单基因遗与单基因遗传病

关于单基因遗与单基因遗传病第1页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三掌握：单基因遗传病单基因遗传病各种遗传方式的系谱特点、传递规律及发病风险的估算方法不完全显性共显性不规则显性延迟显性、携带者、外显率、表现度、亲缘系数交叉遗传遗传背景基因多效性遗传异质性基因组印记遗传早现限性遗传从性遗传第2页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三单基因遗传：指某种性状的遗传受一对等位基因控制。单基因遗传病：指某种疾病的发生主要受一对等位基因控制。它们的遗传方式符合孟德尔定律。第3页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三

从基因的水平看，人类遗传病分为单基因遗传病多基因遗传病第4页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三

根据致病基因所在染色体及性质的不同，可分为：

常染色体显性遗传病常染色体遗传病

常染色体隐性遗传病

X连锁显性遗传病性连锁遗传病

X连锁隐性遗传病

Y连锁遗传病线粒体遗传病单基因遗传病

第5页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三一遗传学中几个常用的基本概念第一节单基因遗传的基本概念与研究方法同源染色体等位基因性状与相对性状纯合子与杂合子显性基因隐性基因显性性状隐性性状基因型与表现型第6页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三(homologouschromosome)★同源染色体形态大小相同、结构相似、一条来自父方一条来自母方，上面载有等位基因的一对染色体。第7页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三等位基因位于一对同源染色体上的相同位置、控制相对性状的一对基因。基因在染色体上的位置称为基因座位。等位基因(allele)★第8页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三系谱分析(pedigreeanalysis)：是判断某种遗传病遗传方式最常用的方法。第一节单基因遗传的基本概念与研究方法二单基因遗传的研究方法第9页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三系谱(pedigree)：是指从先证者入手，追溯调查其所有家庭成员（直系和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制成的一个图解。★★★先证者：是指某个家族中临床上第一个被发现的遗传病患者或具有某种性状的成员。★★★系谱分析法：根据系谱图，分析疾病传递规律，确定传递方式，以及遗传因素的作用,为诊断、治疗和预防同类遗传病提供依据。★★★第10页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三常用系谱符号第11页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三第12页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三

控制一种遗传性状或疾病有关的基因位于1-22号常染色体上，其性质是显性的，这种遗传方式称为常染色体显性遗传。★★由这种致病基因导致的疾病称为AD遗传病。现已知有4458种，占绝大多数。一常染色体显性遗传（

autosomaldominant，AD）第二节单基因遗传病第13页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三人类耳垂

AA、Aa:有耳垂；

aa:无耳垂举例：常染色体显性遗传第14页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三常染色体显性基因的遗传病软骨发育不全症第15页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三是指杂合子Aa与显性纯合子AA的表型完全相同。（一）完全显性(completedominance)如：短指（趾）症家族性结肠息肉并指（趾）症第16页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三短指症为一种较常见的手足部畸形，由于指骨或掌骨变短，或指骨缺如，致使手指变短。第17页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三首先理解为什么实际上大多数患者的基因型为Aa？★婚配类型和子代发病风险的估计第18页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三假设短指的基因为显性基因B，正常指为隐性基因b，则患者基因型应为BB或Bb。但实际上绝大多数短指症的基因型为Bb。原因:★①只有当父母都是短指症患者时，才有可能生出BB型子女，而这种婚配机会在实际生活中很少。②

AD致病基因在群体中的频率(p)很低，约为1/100～1/1000;BB的频率(p2)则更低。③显性纯合子致死。故绝大多数短指症患者为Bb。

例:短指症

第19页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三患者亲代正常亲代①若AD杂合子患者与正常人婚配，其子女发病风险为：子代表现型概率概率比患者正常1/21/21

:

1第20页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三患者亲代患者亲代子代表现型概率概率比严重患者（AA一般致死）正常（aa）1/42/41

:2:

1患者(Aa)1/43②若AD杂合子患者相互婚配，其子女发病风险为：第21页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三一例并指症的系谱第22页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三常染色体完全显性遗传的遗传特征★★★⑴男女患病的机会均等。⑵患者的双亲中必有一个为患者，且多为杂合子。⑶患者的同胞、子女中约有1/2的发病风险。⑷系谱中，可见本病的连续传递。（5）双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）。第23页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三

指杂合子Aa的表现介于显性纯合子AA和隐性纯合子aa的表现型之间，也称半显性(semidominance)。★如：ß-地中海贫血ß0为致病基因，

ß0/ß0——病情严重患者，未成年即死亡

ß0/ßA——病情较轻，可出现轻度溶血

ßA/ßA——正常（二）不完全显性(incompletedominance)第24页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三由于某些因素的影响，杂合子(Aa)显性致病基因的作用没能表达，或在表达的前提下，不同个体表达的程度有差异的现象。★★如：（三）不规则显性(irregulardominance)多趾症Marfan综合征成骨不全症第25页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三人类多指第26页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三如：10名杂合体（Aa）中（1）均表现A的表型——外显率为100%——完全外显（2）8名表现A的表型——外显率80%——不完全外显或外显不全完全外显：外显率100%；不完全外显：外显率＜100%；一般为70％－80％；完全不外显：外显率为０。

由于外显不完全，在一些显性遗传病的系谱中，可以出现隔代遗传的现象。

①外显率(penetrance)指带有显性致病基因的全部杂合子（Aa）个体中表现相应病理表型的个体所占的百分率。★★★第27页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三例：轴后型多指症一例轴后型多指的系谱（P30图4-5）

未外显

显现，致病基因来源于谁？ⅢⅡⅠⅣ121234123412345Ⅱ3未发病，其子女患多指症的可能性为多少？答：1/2第28页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三例：指关节僵直症（AD）外显率为75％杂合子与正常人结婚后生下患者的可能性是（）

A.1B.1/8C.1/4D.3/8E.1/2F.1/4D第29页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三表现度：具有特定基因型（Aa）而又表现出该基因型所控制的性状的个体，对于该性状的表现程度，即个体间基因表达的变化程度。例:多指是由显性基因(A)控制的，带有一个有害基因(A)的人都会出现多指，但多出的这一手指有的很长，有的很短，甚至有的仅有一个小小突起，表明都有一定的表型效应，但变异程度不同。表现度(expressivity)

★★★第30页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三湖南某福利院收养的弃婴第31页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三第32页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三③外显率与表现度★★★外显率：杂合子致病基因有无表现，基因表达与否；质的概念；表现度：杂合子致病基因表现程度有差异，

在表达的前提下，表现程度有轻重的差异；量的概念。第33页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三

为什么会出现不规则显性呢？

遗传背景：等位基因、非等位基因，如修饰基因可增强或减弱主基因的作用环境因素：细胞内环境如PH值、金属离子、温度等细胞外环境如阳光、温度等第34页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三是指一对等位基因之间，没有显性和隐性的区别，在杂合体时，两种基因的作用都完全表现出来。★(四)共显性(codominance)人类的ＡＢＯ血型人类的ＭＮ血型如：第35页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三ABO血型的基因已定位于9q34，在这一座位上，由IA、IB、i组成复等位基因，其中IA、IB对i为显性，IA、IB共显性。人类的ABO血型人类ABO血型决定于一组复等位基因。

复等位基因：是指一对基因座位上在群体中有三个或三个以上的等位基因，而每个个体只有其中的任何两个，是基因突变多向性的表现。★第36页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三由IA、IB和i组成的基因型如下：IAIA、IAiA型IBIB、IBiB型iiO型IAIBAB型第37页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三根据孟德尔分离律的原理，已知双亲血型，就可以估计出子女中可能出现的血型和不可能出现的血型，这在法医学上的亲子鉴定中有一定的意义。例：父亲为A型血，母亲为AB型血，其子女中可能出现的血型是？不可能出现的血型？

见书P31表4-1要求：根据亲本的血型，能判断出子代可能的血型。★第38页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三指某些带有显性致病基因的杂合子，在生命的早期不表现出相应症状，当达到一定年龄时，致病基因的作用才表达出来。★

此病致病基因位于6p21-25，杂合子（Aa）在30岁以前，一般并无临床症状，35-40岁以后才逐渐发病。（五）延迟显性(delayeddominantinheritance)如遗传性小脑共济失调第39页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三第40页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三第41页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三

控制一种遗传性状或疾病有关的基因位于1-22号常染色体上，其性质是隐性的，这种遗传方式称为常染色体隐性遗传（

AR

）。★★二常染色体隐性遗传（autosomalrecessive，AR

）显性纯合子杂合子隐性纯合子

AAAaaa

正常个体携带者患者这种表型正常而带有致病基因的杂合子，称为携带者★★第42页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三白化病(一)常染色体隐性遗传病举例先天性高度近视先天性聋哑第43页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三(二)婚配类型和子代发病风险杂合子亲代杂合子亲代子代表现型概率概率比正常携带者1/42/41:2

:1患者1/43①在AR遗传病家系中最常见的是两个杂合子(Aa×Aa)的婚配第44页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三杂合子亲代正常亲代子代表现型概率概率比正常携带者1/21/21

:

1②在实际人群中最常见的是杂合子和正常人(AA×Aa)的婚配第45页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三(三)常染色体隐性遗传的遗传特征第46页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三常染色体隐性遗传的遗传特征⑴男女患病的机会均等。⑵系谱中患者的分布往往是散发的，呈隔代传递，有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者。⑶患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者，此时出生患儿的可能性约占1/4，患儿的正常同胞中有2/3

的可能性为携带者。⑷近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高得多，这是由于他们来自共同的祖先，往往具有某种共同的基因．第47页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三几个有关常染色体隐显遗传的问题

当一对夫妇都是致病基因的携带者，如果他们只生一个表面看正常（杂合子）的孩子，这个孩子就不会到医院来就诊，所以不会被医生列入统计中；只有当这个孩子是患者时才会找医生诊治或者咨询，从而被列入统计中。因此在医师的统计中那些只生一个孩子的家庭中，夫妇都没有病，子女却100%的发病。(1)患者同胞的发病比例偏高的问题？

只生一个孩子的情况第48页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三A两个孩子都没有病的概率：3/4×3/4=9/16（不会就诊）B第一个孩子无病第二个孩子有病的概率：3/4×1/4=3/16C第一个孩子有病第二个孩子无病的概率：1/4×3/4=3/16D两个孩子都患病的概率：1/4×1/4=1/16将B、C、D三项相加得到7/16，这样在生两个孩子的家庭中AR的比例就接近1/2。¼

的正常人；¼

为患者；½

的为携带者只生两个孩子时有以下几种的情况第49页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三1）近亲：3-4代内有共同祖先的个体。2）近亲婚配：近亲个体之间的婚配。3）血亲：在遗传学上的含意是指具有或多或少有共同遗传基础的个体（或具有共同的祖先）。4）直系血亲：指父母与子女，祖父母、外祖父母与孙子女、外孙子女。5）旁系血亲：指兄弟姐妹、堂表兄弟姐妹、以及叔、伯、舅、姑、姨、甥、侄等，他们都有三代以内的共同长辈。近亲婚配相关概念(2)为什么近亲结婚子女中的发病率高第50页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三6）亲缘系数：指2个有共同祖先的个体在同一个基因座位上具有相同等位基因的概率。一级亲属：父母、子女、同胞。亲缘系数1/2。二级亲属：父母的父母、子女的子女、父母的同胞、同胞的子女等。亲缘系数1/4。三级亲属：与某个二级亲属的一级亲属之间。亲缘系数1/8。7）血亲和姻亲：血亲不等于姻亲。如：哥哥、姐姐、弟弟、妹妹是血亲。嫂、姐夫、弟媳、妹夫是亲属。又如：姑妈、姨妈、舅舅、叔伯是血亲。姑父、姨父、舅妈、婶婶是亲属亲属级别第51页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三(2)为什么近亲结婚子女中的发病率高人群中，致病基因的频率非常低，约为0.01~0.001，群体中携带者的频率为仅为0.02~0.002，即1/50~1/500。

第52页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三近亲婚配与随机婚配的比较（见书p40-41）★Ⅰ1和Ⅰ2都是携带者：

Ⅱ2和Ⅱ4是携带者的可能性均为2/3。

Ⅲ1和Ⅲ2是携带者的可能性均为2/3×1/2=1/3。

Ⅳ1发病的可能性为：1/3×1/3×1/4=1/36。

家庭有AR病患者：近亲婚配：第53页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三

设群体中该病：致病基因频率为0.01

正常基因频率则为：1-0.01=0.99携带者频率为：

2×0.01×0.99=0.0198，约1/50子女的发病风险：

1/50×1/3×1/4=1/600相对风险：(1/36)÷(1/600)≌17随机婚配家庭有AR病患者：第54页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三三性连锁遗传概念：一些遗传性状的基因位于性染色体（X\Y）上，这些基因在上下代之间随着性（X/Y）染色体而传递。包括X连锁遗传

Y连锁遗传。第55页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三交叉遗传：（criss-crossinheritance）X连锁基因的遗传，男性的X连锁基因只能随X染色体从母亲传来，将来只能传给女儿，不可能传递给儿子。X连锁显性遗传X连锁隐性遗传X连锁遗传返回第56页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三（一）X连锁显性遗传（X-linkeddominantinheritance，XD）此类疾病目前已知不足20种。XD

概念：X染色体上的显性基因所控制的性状或疾病的遗传第57页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三

X连锁显性遗传（病）

男性：XY;只有1条X染色体，致病基因只有1个，

XAY患病；--半合子女性：XX；2条X染色体，XAXA：患者，很少三种基因型XAXa：大多数患者

XaXa：正常第58页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三◆即低磷酸盐血症。◆肾小管对磷的重吸收降低引起，使血磷降低，尿磷增加，肠对钙、磷的吸收不良。◆一周岁发病，开始为Ｏ型腿表现◆男性严重，下肢出现畸形，女性骨骼畸形多不严重◆大剂量VitD不能纠正发育异常。例：抗维生素D性佝偻病遗传学病因：XD病，致病基因位于Xp22第59页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三

抗维生素D性佝偻病第60页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三第61页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三婚配类型和子代发病风险正常男性杂合子女性患者子代表现型概率概率比正常女性杂合女性患者1/41:1:1:1半合子男性患者1/4①杂合子女性和正常男性婚配正常男性1/41/4第62页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三半合子男性患者正常女性子代表现型概率概率比杂合女性患者1

:1②半合子男性患者和正常女性婚配正常男性2/42/4第63页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三X伴性显性遗传的遗传特征第64页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三X伴性显性遗传的遗传特征⑴人群中女患者多于男患者，但女患者病情较男患者轻；⑵男患者的母亲是患者，女患者的双亲之一是患者；⑶男患者的女儿都患病，儿子都正常，女患者的子女1/2患病；⑷系谱中常可看到连续传递现象，这点与AD遗传一致。第65页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三（二）X伴性隐性遗传（X-linkedrecessive，XR）1.概念：X染色体上的隐性基因所控制的性状或疾病的遗传。男性：XY;只有1条X染色体，致病基因只有1个，XhY患病；女性：XX；2条X染色体，XHXH：正常三种基因组合XHXh：携带者

XhXh：患者

男性有一个致病基因就发病，所以发病率比女性高，往往只有男性发病。第66页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三皇家病1840年2月，21岁的维多利亚女王和她的表哥(舅舅的儿子)阿尔伯特结婚，他们一共生下了9个孩子，四男五女，4个男孩子有3个患有遗传病--血友病，女孩子也是血友病基因的携带者。她的3位王子都是两岁左右发病。这是一种稍有碰撞即出血不止的疾病。当时的医学界对此毫无办法，连最高明的医生也束手无策，结果一个个都短命早夭。所幸的是5位公主却都美丽健康聪明，于是不少国家的王子都前来求婚。然而当她们先后嫁到了西班牙、俄国和欧洲的其他王室后，她们所生下的小王子也都患上了血友病。这件事把欧洲许多王室都搅得惶恐不安，所以当时把血友病称为"皇室病"。

例1：血友病第67页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三第68页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三例2

Duchenne型肌营养不良症注：假肥大型肌营养不良；腓肠肌假性肥大；下肢无力，上楼梯和起立困难，走路摇幌，呈鸭行步状态，易摔跤；患儿从仰卧位站起时需先转身俯卧，然后双手必须支撑腿、膝等部位才能站起（Gower征）。第69页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三Gower征：第70页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三例3红绿色盲

见书p35-36第71页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三2.婚配类型和子代发病风险正常男性杂合子携带者女性子代表现型概率概率比正常女性携带者女性1/41:1:

1:1半合子男性患者1/4①杂合子携带者女性和正常男性婚配：正常男性1/41/4第72页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三半合子男性患者正常女性子代表现型概率概率比携带者女性1:1②半合子男性患者和正常女性婚配正常男性2/42/4第73页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三3.X连锁隐性遗传的遗传特征第74页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三X伴性隐性遗传的遗传特征⑴人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往往只有男性患者；⑵双亲无病，儿子可能发病，女儿不会发病；儿子的致病基因来自于携带者母亲；⑶男性患者的兄弟、舅父、姨表兄弟、外甥等也有可能是患者；⑷如果女性是一患者，其父亲一定也是患者，母亲也一定是携带者．第75页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三（三）Ｙ连锁遗传(Y-linkedinheritance)

概念：是指致病基因位于Y染色体上，并随着Y染色体传递,称为Y连锁遗传。只有男性才出现症状，父传子，子传孙，又称全男性遗传。人类的耳道长毛症第76页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三系谱特点：（1）家族中只有男性患病；

（2）呈连续遗传。外耳道多毛症的系谱第77页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三第三节影响单基因遗传病分析的因素一、遗传异质性（多因一效）二、基因多效性（一因多效）三、基因组印记四、限性遗传五、从性遗传六、表型模拟（拟表型）七、X染色体失活第78页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三等位基因异质性位点（基因座）异质性一遗传异质性（geneticheterogeneity）—（多因一效）概念：指表型相似而基因型不同的现象，又称为多因一效。分为第79页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三

概念：指同一基因位点发生不同的突变，导致同一类疾病的不同患者具有不同的基因型，表型可能相似，也可能差异较大；遗传方式可能是显性，也可能是隐性。——多因一效

例如：β珠蛋白基因突变（点突变、移码突变等）导致地中海贫血

127谷氨酰胺→脯氨酸，β-Houston-地中海贫血，AD26谷氨酸→赖氨酸，β-E-地中海贫血,AR1.等位基因异质性第80页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三概念：指不同基因座上的突变作用于同一器官发育，产生相同或相似的表型效应。——多因一效2.位点（基因座）异质性例：先天性聋哑多对基因控制

AD：6个基因座位病因AR：

XR：4个基因座位I型：35个基因座位

II型：6个基因座位第81页，讲稿共90页，2023年5月2日，星期三例如先天性聋哑（大多为AR）AaBBAaBBaaBBAAbbAAbbAAbbAaBb

引