内科学白血病

关于内科学白血病第1页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三概述定义：白血病是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病。其克隆中的白血病细胞增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增生累积，并浸润其他器官和组织，而正常造血受抑制并浸润其他器官和组织。第2页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三PluripotentialstemcellsMyeloidstemcellsLymphoidstemcellsUnipotentialprogenitorcellsImmaturehematopoieticcellsmaturehematopoieticcells第3页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三Erythrocytes:transportoxygenNeutrophilBasophilEosinophilMonocytes/MacrophageDefenseagainstinfectionPlatelets:MediatebloodclottingT-lymphocytes:antigenpresentingB-lymphocytesPlasmacell:Sourceofantibodies第4页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三白血病的分类急性白血病（AL）慢性白血病（CL）急性淋巴细胞白血病（ALL）急性非淋巴细胞白血（ANLL,AML）慢性粒细胞白血病（CML）慢性淋巴细胞白血病（CLL）少见类型白血病第5页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三【发病情况】发病率：⑴3-4/10万（×14亿≈38640）⑵AL＞CL，AML＞ALL＞CML＞CLL⑶男性＞女性（1.81:1）⑷病种随年龄呈不均匀分布⑸与亚洲其他国家接近，低于欧美

死亡率：第6位（男性）、第8位（女性）第1位（儿童及35岁以下成人）第6页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三【病因和发病机制】第7页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三【病因和发病机制】一、生物因素（病毒感染--人类T淋巴细胞病毒Ⅰ型，EB病毒；免疫功能异常）二、物理因素（电离辐射，日本广岛--30倍，长崎--17倍，DNA裂变断裂、重组）三、化学因素（苯--油漆、染料、塑料、农药，烷化剂-CTX、氮芥）四、遗传因素（同卵双生，1/5，唐氏综合征--50/10万）五、其他血液病（MDS、淋巴瘤、PNH...)第8页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三第二节急性白血病第9页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三定义：

急性白血病（acuteleukemia，

AL）是造血干细胞的恶性克隆性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞（白血病细胞）大量增殖并广泛浸润肝、脾、淋巴结等各种脏器，抑制正常造血。主要表现为贫血、出血、感染和浸润等征象。第10页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三FAB分类法ALANLL（AML）ALLM0（minimallydifferentiatedAML）M1（AMLwithoutmaturation）M2（AMLwithmaturation）M3（APL）M4（AMML）M5（AMoL）M6（EL）M7（AMeL）L1L2L3第11页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三M0（急性髓细胞白血病微分化型）①骨髓原始细胞＞30％②无嗜天青颗粒及Auer小体，核仁明显③髓过氧化物酶(MPO)及苏丹黑B阳性细胞＜3％④电镜下MPO阳性⑤CD33或CD13等髓系标志可呈阳性，淋巴系抗原通常为阴性，血小板抗原阴性第12页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三M1（急性粒细胞白血病未分化型）①原粒细胞（Ⅰ型＋Ⅱ型，原粒细胞浆中无颗粒为Ⅰ型，出现少数颗粒为Ⅱ型）占骨髓非红系有核细胞（NEC，指不包括浆细胞、淋巴细胞、组织嗜碱细胞、巨噬细胞及所有红系有核细胞的骨髓有核细胞计数）的90％以上②其中至少3％以上的细胞为MPO阳性第13页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三M3（急性早幼粒细胞白血病）骨髓中以颗粒增多的早幼粒细胞为主，此类细胞在NEC中＞30％第14页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三M2（急性粒细胞白血病部分分化型）①原粒细胞占骨髓NEC的30％～89％②其他细胞＞10％③单核细胞＜20％（我国将M2分为M2a和M2b，M2a即M2，M2b特点：骨髓中原始及早幼粒细胞增多，但以异常的中性中幼粒细胞为主，有明显的核浆发育不平衡，核仁常见，此类细胞＞30％）第15页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三M4（急性粒-单核细胞白血病）①骨髓中原始细胞占NEC的30％以上②各阶段粒细胞占30％～80％③各阶段单核细胞＞20％M4Eo除上述特点外，嗜酸性粒细胞在NEC中≥5％第16页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三M5（急性单核细胞白血病）①骨髓NEC中原单核、幼单核及单核细胞≥80％②原单核细胞≥80％为M5a③原单核细胞＜80％为M5b第17页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三M6（红白血病）①骨髓中幼红细胞≥50％②NEC中原始细胞（Ⅰ型＋Ⅱ型）≥30％第18页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三M7（急性巨核细胞白血病）①骨髓中原始巨核细胞≥30％②血小板抗原阳性③血小板过氧化物酶阳性第19页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三L1

原始和幼淋巴细胞以小细胞（直径≤12μm）为主第20页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三L2原始和幼淋巴细胞以大细胞（直径≥12μm）为主第21页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三L3（Burkitt型）原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，细胞内有明显空泡，胞浆嗜碱性，染色深。第22页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三【临床表现】

起病急缓不一，临床征象：贫血、发热、出血（均为正常骨髓造血功能受抑制表现）浸润（白血病细胞增殖浸润表现）第23页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三正常骨髓造血功能受抑制表现贫血①部分患者因病程短，可无贫血②半数患者就诊时已有重度贫血，尤其是继发于MDS者贫血原因：红细胞生成受抑、出血第24页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三正常骨髓造血功能受抑制表现发热①半数患者以发热为早期表现②可出现低热或高热，伴有畏寒、出汗③高热往往提示继发感染，口腔炎、牙龈炎、咽峡炎最常见；肺部感染、肛周炎、肛旁脓肿亦常见④最常见的致病菌为革兰阴性杆菌⑤长期应用抗生素者可出现真菌感染⑥可发生病毒感染，偶见卡氏肺孢子虫病发热原因：肿瘤性发热、感染第25页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三第26页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三正常骨髓造血功能受抑制表现出血①以出血为早期表现者近40％②出血部位：以皮肤瘀点、瘀癍、鼻出血、牙龈出血、月经过多为多见；眼底出血可致视力障碍；APL呈全身广泛性出血③多数AL死于出血，其中多数为颅内出血出血原因：白血病细胞在血管中淤滞及浸润、血小板减少、凝血异常、感染第27页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三第28页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三白血病细胞增殖浸润的表现淋巴结、肝、脾肿大淋巴结肿大以ALL多见，纵隔淋巴结肿大常见于T细胞ALL骨骼和关节常有胸骨下段压痛，儿童多见关节、骨骼疼痛，骨髓坏死出现骨骼剧痛眼部绿色瘤——粒细胞白血病第29页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三口腔和皮肤牙龈增生、肿胀；皮肤蓝灰色斑丘疹——M4和M5中枢神经系统白血病（CNSL）常发生在治疗后缓解期，儿童常见白血病髓外复发的最常见部位

ALL最常见，其次为M4、M5和M2睾丸白血病髓外复发的第二常见部位，多见于ALL其他第30页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三课间休息......第31页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三【实验室检查】血象骨髓象(M)细胞化学免疫学检查(I)染色体(C)和基因改变(M)血液生化改变第32页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三血象

WBC：多数↑，也有正常或↓

WBC≥10×109/L——白细胞增多性白血病

WBC＜1.0×109/L——白细胞不增多性白血病

多数可见数量不等的原始和/或幼稚细胞

RBC：多数为正常细胞性贫血，少数可找到幼红细胞

PLT：↓，约50％≤60×109/L，晚期极度减少（＜2×109/L）第33页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三第34页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三骨髓象诊断AL的主要依据和必做检查参见FAB分类法需要特殊注意的几个问题：①原始细胞/全部骨髓有核细胞（ANC）≥30％为AL的诊断标准②低增生性白血病③Auer小体仅见于ANLL，有独立诊断意义第35页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三Auer小体第36页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三细胞化学第37页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三AML，POXALL，PASM5，非特异性酯酶M5，非特异性酯酶，NaF抑制第38页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三免疫学检查白血病免疫学积分系统（EGIL，1998）第39页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三急性白血病免疫学分型第40页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三急性淋巴细胞白血病的亚型和分布第41页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三特别提示：

APL：CD13＋，CD33＋，CD9＋，CD68+，

HLA-DR－第42页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三染色体和基因改变白血病常见的染色体异常和受累基因第43页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三APL患者染色体异常t(15;17)(q22;q21)第44页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三PML-RARΑ形成示意图第45页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三血液生化改变血清尿酸↑（特别在化疗期间）尿酸排泄量↑→尿酸结晶凝血机制障碍→DIC血清、尿溶菌酶活性↑——M4、M5脑脊液检查：压力↑，WBC↑，Pro↑，

Glu↓，涂片可找到白血病细胞

——CNSL第46页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三【诊断】1、临床表现：贫血、感染、出血、浸润2、血象：WBC高低不一，以高为主，涂片可有原始或幼稚细胞；Hb↓；PLT↓3、骨髓象：骨髓增生明显或极度活跃，原始细胞≥30%；具体参考FAB分类法4、免疫学、细胞遗传学、分子生物学检查第47页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三治疗第48页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三一般治疗（一）紧急处理高白细胞血症WBC＞200×109/L症状：呼吸困难，甚至呼吸窘迫、低氧血症，反应迟钝，言语不清，颅内出血，阴茎异常勃起病理：白血病血栓梗死与出血并存增加早期死亡率，增加髓外白血病的发病率和复发率WBC＞100×109/L白细胞单采化疗药物水化预防高尿酸血症、酸中毒、电解质紊乱、凝血异常等并发症按诊断分类实施相应方案化疗前短期预处理ALL——地塞米松，10mg/m2，ivAML——羟基脲，1.5～2.5g/6h，po约36h第49页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三（二）防治感染①入住层流病房或消毒隔离病房②应用G-CSF或GM-CSF适用：ALL；老年、强化疗或伴感染的AML③微生物培养，迅速进行经验型抗生素治疗（三）成分输血支持①严重贫血→吸氧、输浓缩红细胞→Hb＞80g/L注意：白细胞淤滞时，不宜马上输红细胞②PLT↓→输注单采血小板悬液出血→直至止血预防严重出血→PLT≥10×109/L合并感染→PLT＞

20×109/L③去除白细胞；灭活淋巴细胞第50页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三（四）防治尿酸性肾病①多饮水，24h持续静脉补液→每小时尿量＞150ml/m2②碱化尿液，保持碱性尿③别嘌醇，100mg，tid，po④少尿和无尿→按急性肾衰竭处理（五）维持营养①维持水、电解质平衡②高蛋白、高热量、易消化食物③必要时静脉补充营养第51页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三抗白血病治疗（一）治疗策略1、诱导缓解治疗目标：迅速获得CR方法：化学治疗（化疗）

CR：白血病的症状和体征消失，外周血中性粒细胞绝对值≥1.5×

109/L，血小板≥100×109/L，白细胞分类中无白血病细胞；骨髓中原粒细胞＋早幼粒细胞（原单＋幼单核细胞或原淋＋幼淋巴细胞）≤5％，M3型除了原粒＋早幼粒细胞≤5％，还应无Auer小体，红细胞及巨核细胞系列正常，无髓外白血病。理想的CR：白血病的免疫学、细胞遗传学和分子生物学异常标志均应消失。2、缓解后治疗目标：争取无病生存（DFS）和痊愈方法：化疗和HSCT第52页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三细胞周期第53页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三（二）ALL的治疗初治ALL预后较差的年轻患者预后较佳的患者或高龄患者强烈的多药联合方案进行诱导缓解在传统方案中加入非常规的药物CR后早期进行异基因HSCT减少联合化疗的药物剂量第54页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三第55页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三⒉缓解后治疗ALL获得CR化疗异基因HSCTHD-Ara-C和HD-MTX6-MP+MTX预防CNSL适应征：①复发难治性ALL;②CR2的ALL；③CR1的高危ALL：伴有染色体畸变、WBC＞30×109/L的前B-ALL和＞100×109/L的T-ALL；达CR时期＞4～6周；诱导CR后白血病残留较多，在巩固维持期持续存在或不断增加第56页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三复发复发：CR后在身体任何部位出现可检出的白血病细胞时间：多在CR后2年内部位：骨髓复发最常见治疗：①原方案诱导；②HDAra-c联合米托蒽醌/氟达拉宾治疗效果：2次缓解期短，长生存率低。髓外复发多见于CNS、睾丸，常有骨髓MRD治疗：局部治疗+全身化疗

CNSL未接受过放疗者HDMTX/Ara-c联合CNS照射/鞘内给药，接受放疗者鞘内给药效果差。第57页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三（三）AML的治疗初治AML标准DA方案，适用全部AML可用NVT替代DNR，可用IDA替代DNR，IDA+Ara-C＋VP-16HA（国内）ATRA治疗，适用APL或合并化疗2个标准疗程仍未获CR，提示原发耐药，需换方案或异基因HSCT高白细胞者，可应用砷剂⒈诱导缓解治疗第58页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三维甲酸综合征

多见于APL单用维甲酸诱导过程中，3%-30%发生率。易患因素：初诊时白细胞高及治疗后迅速上升者表现：发热，体重增加，肌肉、骨骼疼痛，呼吸窘迫、肺间质浸润、胸腔积液、心包积液、皮肤水肿、低血压、急性肾衰甚至死亡。机制：细胞因子大量释放（IL-1，TNFα、IL-6）粘附分子表达增多治疗：停用、吸氧、利尿、激素、单采、化疗第59页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三AML与ALL不同点：①AMLCNSL发生率低2%

初诊时血中白血病细胞高、伴髓外病变、M4/M5、CD7+和CD56+应预防性鞘内给药国内多数单位在CR后常规预防性鞘内给药，次数少于ALL②AML比ALL治疗时间明显缩短⒉缓解后治疗第60页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三⒊复发和难治性AML治疗①HDAra-C联合化疗②新药联合化疗：如氟达拉宾+IDA+G-CSF③年龄大或继发性：预激方案④HSCT：HLA相合、部分相合、半相合⑤免疫治疗：NST（非清髓性干细胞移植）、DLI（供体淋巴细胞输注）、髓系单抗第61页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三（四）老年AL的治疗疾病特点：由MDS转化而来、继发于某些理化因素、耐药、重要器官功能不全、不良核型者多见。治疗特点：强调个体化治疗，多数需减量化疗对于少数体质好、支持条件好的患者，可采用中年患者的方案治疗，有HLA相合同胞供体者可行NST第62页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三急性白血病平均生存期3个月不经特殊治疗ALL，1～9岁，WBC＜50×109/L50～70％长期生存至治愈（最好）CR，巩固与维持治疗女性ALL预后好于男性APL预后良好多可治愈年龄较大白细胞高预后不良染色体改变继发于放、化疗或MDS，复发，多药耐药，较长时间化疗达到缓解，髓外白血病预后差ANLL，伴-5、-7和复杂染色体异常预后差ANLL，伴t(8;21)、t(15;17)、inv（16）预后好ALL，伴t(9;22)、WBC＞25×109/L预后差第63页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三课间休息......第64页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三第三节慢性粒细胞白血病第65页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三概述

CML是一种发生在早期多能造血干细胞上的恶性骨髓增生性疾病（获得性造血干细胞恶性克隆性疾病）。

病程发展较缓慢，主要涉及髓系，外周血粒细胞显著增多并有不成熟性，脾大。在受累的细胞系中，可找到Ph染色体和（或）BCR-ABL融合基因。降白细胞治疗，中位生存期为3～5年。分为慢性期（CP）、加速期（AP）、急性变期（BP/BC）。第66页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三中年多见，男>女；起病缓慢慢性期（1-4年）无症状：偶尔发现血象异常、脾大代谢亢进症状：低热、多汗、盗汗、乏力、体重腹胀、巨脾→脾梗死白细胞淤滞症胸骨压痛阳性【临床表现和病程演变】第67页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三加速期（数月-数年）发热、体重、骨痛、贫血、出血加重及脾脏进行性肿大、原有治疗药物无效急性变期（数月）临床表现与AL相似，多为急粒变，少数急淋变、急单变预后极差

第68页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三CML病程演变的可能分子机制p53丢失RAS改变MYC异常p190BCR-ABL出现BCR-ABL位点DNA甲基化IL-1β第69页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三（一）血象:1、WBC：计数显著升高，常超过20109L，早期常在50109L以下，晚期可达100109L以上分类：中性粒细胞为主，以中性中幼、晚幼、杆状核粒细胞增多为主；原始细胞10％；嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞增多2、血小板计数，早期正常或，晚期3、RBC计数，早期正常，晚期【实验室检查】一、慢性期第70页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三第71页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三（二）中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）活性减低或阴性，治疗有效时活性恢复，复发时下降（三）骨髓增生明显至极度活跃，以粒系为主，粒/红比例明显增高，中性中、晚幼及杆状粒细胞明显增多，原粒10％嗜酸、嗜碱性粒细胞增多红系相对减少巨核细胞正常或增多，晚期减少

第72页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三CML骨髓象第73页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三（四）细胞遗传学及分子生物学检查

90％以上病人有Ph染色体：ｔ(9;22)(q34；q11)9号染色体长臂C-ABL原癌基因易位至22号染色体长臂断裂点簇集区BCR，形成BCR-ABL融合基因，编码p210蛋白，具有酪氨酸激酶活性，引起CML。

Ph染色体见于粒细胞、红细胞、单核细胞、巨核细胞、淋巴细胞。

5％病人BCRABL融合基因阳性，Ph染色体阴性。（五）血液生化尿酸

LDH第74页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三PH染色体形成示意图第75页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三①血或骨髓原粒细胞≥10%②外周血嗜碱性粒细胞>20%③不明原因的血小板进行性减少或增加④除Ph染色体以外又出现其他染色体异常⑤粒-单系祖细胞（CFU-GM）培养，集簇增加，集落减少⑥骨髓活检示胶原纤维显著增生二、加速期第76页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三①骨髓中原粒细胞或原淋+幼淋细胞或原单+幼单细胞>20%②外周血原粒+早幼粒细胞>30%③骨髓中原粒+早幼粒细胞>50%④出现髓外原始细胞浸润三、急性变第77页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三1、不明原因的持续性白细胞数增高2、脾大3、血液学改变4、骨髓象改变5、Ph染色体6、BCR-ABL融合基因【诊断】第78页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三一、Ph染色体阳性疾病2%AML、5%儿童ALL、25％成人ALL鉴别点：骨髓象二、其它原因引起的脾大血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾亢鉴别点：原发病特点、血象、骨髓象、Ph染色体【鉴别诊断】第79页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三

类白慢粒原发病感染、恶性肿瘤等无脾不大或轻度肿大明显（巨脾）WBC很少＞50109/L可＞100109/L中毒颗粒常有常无嗜酸嗜碱细胞正常增多NAP强阳性活性↓Ph（-）（+）治疗随原发病治愈而消失需特殊治疗而缓解三、类白血病反应第80页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三相似处：脾大、血象中WBC，出现幼粒细胞鉴别点：多数WBC＜30109/LNAP阳性外周血中见幼红，泪滴样红细胞易见

骨髓穿刺干抽

Ph染色体（-）骨髓活检网状纤维染色阳性四、骨髓纤维化第81页，讲稿共88页，2023年5月2日，星期三一、白细胞淤滞症的紧急处理①白