篮子试验在抗肿瘤靶向药物研发中的应用现状

篮子试验在抗肿瘤靶向药物研发中的应用现状随着基因组学和分子生物技术的进步人们对肿瘤的认识越来越深入对肿瘤的分类不再局限于组织病理学分型也开始关注引起肿瘤发生的基因或分子改变同时在肿瘤治疗方面也开始从传统的针对肿瘤组织部位的治疗模式转向针对肿瘤特异性遗传变异的治疗模式，即靶向治疗模式。早在0纪0全原行在未经选择的老龄非小细胞肺癌(NSCLC患者中疗效并无差异，而在EGFRFISH阳的NSCLC非在EGRFISH的人进比一有物可能就被没。随新代技术tngN)的特异肿的成的合向药物研发的新的临床试验设计也显出了越来越迫切的需求，篮子试验(baskettrial)设计应而生于国内无对篮试验全的介绍本综述从篮子验的提出、计及其前在抗瘤靶向物研发应用方进行较详的阐述。由于在同一组织类型的肿瘤中具有某种特异性变异的患者仅占很少一部分，为靶向药物临床试验招募研究对象带来挑战而同样的基因或分子变异可能出现在不同组织类型的肿瘤中因此篮子试验将具有同种基因或分子变异的不同肿瘤组织类型的患者全部纳入试验以探索对试验靶向药物敏感的肿瘤组织学类型。[7]由于在一个临床试验框架下包括了多种肿瘤类型患者可以达到多个独立临床试验的目的，因此被形象地称为“篮子”试验。其设计示意图如图1所示。据查阅到的资料显示2014年在美国癌症究学会nnrrh，AAR癌进篮验准学性临验一正。年床会(AeinctyflySO的会上篮试也多提到子验[]思想的用早其法式出2008年马替尼Ⅱ期放单臂验将[9]所有含氨酸激相关变的肿瘤者全部入试验而不注其肿的组学了0种类的，不瘤服伊尼效果别评到2014篮试正式出学对子的究应子验计床验步了起。图1篮子试验设计示意图目前根据药物的作用机制和肿瘤患者的分子变异选择情况有以下几种类型的篮子试验(1研究个药对同一子变的多肿瘤类的疗典的[10]例子就威罗尼治疗有F0变异的非黑色素恶性肿瘤篮子试验(2研究一药物少数种分子异的种肿类型的效如正进行的[11]临床试验CRATE，研究克唑替尼在含有AK和/或MET通路变的种瘤中的效(3研究个靶药物在种分变异多种肿类型的疗如[12]正在进的大精准医研究MTCH。篮试式，性，有[13]固的式，这一特点分有于其在向治时代推广应。[14]探计传统的探索性Ⅱ期篮子试验设计将有相同目标基因异常变异的肿瘤患者按照其肿瘤不同组织部位和分型分为不同的组根据不同肿瘤组患者对靶向药物的反应(responserte，RR性与Sn最佳两段Ⅱ期床试设计方法相合，用少的本量识对试药物敏的肿类型。在Simn最佳阶段Ⅱ临床试设计篮子试结合基础上KristenCunanan等人提出将适应性设计和异质性检验融入篮子试验的设计方法。即[17]在期中分析时对k个不同肿瘤类型组的反应率进行多组χ检验计算其同质性系2数(∈(0,1))，值大于预设界值时认为组间不同质，此时分别对每组反应率进行单样本率检验，与终止试验界值T进行比较，以决定是终止该组验，未sk终止的试验进入第二段试验束后再组分别进统计分析做出最后疗效的判断；其值小于设界值则示组间同，此时将k组合并，进行单样本率检验与终试验界值进行比较若不能终止试验则所有组均进入第二C阶段试验结束后合并分析判断试验药物是否对所有肿瘤组织类型均有效其流程图如图2所示。图2异质性检验两阶段篮子试验设计流程图这种设计与Simon最佳两阶段设计的篮子试验相比，当药物对所有或绝大多数肿瘤组有效时可以用较小的样本量达到较大的检验效能当药物仅对少数组织类型的肿瘤有效时可能会损失一定的检验效能但从总体看可以节约样本量，提高各肿瘤组的检验效能，缩短研究时间，是值得尝试的试验设计。RichardSimon提出的贝叶斯篮子试验设计将贝叶斯思想融入Ⅱ期篮子试]P验试验设计阶段需先确定研究药物对各个肿瘤组疗效的先验概率=P中x为k个肿瘤组各自的效应量，仅可取P(认为无的效量和P效lo i量)两个值之一，这两个值均需根据临床专业知识预先设定，p表示各肿瘤组出现该效应值的概率(p,p,…,p)。此外还需设定组间效应完全关联的概率λ1 2 k和各组均有效的概。根据试验期中分析的结果，计算相应的后验概率并将计算所得的后验概率与预先设定的有效终止界值进行比较，若P>,认为第i肿i瘤组有效终止该组若P<1-认为第i组无效也终止试验否则继续进行i试验直到所有组均被终止或达到预设的最大样本量其流程图如图3所示。图3贝叶斯篮子试验设计流程图贝叶斯篮子试验与传统探索性篮子试验相比不仅在肿瘤组间具有同质性时，可以实现组间信息共享从而减少样本量也可以利用试验设计者或临床专家的经验估计以先验概率的形式体现到试验中进一步提高检验效能但两者均没有设立对照组，提供的临床证据较弱。验计篮子试验同时研究具有相同分子变异的多种肿瘤类型，由于异质性的存在，具有相同变异的不同部位的肿瘤对同一靶向药物的反应不一定相同而无效肿瘤类型组的存在可能导致整个篮子试验的失败因此篮子试验目前主要用于探索性试验和有突破性疗效的靶向药物的验证性试验为了克服肿瘤异质性的问题将验证性篮子试验推广应用到所有靶向药物的Ⅲ期临床试验不同的试验设计类型相继被提出在此主要介绍两阶段适应性设计的验证性篮子试验和成组序贯富集设计的验证性篮子试验。1.两阶应计证子验2016ng研究了其Ⅰ类错误控制方法和样本量计算公式。其思想是k个有相同分子变异的不同组织学类型的肿瘤组分别自设对照在t点(t表示观察到的信息在总信息中t t的比值，点样本量=N,∈(0,1)果t t化计分检验统计量Z,i=1,2,…,)显示试验药物对某组织类型的肿瘤很有可能无i治疗效ZZ时将该肿瘤组剔除出试验，剩余的m组继续行第阶随i 1α终m效(计量V>Z效)。图4。m α图4两阶段适应性设计的验证性篮子试验流程图图5成组序贯富集设计的验证性篮子试验流程图在此基础上Beckman提出了k个组共用对照组或采用外部对照的单臂试验来进一步减少篮子试验的样本量在期中分析时建议采用结合外部数据来剔除无效组，以减小对合并分析检验水准α的“惩罚”，即采用“Ⅱ期+”方法。*在Ⅱ期探索性试验阶段结束后对进入验证性阶段的组继续随访以获得其最终结局数据作为两阶段适应性设计的验证性试验期中分析剔除无效组的外部数据in疗。2.成组序集的性试验篮子试验中试验药物治疗无效的肿瘤类型可能会导致整个篮子试验出现阴性结果同理试验中治疗效果非常好的肿瘤类型可能会导致最终合并分析时高估药对余瘤类的效因uan等提了组贯富设的篮子试主根第阶段验果时除可无肿组和效常的肿瘤组剩的进行并贯析直到到统学意的果。以肿类组自对为，阶试结t点进行期中分1受H一原10假设，即认试验物对该瘤类型效I=:Zl；当瘤组准计分检A i 1验统量大检上限值时拒绝，接受H(设)为10 11试效(I=:Z>u。好瘤R i 1类型组剔除出试验，标准化计分检验统计量在检验上下限界值之间(I=:l≤Z≤P 1 iu，即尚不能确定试验药物疗效的肿瘤组进入下一阶段试验。其流程图如图51所示。通过模拟,研究指出最佳t为0.2～0.5,同时剔除无效肿瘤和效果好的肿1瘤组相比只剔除无效组可以很好地降低总错分率(将无效肿瘤组判定为有效或将有效肿瘤组判定为无效)。两阶段适应性设计和成组序贯富集设计的验证性篮子试验都能很好地控制Ⅰ类错误用尽量少的样本量达到试验目的但是两种方法在设计操作上相对传统的平行组设计均较复杂在实际操作中给临床试验者和统计分析人员带来较大难度。篮试的用篮试是满靶药发运的物由只注有相应分变不肿组来和型发率临验难的见瘤物发供能对药发业篮试较的本量时究药对种类的效以著短上的间，减研成于FFA等药品审批部门Ⅱ期篮子试验结果可以为其评价申请药物的疗效安全性提供依据相信Ⅲ期篮子试验也将逐渐发挥其优势性。但是篮子试验作为一个新兴的临床试验设计方法在实际操作过程中仍然有一些局限及需要注意的地方首先由于肿瘤自身的异质性同一肿瘤实体内部不同部位活检得到“驱动基因不同也就可能导致目标变异并不是主要变异的肿瘤被纳入到试验中降低试验的检验效能另外由于基因突变的不稳驱动基因”，或者新的突变使得含有目标变异的肿瘤对相应的靶向治疗不再敏感，如含有F0变异的直肠癌由继发组织异性的GFR反馈环路激活导致对威罗菲尼治疗不再敏感因此在篮子试验招募研究对象时需要对患者肿瘤进行新的活检检测，而不能依赖其初次诊断或初次活检的结果进行判断。其[6]次具有相同分子变异的不同组织部位的肿瘤异质性也较大因此篮子试验仍然有很的败险伊替Ⅱ篮试入组40只有4到FA的批此做研究肿类型的筛可能少入无效肿[]瘤类型可以有提高篮试验的功率荐尽能在传试验已证明有效的靶向物和靶的基础开展篮试验中[22]分析时，由于很多生存终点(如总生存率overallsurvival，OS)访间分点(如无进展生存期progression-freesurvival,)最点 整需02]