新型医药中间体依地普仑技术报告

新型医药中间体产品开发技术报告河北天亚科技有限公司1/8一、项目研究的必要性（S-依地普伦是合成精神类治疗药物草（S-依地普伦的关键手性中间体。草酸（S）-依地普伦（escitalopra，Lexapro）又称草酸艾司西酞普兰，为西酞普兰的左旋异构,是高度选择性的5-HT再摄取抑制剂，由丹麦Lundbeck公司研发，后转让美国ForestLaboratories公司2002年3月15日，在瑞士首次上市。同年8月，获美国FDA批准，1个月后在美式上。Leapo在美上市后备广大务人与患的推响力速扩销额扶直上作为手性抗郁药，与称为抑郁药"五朵金花"之一的西普兰（Citaopam）相比，具备疗效大大增加而服用剂量低的优势，其不良反应更为轻微。近年来，（S-依地普伦销售喜人从2002年的前200位商标名药排名之外到2003年就进入世界排名的第三十四位。据了,目前国内基本没有自主研制的抗抑郁药专利药物,国内抗抑郁药生产厂家的产品还是上一代的产,毒副作用大国内抗抑郁药领域主要被跨国制药企业占领。草酸佐依地普伦只在美国享有专利保护至2004年,故不存在行政保护问题,经查阅无中国专利,即该药不存在国内外专利和行政保护情况。目前国内尚未有厂家开发草酸佐依地普伦有效仿制和模仿创新将会使该品种在中高端的国内药品市场中占据一定份额。本课题旨在研究用廉价无污染的催化剂合环，解决污染问题。采用新的拆分工艺和价廉的拆分剂，提高拆分收率，突破拆分收率低的技术瓶颈，降低成本。（S-地。二（S）-依地普伦制备研究1、工艺路线的确定依现有文献报道，依地普仑消旋体的合成路线大致有三条，如下：2/8：O Oe OHe4

rOH34F r t2 F rC3[)4],NaCNF

FO OeC O NOl NF F。：C F Br COO 2

O l N2FC N O NF F。：OC O tH tO2CO s

F BrOO l N2FtO2C O N l2 C O NHF F3/8取：以-氰基苯酞为原料，分别与对溴氟苯、3-二甲氨基丙基氯进行两步格氏反应，得化合物3。化合物3经拆分得到学纯合物4。然后在催化作用下合环得到合物5，经精制得目标合物1。工艺路线：F C 2OHCOO+O 2 FC 2OHl OH N 剂NF3CC 2OHOHN剂

ONFF412．工艺流程图化合物2制备工艺流程图：溴苯氢喃室温镁屑 搅拌

溶液 对溴氟苯格氏试基酞温拌 化合物2F液氢喃4/8物4：3甲丙氯氢喃回流 室温 甲氨基丙镁屑 搅拌 格剂1.H2O;EAc 2.A;aH萃取 室温 温搅拌 拌

化合物2四氢喃溶液浓缩 1.水 碱油物 搅拌 滤 化合物 解盐3.HBr异醇 2.酸 化合物3水 NaHCO3 醇 流 剂搅拌 物4的 滤 却分盐萃取 干燥 浓缩 化合物4EOc5/8物1图:化合物4 化剂氯烷 搅拌

1aH溶液洗涤 燥乙胺 和l滤化合物1 缩3．简单工艺过程与工艺条件的优化3.1化合物2的合成对溴氟苯与Mg粉在THF与-得物2。3.2化合物3的合成在化合物2的反应液中，加入3二甲基氨基丙基氯的THF格式溶液，室温反应，得到化合物3的氢溴酸盐。化合物3的氢溴酸盐经NaOH解盐，得到化合物3棕黄色油状物2步收率86。考察了对溴氟苯5-氰基苯酞和3-二甲基氨基丙基氯的最佳投料比（表1。实验结果显示：最佳投料比为：n(5-氰基苯酞):n(对溴氟苯):n（3-二甲基氨基丙基氯=1:1.2:。表1最佳投料比考察序号 n(5-氰基苯酞)(苯（-二甲氯）1 11:12 :113 :214 1:3：15 1：2：11

化合物3率%7516656/83.3化合物4的合成化合物3与拆分剂在适宜的溶剂中反应，得到化合物3与拆分剂形成的盐，重结晶3物4为%。表2（+-二对甲基苯甲酰酒石酸与我们优选的新拆分剂效果相当（+-D-二对甲基苯甲酰酒石酸的价格要昂贵得多，因此，新拆分剂现出成本低的优势。表2拆分剂的选择序号 拆分剂1 （+）-D-酸2 拆剂3 （+）酸

物4% 学度%5 955 95 93.4化合物1的合成在CHCl与三乙胺存在下，化合物4与合环催化剂在较低温度下反应，用2 25%NaOH溶液、饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，得到黄色油状物，真空精馏，得到纯品，收率95，纯>98.5，光学纯度达99以上。对选表3并低。表3选号12345

剂酸磷二氢钾催剂PCl5对苯磺酸

率/%8280957888催化剂用量的选择（表4。结果显示n(化合物4):n新催化剂)=1:1时效果最好，催化剂量减少，收率降低，用量增加，效果不明显。7/8表4择号 (化合物4):新化) 率/%1 1 952 11.1 943 10.9 904.光学纯度测定方法在相同实验条件下分别测定左依地普仑标准品与样品的旋光度按下式计算：光学纯度= *100%5.中间试验在小试实验成功的基础上我们于201年5月1日至6月1日进行200规模的中试实验研究着重考察了操作参数对反应结果的影响并对影响较大的几个工程因素进行了验证在此基础上确定了适宜的操作条件对中试情况进行了跟踪测试，从最终结果看，产品收率和产品质量达到了预期目的。中试产品经河北省分析测试研究中心检测各项技术指标符合相应的标准质量要求。测定结果见“质量检测报告”。6.经济评价按中试生产规60公/值0税5益告7.环保要求左依地普仑整个生产过程中，无废气产生。左依地普仑整个生产过程中，产品洗涤等环节产生少量废水处理后达到排放标