乳腺癌侵袭与转移

关于乳腺癌侵袭与转移第1页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三前言乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤全世界每年有120万妇女发生乳腺癌，50万死于乳腺癌。北美、北欧高发，4倍于亚、非、拉美，日本上升较快我国上海发病率最高乳腺癌多发女性，男性少见20岁以前少见、20岁以后发病率迅速上升，多发40～60岁，尤其以更年期和绝经期前后的妇女多见。第2页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三乳腺癌发病的高危因素

1、月经初潮年龄：初潮年龄早于13岁、绝经年龄大于55岁2、生育年龄：第一胎足月产龄迟于35岁、40岁未孕3、哺乳可降低发病率，哺乳时间长短和发病率呈负相关4、产次：产次和发病率呈负相关5、家族史：3－8倍于正常人群6、其他：肥胖与饮食，电离辐射，药物等第3页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三一、肿瘤细胞转移的基本过程肿瘤细胞同质型粘附降低，从原发灶脱离；肿瘤细胞与细胞外基质（ECM）发生异质型粘附增加；ECM降解，肿瘤细胞与ECM中大分子作用，分泌蛋白降解酶类降解ECM成分，形成肿瘤细胞移动的通道，并以此为诱导血管生成的基础；肿瘤细胞运动性增强，在粘附降解的过程中移动、穿透ECM，并穿透血管壁的基底膜进入循环；在循环中运行，逃避免疫系统识别与破坏；到达继发部位后，在有新生血管形成的前提下增殖，形成转移灶。第4页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三乳腺癌的转移途径1、直接浸润：可浸润皮肤、胸大肌、胸筋膜等组织2、淋巴转移途径：乳头、乳晕、乳房外侧约60%-70%向同侧腋窝转移。乳腺内侧病灶约有30%左右发生内乳淋巴结转移。3、血运途径转移：可经淋巴途径进入血液循环，最常见的转移部位在肺、骨、肝第5页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三乳腺癌的侵袭和转移途径SharonFMcGeeetal.EMBORep.2006;7:1084-1088第6页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三乳腺癌的转移途径模型乳腺癌平行转移模型第7页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三二、乳腺癌侵袭与转移的相关分子机制第8页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三乳腺癌侵袭与转移的相关分子机制促进侵袭与转移因素MMPP53基因EGFR家族抑制侵袭与转移的因素Her-1/-2/-3/-4MMP-2/-9VEGFE-钙黏素KiSS-1第9页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三表皮生长因子受体（EGFR）家族表皮生长因子受体(EGFR)是一种酪氨酸激酶受体(RTK)，位于第7号染色体，由28个外显子组成，编码1186个氨基酸，其糖蛋白分子量约170kDa。EGFR家族有4个结构相似的受体分子:ErbB1(EGFR)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)、ErbB4(HER4)，同属于受体酪氨酸激酶(RTKS)。TK膜内区跨膜区膜外区EGFR的配体表皮生长因子（EGF）转化生长因子α（TGFα）EGFR等蛋白酪氨酸激酶功能缺失或其相关信号通路中关键因子的活性或细胞定位异常，均会引起肿瘤、糖尿病、免疫缺陷及心血管疾病的发生。第10页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三EGFR信号通路及放疗与化疗作用MukeshK.Nyati,etal.NatureReview2006;6:876–85.配体与受体结合受体二聚体化内在的蛋白激酶活化，TK磷酸化激活其下游信号通路第11页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三巨噬细胞通过EGFRY1086,c-Src,Erk1/2和Akt磷酸化和小GTP酶活性刺激胃和结肠直肠癌侵袭Oncogene(2014)33,2123–2133第12页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三体内自分泌HBEGF表达促进乳腺癌内渗、转移和巨噬细胞依赖的侵袭

入侵体内Oncogene(2014)33,3784–3793第13页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三蛋白质酪氨酸磷酸酶DEP-1/PTPRJ促进

乳腺癌细胞侵袭和转移Oncogene(2015),1–12DEP-1/PTPRJ是一种酪氨酸磷酸酶受体蛋白，具有抗增殖和抑瘤功能。

许多确定的基质是生长因子受体,DEP-1删除和/或突变发生在人类癌症也包括乳腺癌。然而,在内皮细胞中，DEP-1也被确定为Src激活和发挥侵袭功能的一个启动子,表明它可能调解乳腺癌侵袭性,就像其他Src家族激酶一样。第14页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三EGRF抑制药物酪氨酸激酶（TK）抑制剂能竞争性地与ATP结合位点结合从而阻断配体激活表皮生长因子受体（EGFR）,小分子结构使其能轻松地进入细胞内。曲妥珠单克隆抗体是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受体-2（HER2）的细胞外部位。此抗体属IgGl型，含人的框架区，及能与HER2结合的鼠抗-p185HER2抗体的互补决定区。第15页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三血管生成——肿瘤转移关键步骤第16页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三VEGF家族及其配体和受体第17页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三肿瘤生长缺氧VEGFHIF-1血管通透性内皮细胞活化增殖纤维蛋白胶原渗出血管生成肿瘤持续生长癌基因活化和/或抑癌基因失活肿瘤新血管生成触发机制第18页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三血管新生过程与因子调控Normal

Tumor肿瘤微脉管系统效率低下,混乱且容易泄漏第19页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三芽生式血管生成NatureReviewsMolecularCellBiology

2007,8,

464-478

第20页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三血管源性和套叠式血管生成NatureReviewsMolecularCellBiology

2007,8,

464-478

第21页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三22

VEGF与血管新生NatureReviewsDrugDiscovery

2007,6,

273第22页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三缺氧诱导血管生成NatureMedicine

2005，11,925-927第23页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三实验室已有工作

微流控芯片上氧诱导细胞迁移实时监测细胞代谢物XuexiaLin,etal.Sci.Rep.2015，

2015,5:9643.第24页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三25

抗癌药物紫杉醇及代谢物关系NatureReviewsNeuroscience

,2006,7,

797-809ParveshChaudhry,andEricAsselinEndocrRelatCancer2009;16:363-380第25页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三转移性乳腺癌(MBC)在所有乳腺癌患者中，尽管大部分会接受辅助治疗，但是仍有30%-40%会发展为转移性乳腺癌转移性乳腺癌通常不可治愈，是临床医师面临的一大挑战从确诊转移性疾病起的中位生存期2-3年，仅5%-10%能存活5年转移性乳腺癌的治疗目标控制疾病与症状延长生存减少毒性保证机体功能、社会功能及生活质量HuoberJandThurlimannB.BreastCare2009;4:367-372.第26页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三转移性乳腺癌的治疗方法内分泌治疗

除非出现威胁生命的急性疾病或症状非常严重的疾病，内分泌治疗是内分泌敏感型转移性乳腺癌患者的首选1内分泌治疗的毒性相对较低2内分泌治疗也可能对ER与PR阴性，尤其是原发肿瘤和以软组织疾病和/或骨疾病为主的肿瘤有效2化疗

肿瘤不只局限在骨或软组织的激素受体阴性妇女或与明显的内脏转移相关、或既往内分泌治疗失败的激素受体阳性患者可考虑接受化疗21HuoberJandThurlimannB.BreastCare2009;4:367-372.

2NCCNGuidelineversion2.2011.BreastCancer:MS39-41.第27页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三2011NCCN指南对激素受体阳性的

转移性乳腺癌患者推荐内分泌治疗NCCNGuidelineversion2.2011.BreastCancer:BINV-18.绝经状态分类治疗推荐绝经后既往接受抗雌激素治疗(抗雌激素治疗<1年)内分泌治疗：AI既往未接受抗雌激素治疗或既往抗雌激素治疗>1年内分泌治疗：AI、他莫昔芬(总体上AI好于他莫昔芬)绝经前既往接受抗雌激素治疗(抗雌激素治疗<1年)手术、放疗或药物去势(LHRHa)+内分泌治疗既往未接受抗雌激素治疗单纯抗雌激素治疗或卵巢功能抑制+内分泌治疗第28页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三乳腺癌内分泌治疗的百年发展史王涛,宋三泰.肿瘤研究与临床2006;18(5):358-360.189619221939194419511953197319811990s 2002Beatson首次用卵巢切除术治疗复发转移乳腺癌放疗卵巢去势雄激素雌激素孕激素肾上腺切除下丘脑切除他莫昔芬芳香化酶抑制剂(AI)第三代AI(瑞宁得)LHRHa(诺雷得)芙仕得第29页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三乳腺癌内分泌治疗药物的作用机制阻断雌激素合成，降低雌激素水平代表药物：LHRHa(诺雷得)、AI(瑞宁得)部分阻断雌激素受体活性代表药物：他莫昔芬全部阻断雌激素受体活性代表药物：芙仕得其他作用机制代表药物：孕激素、雌激素、雄激素王涛,宋三泰.肿瘤研究与临床2006;18(5):358-360.第30页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三乳腺癌辅助化疗的进展非蒽环类的联合化疗CMF,CMFVP含蒽环类方案联合化疗:AC,FAC,AVCMF,FEC,CEF序贯和替代治疗(MilanA&B)剂量强度,剂量密度,HDCT紫杉类序贯治疗:ATCorACT联合化疗:TA,TAC生物反应调节剂(曲妥珠单抗)与化疗策略结合1970s1980s1990s2000s第31页，讲稿共34页，2023年5月2日，星期三常见辅助化疗的方案

1．

CMF方案

环磷酰胺(C)

400mg/m2

甲氨蝶呤(M)

40mg/m2

氟尿嘧啶(F)

400mg/m2

2．

蒽环类方案

AC方案

多柔比星(A)

40mg/m2

环磷酰胺(C)

600mg/m2

CAF方案

多柔比星(A)

40mg/m2

环磷酰胺(C)

600mg/m2

氟尿嘧啶(F)

500mg/m2

3．

含紫杉类药物辅助化疗

TAC方案

多西紫杉醇(T)

75

mg/

m2

多柔比星(A)

60mg/m2

环磷酰胺(C)

600mg/m2

TA

方案

紫杉醇（T）

175mg/m2

多柔比星(A)

60

mg/m2

ACT方案多柔比星(A)

60

mg/m2

环磷酰胺(C)

600mg/m2