人乳头瘤病毒PPT

关于人乳头瘤病毒PPT第1页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三提纲HPV与HPV相关疾病HPV相关疾病的控制与预防HPV疫苗的应用与效果第2页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三人乳头瘤病毒（HPV）>100种型别1~30–40种为肛门生殖器型1,2~15–20致癌型*,1,2HPV16和18型与大多数宫颈癌相关3~10–15非致癌型**HPV6和11型与90%的生殖器疣相关2,4

*高危型;**

低危型1.SchiffmanM,CastlePE.ArchPatholLabMed.2003;127:930–934.2.WileyDJ,DouglasJ,BeutnerK,etal.ClinInfectDis.2002;35(suppl2):S210–S224.3.MuñozN,BoschFX,CastellsaguéX,etal.IntJCancer.2004;111:278–285.4.JansenKU,ShawAR.AnnuRevMed.2004;55:319–331.无包膜双链DNA病毒第3页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三HPV的传播途径1.KjaerSK,ChackerianB,vandenBruleAJ,etal.High-riskhumanpapillomavirusissexuallytransmitted:Evidencefromafollow-upstudyofvirginsstartingsexualactivity(intercourse).CancerEpidemiolBiomarkersPrev.2001;10:101-106.2.SmithEM,RitchieJM,YankowitzJ,etal.Humanpapillomavirusprevalenceandtypesinnewbornsandparents:Concordanceandmodesoftransmission.SexTransmDis.2004;31:57-62.3.FerenczyA,BergeronC,RichartRM.HumanpapillomavirusDNAinfomitesonobjectsusedforthemanagementofpatientswithgenitalhumanpapillomavirusinfections.ObstetGynecol.1989;74:950-954第4页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三HPV主要相关疾病1,21.AdaptedfromInfectiousDiseases,D.Armstrong,J.Cohen,Mosby;1999;8:6.3.2.InternationalAgencyforResearchonCancer.2006.Availableat:http://monographs.iarc.fr/ENG/Meetings/90-hpv.pdf.AccessedApril9,2007.RRP=Recurrentrespiratorypapilloma疾病HPV型别主要传播途径高危宫颈癌及癌前病变HPV16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,59,and66性传播外阴癌，阴道癌，肛门癌，阴茎癌及癌前病变HPV16andothers性传播低危生殖器疣HPV6,11性传播儿童复发性呼吸道乳头瘤病(RRP)HPV

6,11母婴传播成人复发性呼吸道乳头瘤病(RRP)HPV

6,11？第5页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三HPV相关疾病的全球疾病负担宫颈癌:52.9万/年1宫颈高度病变:1千万2宫颈低度病变:3千万生殖器疣:3千万3致癌型HPV感染引起HPV感染:

6.6亿11.WorldHealthOrganization,Geneva,Switzerland:WorldHealthOrganization;2005:1–38.2.WorldHealthOrganization.Geneva,Switzerland:WorldHealthOrganization;1999:1–22.3.WorldHealthOrganization.WHOOfficeofInformation.WHOFeatures.1990;152:1–6.非致癌型HPV感染引起第6页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三54,323

29,814Europe80,419

53,334Africa47,462

21,591SouthAmerica12,491

4,413UnitedStates/

Canada799

294Australia/NewZealand44,404

22,497SoutheastAsia90,76839,728EasternAsia15,606

7,631CentralAmerica169,854

93,818SouthAsia全球宫颈癌流行病学2010年全球宫颈癌发病和死亡人数1:1./hpvcentre.20104

宫颈癌是全球妇女第二大常见恶性肿瘤全球每年约有52.9万新发病例，全球每年约有27.5

万妇女死于宫颈癌；中国新发病例约7.5万/每年，约9个/小时；死亡病例约3.4万/每年，约4个/小时；第7页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三宫颈癌病因学研究2008年诺贝尔奖获得者HaraldZurHausen1800’s:与性行为相关1960’s-80’s:感染因子(HSV-2)1980’s-90’s:发现HPV与宫颈癌有关1990‘s-:

HPV被确认为宫颈癌的主要病因1-99.7%的宫颈癌都可检测到高危HPVDNA

-持续HPV+/HPV-的相对危险比(OR)高达250 -归因危险百分比(ARP)超过90%-HPV阴性者几乎不会发生宫颈癌(99%NPV)1.WalboomersJM,JacobsMV,ManosMM,etal.Humanpapillomavirusisanecessarycauseofinvasivecervicalcancerworldwide.JPathol.1999;189:12-19第8页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三中美/南美北非北美亚洲1618453133HPV类型52其他1.SanjoseS,QuintWGV,etal.LancetOncol.2010.全球宫颈癌病例HPV型别分布15859.09.072.07.048.023.060.011.0HPV16+18≈70%第9页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三

累计比例(%)中国HPV16和18型在宫颈鳞癌中的比例11.ChenW,ZhangX,etal.CancerCausesControl.2009.第10页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三0-1年0–5年1-20年HPV感染与宫颈癌发生HPV感染HPV持续感染CIN2/3orAISCIN1HPV感染清除宫颈癌+辅助因子(病毒性，宿主性与环境的)第11页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三HPV与其他生殖器癌症外阴癌肛门癌阴道癌阴茎癌高危型HPV与约50%的阴道、外阴和阴茎癌，以及85%的肛门癌有关11.WorldHealthOrganization.Thecurrentstatusofdevelopmentofprophylacticvaccinesagainsthumanpapillomavirusinfection.Reportofatechnicalmeeting,16–18February1999.Geneva,Switzerland:WorldHealthOrganization;1999:1-22第12页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三生殖器疣的流行病学全球约3000万新发病例1(1例/秒)

HPV6型和11型导致90%以上的肛门生殖器疣2在美国性活跃的成人中约1%有临床表现3据估计，患生殖器疣的终生风险约为10%4,51.WorldHealthOrganization.WHOOfficeofInformation.WHOFeatures.1990;152:1–6.2.JansenKU,ShawAR.AnnuRevMed.2004;55:319-331.3.InsingaRP,DasbachEJ,MyersER.ClinInfectDis.2003;36:1397-1403.4.FrancoEL,VillaLL,RichardsonH,RohanTE,FerenczyA.In:FrancoEL,MonsonegoJ,eds.Oxford,UK:BlackwellScience;1997:14-22.5.Tortolero-LunaG.HematolOncolClinNorthAm.1999;13:245-257,x.第13页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三提纲HPV与HPV相关疾病HPV相关疾病的控制与预防HPV疫苗的应用与效果第14页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三HPV相关疾病的预防控制措施预防策略(三级预防)：第一级预防——病因预防针对个体措施：预防接种(疫苗)针对环境和社会措施：公共卫生和宣教第二级预防——“三早”预防早期发现、早期诊断、早期治疗第三级预防——治疗参见《预防医学》不完善√第15页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三四价疫苗二价疫苗生产商Merck/MSDGSK厦门万泰HPV型别6,11,16,1816,1816,18VLP含量（μg）20/40/40/2020/2040/20产生L1VLPs的技术酿酒酵母昆虫细胞大肠杆菌佐剂AAHS

(无定型羟基磷酸铝硫酸盐)AS04(3-去乙酰单磷酰脂质A)

+氢氧化铝铝佐剂佐剂剂量225μg50μg/500μg上市时间2006年6月2009年10月临床试验中已获得批准的国家/地区*127114/预防性HPV疫苗.1.VillaLL,CostaRLR,PettaCA,etal.LancetOncol.2005;6:671–678.2.HarperDM,FrancoEL,WheelerC,etal.Lancet.2004;364:1757–1765.VLP:病毒样颗粒第16页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三四价和二价HPV疫苗全球适应症Source:CanadianProductMonographs四价HPV疫苗二价HPV疫苗适应症适用于HPV6、11、16、18型导致的感染以及与这些类型相关的以下疾病的预防：通过预防致癌性人乳头瘤病毒（HPV）16和18型导致的以下癌前或不典型病变，从而用于宫颈癌（鳞状细胞癌和腺癌）的预防：9-26岁女性26-45岁女性9-26岁男性10-45岁女性包括的HPV类型6，11，16，1816，18HPV16和18型导致的宫颈癌√√√HPV16和18型导致的外阴癌√√HPV16和18型导致的阴道癌√√HPV16和18型导致的肛门癌√√HPV6和11型导致的生殖器疣√√√以及HPV6、11、16、18型导致的以下癌前或不典型病变：宫颈上皮内瘤样病变1/2/3或原位腺癌√√√外阴上皮内瘤变2/3√√阴道上皮内瘤样病变2/3√√肛门上皮内瘤变1/2/3√√佐剂AAHSAS04免疫程序0,2,6(月)0,1,6(月)第17页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三宫颈癌筛查的2种模式1

：有组织的筛查:

在国家和地区的水平，利用现有资源最大限度对尽可能多的宫颈癌高危妇女进行检查机会性筛查:

利用卫生服务机构的便利对因其他原因来看病的妇女进行检查1.FrancoEL.25thInternationalPapillomavirusConferenceClinicalandEducationalWorkshop.May8–14,2009.Malmo,Sweden./.AccessedDecember11,2009.二级预防—筛查第18页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三美国癌症研究(NCI)所建议的子宫颈癌治疗选择：三级预防—HPV疾病的治疗(宫颈癌)第19页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三三级预防—HPV疾病的治疗(生殖器疣)第20页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三提纲HPV与HPV相关疾病HPV相关疾病的控制与预防HPV疫苗的应用与效果第21页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三四价HPV疫苗是全球首个预防宫颈癌的疫苗基于全球安全及有效性数据，四价HPV疫苗2006年6月获美国FDA批准。目前已在全球127个国家/地区获批全球大约30,000人在多项大规模临床试验中接种了四价HPV疫苗，包括9~45岁女性和9~26岁男性。证明其有效性和安全性。全球分发超过1.14亿剂(数据截止至2012年12月)公共卫生政策:(数据截止至2012年12月)–45个国家/地区对于接种HPV疫苗给予公共卫生补偿

–48个国家/地区卫生主管部门推荐接种HPV疫苗四价(6,11,16,18型)HPV疫苗：公共卫生领域的重大突破第22页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三Jan

2003Jan

2004Jan

2005Jan

2009Jan

2006Jan

2008Jan

2007Protocol019-FUTUREIII(N=3,817)24-45岁女性Jan

2010Protocol013-FUTUREI(N=5,442)

16-23岁女性BLASubmissionProtocol005(N=2,391)

16-23岁女性Protocol007(N=1,155)

16-23岁女性5年免疫原性、有效性研究PhIII青春期免疫原性(N=4,800)

9-15岁女性和男性青春期免疫原性、有效性延伸随访Protocol015-FUTUREII(N=12,167)15-26岁女性北欧上市后临床研究(10年随访)FUTURE=FemalesUnitedtoUnilaterallyReduceEndo/ectocervicalDisease~30,000入选人群不同种族30多个国家和地区男性肛门癌效力研究(N=600)男性生殖器疣、阴茎病变效力研究(N=4,000)PhII–P026(N=290)8.5年延伸随访

16-23岁女性四价HPV疫苗全球临床研究项目第23页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三四价HPV疫苗预防效力的延伸：

青少年女性-中年女性-男性FUTUREIII中年女性有效性

24–45岁(N=3,817)四价HPV疫苗FUTUREIandII年轻女性有效性16–26岁(N=17,622)年轻男性有效性16-26岁(N=4,065)第24页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三四价HPV疫苗的有效性评价对未感染女性的保护对性活跃女性再感染的保护疫苗长期保护实际保护效果监测卫生经济学评价第25页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三四价HPV疫苗对16–26岁未感染过疫苗类型病毒女性的保护作用：符合方案有效性分析人群（随访3-4年）符合方案人群相当于未暴露于疫苗类型的青春期和年轻成年女性，接受了全程疫苗接种932902a2a减少98%

(94,100)减少98%

(92,100)减少100%

(87,100)n=7402n=7205n=7382n=7316n=8493n=8464020406080100HPV16/18-相关HPV16-相关HPV18-相关四价HPV疫苗安慰剂120112相关病例A1例为HPV52共感染；1例为HPV51和56混合感染

AIS=原位腺癌;CIN=宫颈上皮内瘤变1.FerrisD;fortheFUTUREIandIIStudyGroup.Presentedat:2008BiennialMeetingoftheAmericanSocietyforColposcopyandCervicalPathology;March17-21,2008;Orlando,FL.Total预防HPV16-或18-相关的CIN2/3或AIS第26页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三EGL=外生殖器病变，包括生殖器疣、外阴病变、阴道病变;VaIN=阴道上皮内瘤变;VIN=外阴上皮内瘤变.

1.FerrisD;fortheFUTUREIandIIStudyGroup.Presentedat:2008BiennialMeetingoftheAmericanSocietyforColposcopyandCervicalPathology;March17-21,2008;Orlando,FL.22002271932823050100150200250HPV6/11/16/

18-相关

EGL生殖器疣VIN1,

VaIN1VIN2/3,

VaIN2/3减少99%

(97,100)减少99%

(96,100)减少100%

(86,100)减少100%

(83,100)n=7900n=7902n=7900n=7902n=7900n=7902n=7900n=7902Total四价HPV疫苗对16–26岁未感染过疫苗类型病毒女性的保护作用：符合方案有效性分析人群（随访3-4年）符合方案人群相当于未暴露于疫苗类型的青春期和年轻成年女性，接受了全程疫苗接种相关病例四价HPV疫苗安慰剂预防HPV6/11/16/18-相关生殖器其他病变第27页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三RelatedCases551086563002040608010024-45岁24-34岁35-45岁n=1615n=160788.7%

Reduction

(78,95)91.3%

Reduction

(78.4,97.3)83.8%

Reduction

(57.9,95.1)四价HPV疫苗安慰剂Total1.CastellsaguéXetal.BrJCancer.2011.Epubaheadofprint.2.FerrisDetal.Presentedat:EUROGIN2010Congress.February17–20,2010;MonteCarlo.AbstractSS3-3.

n=792n=792n=815n=823四价HPV疫苗对24–45岁未感染过疫苗类型病毒女性的保护作用：

符合方案有效性分析人群（随访3.8年）符合方案人群相当于未暴露于疫苗类型的成年女性，接受了全程疫苗接种预防HPV6/11/16/18-相关持续感染和生殖道疾病第28页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三1.CastellsaguéXetal.BrJCancer.2011.Epubaheadofprint.2.FerrisDetal.Presentedat:EUROGIN2010Congress.February17–20,2010;MonteCarlo.AbstractSS3-3.

四价HPV疫苗对24–45岁未感染过疫苗类型病毒女性的保护作用：符合方案有效性分析人群（随访3.8年）(N=1,910)(N=1,907)PersistentInfectionCIN(anygrade)CIN2/3orworseEGLGenitalWarts83.3%

Reduction

(<0,99.6)100%

Reduction

(30.8,100)100%

Reduction

(30.8,100)1091100868517677010203040506070809010088.7%

Reduction

(78.1,94.8)89.6%

Reduction

(79.3,95.4)94.1%

Reduction

(62.5,99.9)RelatedcasesPersistentInfection,CIN,

orEGL四价HPV疫苗安慰剂

预防HPV6/11/16/18-相关持续感染和生殖道疾病第29页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三有效性评价对未感染女性的保护对性活跃女性再感染的保护疫苗长期保护实际保护效果监测卫生经济学评价第30页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三根据基线血清学状况及PCR状况，分析抗HPV6/11/16/18-相关疾病的有效性

16–26岁女性进行3–4年随访非限制性易感人群：至少接种1剂，HPVReceivedatleast1dose;HPV-naïveatthestartofvaccination.

CI=confidenceinterval;CIN=宫颈上皮内瘤变；

EGL=外生殖器病变;

1.HumVaccine,2009,5:696-704.终点疫苗组病例数(n=9075)安慰剂组病例数(n=9075)效力95%CI血清学阴性&PCR阴性CIN(任何级别)EGL161130930395%96%92,9794,98血清学阳性&PCR阴性CIN(任何级别)07100%29,100EGL08100%40,100血清学阴性&PCR阳性CIN(任何级别)EGL83461014322%-4%-6,42-62,33血清学阳性&PCR阳性CIN(任何级别)1051135%-25,28EGL141612%-93,60第31页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三有效性评价对未感染女性的保护对性活跃女性再感染的保护疫苗长期保护实际保护效果监测卫生经济学评价第32页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三有效性评价对未感染女性的保护对性活跃女性再感染的保护疫苗长期保护实际保护效果监测卫生经济学评价第33页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三有效性持续时间免疫记忆已有有效性数据四价HPV疫苗至少长达8年的有效性

HPV16型单价疫苗至少长达8.5年的有效性长期监测正在进行1.KrügerKjaerS,etal.2..Rowhani-RahbarA,etal.Vaccine,2009,5612-9第34页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三6061抗原刺激第60个月时间(月)3018243654036721201000200030004000500060007000几何平均低度(GMT)(mMU/mL)疫苗n=81PlaceboOlssonSEetal.Vaccine2007;25:4931-4939. 四价HPV疫苗免疫记忆：长期保护的证据Anamnesticanti-HPVresponseswerealsodemonstratedinTypes6,11,and18.接种程序第0天,第2月,第6月抗体水平显著升高，达接种后第1个月的1.5倍，超过第7个月抗体水平Protocol007第35页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三预防HPV16/18-相关的CIN2+至少长达8年的有效性*Vaccineeffectivenessmeasurestherelativereductionofthediseaseincidenceinvaccinerecipientscomparedtothebaselineincidencerateof0.0287per100person‐yearsestablishedfromtheincidencerateinanunvaccinatedcohortandundertheassumptionvaccineefficacyis90%.1.KrügerKjaerS,etal.第36页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三单价HPV16型L1VLP疫苗至少长达8.5年的有效性CIN=宫颈上皮内瘤样病变；VLP=病毒样颗粒。1.Rowhani-RahbarA,etal.Vaccine,2009,5612-9.符合方案有效性人群,平均随访达8.5年10087210510152025HPV16型感染HPV16相关的CIN1或更严重病变HPV16相关的CIN2或更严重病变相关病例数(n)HPV16型L1VLP疫苗(n=148)安慰剂(n=142)有效性100%

有效性100%

有效性96%

第37页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三有效性评价对未感染女性的保护对性活跃女性再感染的保护对男性的保护疫苗长期保护实际保护效果监测卫生经济学评价第38页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三澳大利亚国家免疫规划2006年11月29日宣布:

“从2007年开始，联邦政府将资金支持四价HPV疫苗在12-26岁女性的常规接种。”Reference:DeptofHealthandAgeing2007四价HPV疫苗的实际应用效果新西兰国家免疫规划2008年9月1日启动2009年2月开始以学校为基础开展接种首要目标人群为8年级女学生(约11-12岁)在2010年前对1990年1月1日后出生至满20岁女性进行接种第39页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三澳大利亚女性生殖器疣发病的变化(2004-2011)92.6%↓72.6%↓aSignificantdecline(Ptrend<0.01)intheproportionofwomendiagnosedwithgenitalwartsatsexualhealthservices.TrendswereassessedwithPoissonandchi-squaretests.FigurecourtesyofAliHetal.Presentedat:InternationalUnionAgainstSTIWorldCongress;October2012;Melbourne,Australia.AliHetal.Presentedat:InternationalUnionAgainstSTIWorldCongress;October2012;Melbourne,Australia.BMJ2013;346:f2032第40页，讲稿共48页，2023年5月2日，星期三澳大利亚男性生殖器疣发病的变化(2004-2011)81.8%↓51.1%↓aSignificantdecline(Ptrend<0.01)intheproportionofwomendiagnosedwithgenitalwartsatsexualhealthservices.TrendswereassessedwithPoissonandchi-squaretests.FigurecourtesyofAliHetal.Presentedat:InternationalUnionAga