中重度感染的治疗

关于中重度感染的治疗第1页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三BadBugs

Nodrug

NoESKAPEEnterococcusfaecium屎肠球菌；;Staphylococcusaureus金黄色葡萄球菌;Klebsiella克雷伯氏菌;Acinetobacter鲍曼不动杆菌;Pseudomonas假单胞菌;Enterobacter肠杆菌第2页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三现在，世界范围的出现：耐碳氢酶烯抗生素的金属酶的细菌

NDM-1超级耐药细菌：英国，法国，香港

2010,10,28，中国大陆3例NDM-1,2例大肠杆菌，1例鲍曼不动杆菌第3页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三我们已经陷入了

耐药菌肆虐的时代！第4页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三我国G-菌的检出率逐年上升年份参加实验室监测株数革兰阴性菌(%)革兰阳性菌(%)2005年8227741524466.9753033.12006年12338112306268.21074931.82007年12360012363765.71236434.32008年12362162518469.51103230.52009年14436703100271.01266829.02010年14478503428271.61356828.42011年15592874241571.51687228.52012年15723975204371.92035428.12005-2012年CHINET耐药监测结果显示，我国G-菌的检出率逐年上升，G+菌的检出率则逐年下降1、汪复,等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295.2、汪复.中国感染与化疗杂志.2008年;8(1):1-9.3、汪复等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333.4、汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-330.5、汪复等.中国感染与化疗杂志.1010;10(5):325-334.6、朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-330.7、胡付品,等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-330.8、汪复等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330.第5页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三肠杆菌科细菌是检出率最高的G-菌2005年2006年2007年2008年2009年2010年2011年2012年总的菌株数排序2277433945360013621643670478505928772397革兰阴性菌菌株数799612466126371325916750192894241552043大肠埃希菌(%G-)124.726.327.626.525.826.928.027.2克雷伯菌属(%G-)214.71513.814.91616.116.518.5不动杆菌属(%G-)313.712.913.414.415.516.116.016.8铜绿假单胞菌(%G-)415.220.616.916.415.814.814.214.0肠杆菌属(%G-)84.94.75.25.85.45.76.05.8嗜麦芽单胞菌(%G-)95.85.155.25.34.74.54.1大肠埃希菌铜绿假单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌肠杆菌属不动杆菌属克雷伯菌属1、汪复,等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295.2、汪复.中国感染与化疗杂志.2008年;8(1):1-9.3、汪复等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333.4、汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-330.5、汪复等.中国感染与化疗杂志.1010;10(5):325-334.6、朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-330.7、胡付品,等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-330.8、汪复等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330.第6页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三革兰阴性杆菌GNB依然是乱世魔王耐药菌感染检出的病菌中所占比例最高致病性较强，常成为直接致死原因耐药形式多样，变化频繁PDR/XDR，让一些感染真的无药可救第7页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三肠杆菌中产ESBLs菌株检出率高2005-2012年CHINET耐药监测结果显示肠杆菌中产ESBLs菌株的检出率高产ESBL菌检出率(%)1、汪复,等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295.2、汪复.中国感染与化疗杂志.2008年;8(1):1-9.3、汪复等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333.4、汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-330.5、汪复等.中国感染与化疗杂志.1010;10(5):325-334.6、朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-330.7、胡付品,等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-330.8、汪复等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330.2005年2006年2007年2008年2009年2010年2011年2012年产ESBL大肠埃希菌(%大肠杆菌)38.951.75556.256.556.250.755.3产ESBL克雷伯菌属(%肺炎克雷伯菌)39.145.245.143.641.443.638.533.9产ESBL奇异变形杆菌(%奇异变形杆菌)618.116.416.9165.513.820.7第8页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三7.UrbánekK,KolárM,LoveckováY,etal.Influenceofthird-generationcephalosporinutilizationontheoccurrenceofESBL-positiveKlebsiellapneumoniaestrains.JClinPharmTher.2007;32(4):403-8.199719981999200020012002200320042005ESBLs(+)肺炎克雷伯菌发生率的增加与三代头孢菌素使用率增加相关DDD*/每100床位-天3.02.52.01.51.00.50.0201612840耐药菌株百分率（%）三代头孢菌素使用率耐药的ESBLs(+)肺炎克雷伯菌1997-2005年间一项针对一捷克大学医院进行的回顾性药物使用研究结果*DDD=限定日剂量第9页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三喹诺酮类药物使用

与产ESBLs大肠埃希菌感染的相关性一项西班牙的病例-对照研究，分析产ESBLs大肠埃希菌导致社区获得性感染的潜在危险因素结果：结论：喹诺酮类药物的使用是导致产ESBLs大肠埃希菌感染的危险因素之一使用抗菌药物ESBLs(+)患者

(n=49)ESBLs(-)对照者(n=98)优势比P值氟喹诺酮41%5%12.8<0.0018.Rodríguez-BañoJ,NavarroMD,RomeroL,etal.Epidemiologyandclinicalfeaturesofinfectionscausedbyextended-spectrumbeta-lactamase-producingEscherichiacoliinnonhospitalizedpatients.JClinMicrobiol.2004;42(3):1089-94.第10页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三产ESBL肺炎克雷伯菌感染病死率PatersonetalCID2004;39:31-7.治疗类型14天粗病死率(%)碳青霉烯单药喹诺酮单药头孢菌素单药b-内酰胺/

-内酰胺酶抑制剂(n=27)(n=11)(n=5)(n=4)第11页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三标准接种105

（轻中度感染）和大接种107

（重度感染）时抗菌药对产ESBLs大肠埃希菌的MIC（g/ml）ThomsonKS,etal..AAC,2001;45(12):3548-54接种效应对MIC的影响（

g/ml）定义：抗菌素对某一细菌的MIC随细菌的接种数量增加而明显升高的现象称为接种效应美罗培南的接种效应最小，而头孢吡肟和哌拉西林/他唑巴坦有非常明显的接种效应105107第12页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三大肠埃希菌对碳青霉烯的敏感率高大肠埃希菌对碳青霉烯的敏感率>97%敏感率(%)他唑巴坦舒巴坦汪复等.中国感染与化疗杂志.2013；13(5):321-330.第13页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三克雷伯菌属对碳青霉烯的敏感率高克雷伯菌属细菌对碳青霉烯的敏感率>85%敏感率(%)他唑巴坦舒巴坦汪复等.中国感染与化疗杂志.2013；13(5):321-330.第14页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三抗生素干预(替代三代头孢)用药的选择哌拉西林/他唑巴坦头孢吡肟碳青霉烯抗菌谱广，包括厌氧菌，肠球菌，难辨梭菌较广，对厌氧菌，肠球菌和难辨梭菌无效广，包括厌氧菌肠球菌和难辨梭菌对厌氧菌活性+++--+++对ESBL活性++--+++对绿脓杆菌活性+++++++临床疗效中-重度感染中-重度感染重度感染抗生素干预使用文献报道+++++抗生素干预使用后结果降低ESBL，VRE,MRSA,CDAD发生率，同时恢复三代敏感性，药物本身耐药率以降低**降低ESBL发生率，恢复三代敏感性,但引起VRE显著上升***降低ESBL发生率*Rahal,etalJAMA(1998)280:1233-37**Smith,etal.1999(Chest)***KerryM.Empey,etal,Pharmacotherapy22(1):81-87,2002

第15页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三碳青霉烯－治疗产ESBL重症感染的首选碳青霉烯不被ESBL水解最小的接种效应治疗产ESBL的感染，碳青霉烯成功率一直保持在80％以上，没有其他类药物的疗效超过碳青霉烯的。PatersonCID2004;BhavnaniDMID2006;ZanettiAAC2003第16页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三细菌感染的特点细菌阳性培养率最高仅仅50％左右培养的时候绿脓和鲍曼是优势菌，其他的细菌可能培养不出来检测出鲍曼不动杆菌和绿脓时，考虑到混合感染的同时存在出现鲍曼和绿脓，往往是VAP和HAP的晚发阶段，同时感染往往是MDR特性，三代头孢多无效第17页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三产ESBL菌株感染的抗菌药物选择碳青霉烯类（美罗培南、亚胺培南、帕尼培南）为最有效的药物根据药敏可选用酶抑制剂合剂(哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦)、头霉素类、氨基糖苷类（如阿米卡星）、氟喹诺酮类（如环丙沙星、左氧氟沙星等）ESBLs阳性菌不可选用青霉素类、头孢菌素类及氨曲南第18页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三抗假单胞菌药物β内酰胺类抗假单胞菌青霉素类哌拉西林、替卡西林、美洛西林、阿洛西林抗假单胞菌头孢菌素类头孢他啶、头孢哌酮、头孢匹胺、头孢吡肟、头孢匹罗酶抑制剂合剂：哌拉西林-他唑巴坦、头孢哌酮-舒巴坦、特美汀碳青霉烯类：美罗培南、亚胺培南、帕尼培南单环β内酰胺类：氨曲南氨基糖苷类:

庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、异帕米星氟喹诺酮类:

环丙沙星、左氧氟沙星第19页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三1、联合用药方案每种感染预备2－3个方案例如：imipenem+amikacinpip/tazo+amikacinorciproEtc…如何联合(革兰阴性菌)?b-lactam

＋Amikacin或氟喹诺酮类针对铜绿假单胞菌严重感染第20页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三TapperHilfMendelsonIgraKuikka多药联合治疗降低铜绿假单胞菌感染死亡率LancetInfectDis2004;4:519–27荟萃分析，其中5个临床实验全部是比较单药与多药联合治疗铜绿假单胞菌感染的。如图所示，所有实验中的联合用药组死亡率都要低于单药治疗组10%-20%左右。第21页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三联合治疗临床疗效优于单药Randomizedtrialofcombinationversusmonotherapyfortheempirictreatmentofsuspectedventilator-associatedpneumoniaCritCareMed2008Vol.36,No.3治疗G-耐药杆菌（铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌）感染的效果比较

铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌引起的VAP单药治疗（碳青霉烯）n=17联合治疗（碳青霉烯+氟喹诺酮）n=39起始充分治疗率，%18.884.228天临床治愈率，%29.451.328天微生物清除率，%29.464.1机械通气时间，天1510.7ICU入住时间，天21.214.2住院时间，天111.45528天死亡率，%29.425.6ICU死亡率，%29.423.1住院死亡率，%41.233.3第22页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三ATS2005:不动杆菌HAP的常规治疗方案最有效的药物是碳青霉烯，舒巴坦，粘菌素和多粘菌素第23页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三碳青霉烯+舒巴坦：治疗耐碳青霉烯鲍曼不动感染多项研究报告体外有协同作用有治疗成功的临床病例报告对于感染耐多药鲍曼不动杆菌的重症病人，使用碳青霉烯-舒巴坦的联合治疗

Pharmacotherapy.2007Nov;27(11):1506-11.第24页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三25耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌选用药物含舒巴坦制剂：头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦（舒巴坦对不动杆菌有良好抗菌活性）黏菌素、多粘菌素替加环素氨基糖苷类：静脉滴注和雾化吸入有研究显示舒巴坦疗效优于多粘菌素；

第25页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三美罗培南＋舒巴坦联合对碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌有协同效应DiagnMicrobiolInfectDis.2005:52:317–322第26页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三泛耐药不动杆菌感染常见感染及治疗与泛耐药铜绿假单胞菌相仿不同之处四环素类如多西环素、米诺环素有一定作用甘氨酰环素类(glycylclines)药物替加环素tigecycline作用强于四环素类第27页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三目前对多药耐药鲍曼不动杆菌（MDR-Ab）的治疗方式增加给药次数:舒普深3gQ8hQ6h延长给药时间:抗生素的两步滴定法），增加T>MIC%联合用药:泰能或美罗培南+舒普深,舒普深+米诺环素等,加阿米卡星雾化吸入去除感染高危因素加强手消:戴一次性手套和含乙

醇手消毒液的使用免疫支持调节肠道微生态第28页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三抗生素雾化吸入治疗VAT和VAP第29页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三ATS指南:抗生素雾化可用于以下病原菌的治疗：有高的MIC值对全身抗生素治疗耐药防突变浓度理论的出现。第30页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三防突变浓度MPC现行以MIC为根据的抗菌治疗立足于“消除感染”

为防止突变株出现和进而被选择形成耐药菌群，（如：在新喹诺酮类药物以及在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研究中）提出一新概念----“防突变浓度”（MutantPreventionConcentration,MPC）第31页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三MutantSelectionWindowMPCMICSerumortissuedrugconcentration＞MPC疗效佳，无突变MSW疗效可，易突变＜MIC无效，亦无突变Timepost-administration第32页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三第33页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三抗生素雾化吸入后中央和末梢气道

的药物浓度和临床结果与静脉滴注抗生素比较，雾化吸入抗生素后的呼吸道分泌物（气管吸出物）的药物浓度高出MIC的20到100倍；同安慰剂组比较，雾化组肺炎的临床症状得到较快的缓解；降低了VAT发展到VAP的发生率；降低了铜绿假单胞和鲍曼不动杆菌的定植率，减少了细菌耐药的发生率；PalmerLB,etal.CritCareMed2008;36:2008–2013.DhandR.JAerosolMedPulmDrugDeliv2008;21:45–60.第34页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三减少了全身抗生素的使用；加速了机械通气的撤离。血清浓度低，低于肾毒性浓度，除肾衰患者外，血清药物浓度几乎不能检测。第35页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三雾化治疗VAP的常用抗生素氨基糖肽类多粘菌素万古霉素第36页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三碳青霉烯药物

是否会增加KPC菌株的检出？第37页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三碳青霉烯类药物在严重脓毒症中的作用尽管碳青霉烯类抗菌药物的使用量增加，但仍保持低水平的耐药美罗培南和亚胺培南/西司他丁，有广谱的抗革兰阳性、革兰阴性菌和厌氧菌的活性有抗产生β-内酰胺酶（包括ESBLs和AmpC酶）细菌的活性应该对产生碳青霉烯酶的菌株进行监测Colardynetal.ActaClinicaBelgica2005;2:60–62;

Kollef.RespirCare2004;49:1530–1541第38页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三抗生素使用和产KPC菌株关系先前抗生素治疗-Brooklyn纽约喹诺酮类60％酶抑制剂复合药 60％氨基糖苷类25％头孢菌素类25％碳青霉烯类药物20％BratuArchInternMed2005；165：1430－1435D.MarchaimAAC2008;52:1413-1418在多因素分析中，碳青霉烯类药物不是危险因素产KPC菌株的流行主要与耐药菌株传播有关而不是抗生素选择压力。第39页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三美罗培南高耐药绿脓杆菌的危险因素设计:病例对照患者:58名患者美罗培南高耐药绿脓杆菌(MRPA，((MIC≥32mg/m).);125名患者美罗培南敏感绿脓杆菌(MSPA,MIC<4mg/mL),and57名患者未检测到绿脓杆菌Eagyeetal.InfectControlHospEpidemiol2009;30:746-752结果:MRPA与MSPA比较的危险因素：此前一年更多的住院史,充血性心力衰竭和导尿管使用MRPA与未检测到绿脓杆菌比较的危险因素：更多的住院史，更多的ICU治疗天数；而之前抗生素的使用(包括碳青霉烯)都无显著差别结论:尽管抗生素的使用已经被证明能促进耐药,本次试验结果显示抗生素的使用与绿脓杆菌耐药无关；而此前一年更多的住院史,导尿管使用才是高风险因素。提示感控才是阻止耐药的有效手段。第40页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三

时间依赖性抗生素的优化使用

第41页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三药效动力学参数－%T>MICCraigWA.ClinInfectDis,1998,26:1-12不同的-内酰胺类，最优化的药物暴露时间不同不同抗生素临界值不同抑菌效应杀菌效应头孢菌素35－40%60－70%青霉素类30%50%碳青霉烯类20-30%40-50%第42页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三PK/PD导向的抗菌药物应用提高临床有效性3“D”原则Drug1.PD优异的抗菌活性(MIC90値低的药物)2.PK具有充分的用药量(安全性高的药物)Dose3.增加每天的用药次数4.增加每次的使用剂量Duration5.延长每次用药的持续时间第43页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三碳青霉烯每隔8小时，用0.5/1/2或3小时点滴给药时的40%T>MIC达标概率%（TA%）达到T>MIC的概率%（TA%）点滴时间（小时）0.51.02.03.0甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）96.296.897.898.4肺炎克雷白氏杆菌98.398.899.499.6阴沟肠杆菌98.298.799.599.7粘质沙雷菌97.398.098.599.3鲍氏不动杆菌83.185.889.993.7铜绿假单胞菌82.585.189.193.4[DrusanoG.Unpublished.]第44页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三获得%T＞MIC达到40%的TA%

1g,q8h,0.5、1、2或3小时点滴甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌（MSSA）肺炎克雷白氏杆菌阴沟肠杆菌粘质沙雷菌鲍氏不动杆菌铜绿假单胞菌各点滴时间疗效均同等3小时点滴给药疗效有显著性优势

对铜绿假单胞菌美罗培南1g，点滴0.5或3小时给药时的TA%分别为82.5%和93.4%，这中间10%的差异意味着实际中临床有效率的差异。第45页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三不同抗菌药物采用延长输注的方法对多重耐药的铜绿假单胞菌的效果抗菌药用法累积有效（杀菌）指数(%)清除率(%)30分钟输注延长输注*头孢吡肟1gq8h67.171.2+4.1头孢吡肟2gq8h74.479.2+4.8亚胺培南1gq8h69.372.0+2.7美罗培南1gq8h77.183.8+6.7美罗培南2gq8h84.188.1+4.0哌拉西林/他唑巴坦4.5gq8h56.480.7+24.3哌拉西林/他唑巴坦4.5gq6h72.481.3+8.9亚胺培南及美罗培南输注3小时，头孢吡肟及哌拉西林/他唑巴坦输注4小时，杀菌目标，碳青霉烯=40%fT>MIC，头孢吡肟及哌拉西林/他唑巴坦=50%fT>MIC5000个MonteCarlo模型与180例来自于匈牙利的铜绿假单胞菌菌株相比较LudwigE,etal.IntJAntimicrobAgents2006;28:433-438

第46页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三对VAP—3hiv的药效学

使用2gq8h，点滴3小时的给药方案治疗中等耐药的致病菌所致感染，血清药物浓度超过MIC16mg/L的时间可以到60%,即T>MIC%=60%JaruratanasirikulS,SriwiriyajanS,PunyoJ.AntimicrobAgentsChemother.2005Apr;49(4):1337-9.9例VAP患者MIC=16mg/L%T>MIC2g,q8h,点滴3h57.89%24.26%,D.改变给药方法---克服细菌耐药的限制第47页，讲稿共54页，2023年5月2日，星期三给药方案：1gq8h，分别点滴1小时，2小时，3小时

T>MIC％MIC值 1小时2小时3小时32 6.90.00.016 18.8 22.3