第七章-DNA合成障碍性贫血

第七章DNA合成(héchéng)障碍性贫血编辑(biānjí)制作侯振江李红岩第一页，共六十二页。精选ppt第一节概述

DNA合成障碍性贫血是由于维生素B12和/或叶酸缺乏(quēfá)或其他原因导致DNA合成障碍，使细胞核发育障碍所致的一类贫血。概念第二页，共六十二页。精选ppt一、维生素B12和叶酸(yèsuān)的代谢

（一）维生素B12维生素B12(vitamineB12）又名钴胺，是一种含钴的红色化合物。由钴啉环、钴原子(yuánzǐ)和一个核苷酸组成。为水溶性B族维生素，耐热而不耐酸碱。人类血浆中钴胺的主要形式是甲基钴胺。

第三页，共六十二页。精选ppt1.来源维生素B12仅由某些微生物（如丙酸菌、灰色链霉菌和金霉菌等）合成。人类(rénlèi)的维生素B12主要来自动物制品：肝、肾、肉类、禽蛋、乳类和海洋生物等含量丰富。成人每天维生素B12的需要量为2～5μg，体内的贮存量约为4～5mg，可供机体3～5年的需要，故一般情况下不会造成维生素B12的缺乏。一、维生素B12和叶酸(yèsuān)的代谢

第四页，共六十二页。精选ppt2．吸收和转运食物中的维生素B12在胃内通过盐酸和胃蛋白酶的作用而分离(fēnlí)，与来自唾液中的R-蛋白结合，到十二指肠，在胰蛋白酶作用下，与胃壁细胞分泌的内因子（IF）结合为维生素B12-内因子复合体。该复合体在钙、镁离子和适当的pH条件下，与肠粘膜中的特殊受体结合而被吸收。一、维生素B12和叶酸(yèsuān)的代谢

盐酸(yánsuān)、胃蛋白酶12指肠、胰蛋白酶钙、镁，pH胃壁细胞的内因子第五页，共六十二页。精选ppt影响维生素B12吸收(xīshōu)和转运的因素一、维生素B12和叶酸(yèsuān)的代谢

第六页，共六十二页。精选ppt维生素B12每天从尿中排泄约0～0.25μg，与肌肉注射量成正比。泪液、唾液及乳汁中排出少量，少量由胆汁排出，但随胆汁排入肠腔的维生素B12约90%被重吸收。故除非绝对素食或维生素B12吸收障碍，一般(yībān)不易发生缺乏症。3．排泄(páixiè)一、维生素B12和叶酸(yèsuān)的代谢

第七页，共六十二页。精选ppt1．组成叶酸(folicacid，FA)又称喋酰谷氨酸(pteroylglutamicacid)，是由喋啶、对氨基苯甲酸和谷氨酸组成。2．性质FA属水溶性B族维生素，性质极不稳定，易被光和热分解(fēnjiě)破坏。FA结合的谷氨酸越多，越不容易水解。

（二）叶酸(yèsuān)

一、维生素B12和叶酸(yèsuān)的代谢

第八页，共六十二页。精选ppt3．需要量据WHO的建议每日叶酸的需要量为：成人200μg，婴儿60μg，儿童100μg，哺乳期妇女300μg，孕妇400μg。体内FA的贮存量约为5～20mg，仅可供成人4个月之用。如补充不足，容易导致缺乏。在溶血性贫血、白血病、恶性肿瘤、妊娠和生长发育期，每日叶酸的需要量明显增高，约为正常(zhèngcháng)情况的3～6倍，若补充不足，容易造成叶酸的缺乏。一、维生素B12和叶酸(yèsuān)的代谢

第九页，共六十二页。精选ppt

4.分布FA广泛存在于植物和动物制品中，绿叶蔬菜含量丰富。柠檬、香蕉、瓜类、香菇、酵母及动物内脏(nèizàng)（尤其是肝）等含大量叶酸。因叶酸不耐热，过度烹煮易被破坏。

5.合成人类不能合成叶酸，必须从食物中获得。一、维生素B12和叶酸(yèsuān)的代谢

第十页，共六十二页。精选ppt

6．吸收(xīshōu)食物中的叶酸聚合为多谷氨酸盐，其溶解度低，需先在小肠内被γ-谷氨酰胺羟基肽酶分解为单谷氨酸盐后，才能在空肠近端被吸收。人工合成的FA约80%被吸收。一、维生素B12和叶酸(yèsuān)的代谢

第十一页，共六十二页。精选ppt7．代谢FA在肠道吸收后转变为N5-甲基四氢叶酸，经维生素B12的作用，去甲基后成为四氢叶酸进入细胞内。单谷氨酸的四氢叶酸通过ATP合成酶的作用，再形成多谷氨酸，在肝还原(huányuán)为甲基四氢叶酸等形式而储存。一、维生素B12和叶酸(yèsuān)的代谢

第十二页，共六十二页。精选ppt8.排泄(páixiè)FA及其代谢产物主要从尿中排泄，胆汁和粪便中也有少量的FA排泄。胆汁中的FA浓度为血液中的2～10倍，大部分被空肠重吸收。一、维生素B12和叶酸(yèsuān)的代谢

第十三页，共六十二页。精选ppt(三)维生素B12和叶酸在DNA合成(héchéng)中的作用

VitB12影响一、维生素B12和叶酸(yèsuān)的代谢

第十四页，共六十二页。精选ppt二、维生素B12和叶酸(yèsuān)代谢检验（一）血清和红细胞维生素B12

测定1.血清维生素B12测定常用微生物法及放射免疫法，后者的敏感度和特异度均高于前者，且测定方便(fāngbiàn)。参考区间200～900pg/ml，低于100pg/ml诊断为缺乏。

第十五页，共六十二页。精选ppt2．尿甲基丙二酸测定维生素B12缺乏使甲基丙二酰CoA转变为琥珀酰CoA受阻，使体内甲基丙二酸量增多(zēnɡduō)并从尿中大量排出。正常人尿中仅排出微量(0～3.5mg/24h)。

二、维生素B12和叶酸代谢(dàixiè)检验第十六页，共六十二页。精选ppt3．维生素B12吸收试验(shìyàn)(Schilling试验)口服57Co标记的维生素B120.5mg，2h后肌内注射未标记的维生素B121mg，用于置换体内结合的维生素B12，使标记的维生素B12随尿排除。收集24h尿液，测定放射性同位素活性，正常人排出量为口服量的7%以上(9%～36%），低于此值提示维生素B12吸收不良。二、维生素B12和叶酸代谢(dàixiè)检验第十七页，共六十二页。精选ppt间隔5天重复上述试验，且同时口服60mg内因子，如排泄转为正常，则证实(zhèngshí)为内因子缺乏，有助于恶性贫血的诊断，否则为肠道吸收不良。以广谱抗生素代替内因子进行试验，尿中57Co标记维生素B12排出增多，提示维生素B12缺乏是由肠道细菌过度繁殖与宿主竞争维生素B12所致。二、维生素B12和叶酸代谢(dàixiè)检验第十八页，共六十二页。精选ppt（二）血清和红细胞叶酸测定1.血清和红细胞叶酸测定用微生物法和放射免疫法测定。参考区间血清叶酸：6～20ng/ml，叶酸缺乏者常低于4ng/ml；红细胞叶酸：150～600ng/ml，低于100ng/ml表示缺乏。红细胞叶酸可反映体内贮存(zhùcún)情况，血清叶酸易受叶酸摄入量的影响，因此前者诊断价值较大。二、维生素B12和叶酸代谢(dàixiè)检验第十九页，共六十二页。精选ppt2.尿亚胺甲酰谷氨酸(FIGlu)排泄试验:患者口服组氨酸15～20g，收集24小时尿测定(cèdìng)排出量。正常成人尿FIGlu排泄量:9mg/24h以下。叶酸缺乏时，组氨酸的中间代谢产物PIGlu转变为谷氨酸障碍，大量FIGlu在体内堆积随尿排出。二、维生素B12和叶酸代谢(dàixiè)检验第二十页，共六十二页。精选ppt3.有助于区别叶酸或维生素B12缺乏(quēfá)的其他检查

(1)脱氧尿嘧啶核苷抑制试验

(2)诊断性治疗二、维生素B12和叶酸代谢(dàixiè)检验第二十一页，共六十二页。精选ppt第二节巨幼细胞(xìbāo)贫血

巨幼细胞贫血(pínxuè)（megablasticanemia,MA）是由于维生素B12和/或叶酸缺乏或其他原因导致DNA合成障碍，使细胞核发育障碍所致的一类贫血。概念第二十二页，共六十二页。精选ppt一、临床表现第二十三页，共六十二页。精选ppt（一）巨幼细胞贫血(pínxuè)的病因和分类营养性巨幼细胞贫血(pínxuè)恶性贫血其他原因所致的巨幼细胞贫血一、临床表现第二十四页，共六十二页。精选ppt1.发病(fābìng)原因①摄入不足②吸收障碍③细菌(xìjūn)、寄生虫夺取④利用障碍⑤需要增加而得不到补充一、临床表现第二十五页，共六十二页。精选ppt2.分类(fēnlèi)及病因分类常见缺乏原因或疾病叶酸缺乏摄入不足营养不良（绿叶蔬菜缺乏或过分烹煮）、酗酒、婴幼儿需要量增加妊娠及哺乳、婴幼儿生长及青少年发育期，甲亢、溶血性疾病、恶性肿瘤，脱落性皮肤病（皮肤癌、银屑病）吸收利用障碍空肠手术、慢性肠炎、热带口炎性腹泻、麦胶肠病及乳糜泻，药物干扰、先天性酶缺陷丢失过多血液透析维生素B12缺乏摄入不足营养不良（素食者、肉类食品缺乏）吸收利用障碍胃酸缺乏、内因子缺乏、慢性胰腺疾病，寄生虫竞争、小肠细菌过度生长，回肠疾患，先天性钴胺素传递蛋白Ⅱ缺乏药物抑制DNA合成嘌呤合成抑制药甲氨喋呤，巯基嘌呤，硫代鸟嘌呤等嘧啶合成抑制药甲氨喋呤，6-氮杂尿苷等胸腺嘧啶合成抑制药甲氨喋呤，氟尿嘧啶等DNA合成抑制药羟基脲，阿糖胞苷等其他原因先天性缺陷Lesch-Nyhan综合征，遗传性乳清酸尿症、甲基转移酶和亚氨甲酰基转移酶缺乏症未能解释的疾病MDS、对维生素B族反应性的巨幼细胞贫血第二十六页，共六十二页。精选ppt（二）发病(fābìng)机制一、临床表现第二十七页，共六十二页。精选ppt二、实验室检查(jiǎnchá)第二十八页，共六十二页。精选ppt二、实验室检查(jiǎnchá)（一）血象红细胞、Hb均减少，以RBC减少更为明显。血涂片中红细胞大小不等，形态不规则，易见大、巨红细胞及椭圆形红细胞、点彩红细胞，嗜多色性RBC，可见(kějiàn)少数巨中、晚幼红细胞。第二十九页，共六十二页。精选ppt网织红细胞轻度增高(zēnggāo)。白细胞减少或正常，可见成熟粒细胞核分叶过多及少数幼稚粒细胞。血小板正常或减低。二、实验室检查(jiǎnchá)第三十页，共六十二页。精选ppt第三十一页，共六十二页。精选ppt第三十二页，共六十二页。精选ppt第三十三页，共六十二页。精选ppt（二）骨髓(ɡǔsuǐ)象增生明显活跃或活跃。红系明显增生，以原、早幼红细胞增多为主，并出现(chūxiàn)巨幼红细胞常>10％，形态特点为：胞体多增大，胞核增大，染色质疏松，呈颗粒状似海绵，着色淡，巨晚幼红细胞的核可呈花瓣状，胞浆中易见Howell—Jolly小体。二、实验室检查(jiǎnchá)第三十四页，共六十二页。精选ppt粒细胞系统：略有增加或正常(zhèngcháng)，各阶段细胞比例相对降低。中性粒细胞自中幼阶段以后可见巨幼样变，以巨晚幼粒和巨杆状核粒细胞多见。可见部分中性粒细胞分叶过多，各叶间大小差别甚大，可畸形，称为巨多叶核中性粒细胞。

二、实验室检查(jiǎnchá)第三十五页，共六十二页。精选ppt巨核细胞数量正常或减少，可见(kějiàn)胞体过大、分叶过多（正常在5叶以下）与核碎裂细胞。成熟红细胞形态同外周血，可见嗜碱性点彩红细胞和Cabot环。二、实验室检查(jiǎnchá)第三十六页，共六十二页。精选ppt第三十七页，共六十二页。精选ppt第三十八页，共六十二页。精选ppt第三十九页，共六十二页。精选ppt第四十页，共六十二页。精选ppt第四十一页，共六十二页。精选ppt第四十二页，共六十二页。精选ppt第四十三页，共六十二页。精选ppt骨髓铁染色细胞外铁、内铁增高。糖原(tánɡyuán)染色原、幼红细胞呈阴性，偶见弱阳性。（三）细胞化学(huàxué)染色二、实验室检查(jiǎnchá)第四十四页，共六十二页。精选ppt第四十五页，共六十二页。精选ppt第四十六页，共六十二页。精选ppt（四）VitB12检验(jiǎnyàn)1.血清维生素B12测定2.甲基丙二酸测定3.维生素B12吸收试验4.诊断(zhěnduàn)性治疗试验二、实验室检查(jiǎnchá)第四十七页，共六十二页。精选ppt（五）叶酸(yèsuān)检验1.叶酸(yèsuān)测定2.脱氧尿嘧啶核苷酸抑制试验3.组氨酸负荷试验4.血清高半胱氨酸测定二、实验室检查(jiǎnchá)第四十八页，共六十二页。精选ppt（六）其他(qítā)检验1.血清胆红素测定巨幼细胞贫血因无效造血伴溶血，血清间接胆红素轻度增高。2.胃液检查(jiǎnchá)恶性贫血患者胃液中游离胃酸消失，对组氨酸反应下降。二、实验室检查(jiǎnchá)第四十九页，共六十二页。精选ppt三、诊断(zhěnduàn)和鉴别诊断(zhěnduàn)根据病史(bìnɡshǐ)、体征和临床表现，结合血象和骨髓象变化，巨幼细胞贫血的诊断一般并不困难。维生素B12和叶酸测定以及尿甲基丙二酸、血清高半胱氨酸和维生素B12吸收试验等特殊检查，不仅有助于巨幼细胞贫血的诊断，还可进一步鉴别维生素B12缺乏抑或叶酸缺乏所致。第五十页，共六十二页。精选ppt鉴别(jiànbié)诊断骨髓中典型的巨幼红细胞增多是本病的细胞形态特征，巨幼红细胞可达30%～50%，其中原始巨红细胞和早巨幼红细胞可占半数以上，同时可见粒系的巨幼样变。红白血病（红血病期）：PAS幼红细胞阳性，叶酸、VitB12治疗(zhìliáo)无效。MDS：三系病态造血，铁染色、PAS幼红细胞可阳性，叶酸、VitB12治疗无效。二、实验室检查(jiǎnchá)第五十一页，共六十二页。精选ppt巨幼细胞贫血诊断(zhěnduàn)标准

（一）维生素B12缺乏的巨幼细胞贫血临床表现：贫血症状。消化道症状及舌痛、色红、乳头消失，表面光滑(guānghuá)。神经系统症状主要为脊髓后侧束变性，表现为下肢对称性深部感觉及振动感消失。严重者可有平衡失调及步态障碍，可出现周围神经病变及精神抑郁。儿童表现精神障碍和智力低下。二、实验室检查(jiǎnchá)第五十二页，共六十二页。精选ppt实验室检查：大细胞贫血,MCV>100fl,红细胞呈大卵圆形。白细胞和血小板常减少，核右移，偶尔出现晚幼粒和中幼粒细胞。骨髓(ɡǔsuǐ)呈典型的巨幼红细胞生成，巨幼红细胞>10%。粒系和巨核细胞系统亦有巨型变。二、实验室检查(jiǎnchá)第五十三页，共六十二页。精选ppt

生化检查1.血清维生素12测定(放射免疫法)＜74pmol/L(＜100ng/ml)。2.红细胞叶酸测定(放射免疫法)＜227nmol/L(＜100ng/ml)。具备上述实验室检查中生化检查(1)、(2)项者，诊断为维生素12缺乏。患者可能(kěnéng)同时伴有临床表现的第2、3项(或仅有第3项)。如加上贫血症状及实验室检查第1及第3(或2)项者诊断为维生素12缺乏的巨幼细胞贫血。二、实验室检查(jiǎnchá)第五十四页，共六十二页。精选ppt临床表现：贫血症状。常伴消化道症状，如食欲不振、恶心、腹胀及腹泻等。舌质红，舌乳头萎缩，表面(biǎomiàn)光滑呈“牛肉舌”。叶酸缺乏的巨幼细胞(xìbāo)贫血二、实验室检查(jiǎnchá)第五十五页，共六十二页。精选ppt实验室检查：大细胞性贫血。多数红细胞呈大卵圆形,网织红细胞常减低。白细胞和血小板常减少，核右移。骨髓增生明显活跃，红系呈典型巨幼红细胞生成(shēnɡchénɡ)。巨幼红细胞大于10%，粒系和巨核细胞系亦有巨型变，特别是晚幼粒细胞改变明显，核质疏松、肿胀，巨核细胞核分叶过多、血小板生成障碍。二、实验室检查(jiǎnchá)第五十六页，共六十二页。精选ppt生化检查(1)血清叶酸测定(cèdìng)(放射免疫法)＜6.91nmol/L(＜3ng/ml)。(2)红细胞叶酸测定(放射免疫法)＜227nmol/L(＜100ng/ml)。具备上述生化检查(1)、(2)项者，可能同时具有临床表现的1、2项，诊断为叶酸缺乏。如有临床表现1、2项，加上实验室检查1及3(或2)项者，则诊断为叶酸缺乏的巨幼细胞贫血。二、实验室检查(jiǎnchá)第五十七页，共六十二页。精选ppt临床表现：贫血症状。消化道症状及舌痛、色红、表面