医学免疫学免疫耐受w

医学免疫学免疫耐受w本文档共35页；当前第1页；编辑于星期一\13点15分2023/6/252学习要求掌握免疫耐受概念及特征。掌握中枢耐受、外周耐受的概念。熟悉影响免疫耐受形成的因素和免疫耐受的机制。了解免疫耐受与临床医学的关系。本文档共35页；当前第2页；编辑于星期一\13点15分2023/6/253

机体免疫系统对特定抗原的“免疫无应答”状态。特征：1.只针对特定的抗原，具高度特异性

2.不影响免疫应答的整体功能

3.不同于免疫抑制或免疫缺陷

免疫耐受（immunologicaltolerance)本文档共35页；当前第3页；编辑于星期一\13点15分2023/6/254第一节免疫耐受的形成一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受二、后天接触抗原导致的免疫耐受本文档共35页；当前第4页；编辑于星期一\13点15分2023/6/25异卵双胎小牛的胎盘血管相互融合，血液自由交流，呈自然联体共生。胚胎期接触同种异型Ag所致的免疫耐受现象（Owen，1945）5本文档共35页；当前第5页；编辑于星期一\13点15分2023/6/256小鼠新生期免疫耐受的诱导（Medawar）骨髓本文档共35页；当前第6页；编辑于星期一\13点15分2023/6/257胚胎发育期自身或外来的抗原刺激不成熟的T、B细胞形成免疫耐受对相同抗原不引起应答这种免疫耐受长期持续，不会轻易被打破出生后一、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受Burnet的克隆选择学说本文档共35页；当前第7页；编辑于星期一\13点15分2023/6/258后天免疫耐受的形成受到抗原和机体两方面的影响。二、后天接触抗原导致的免疫耐受本文档共35页；当前第8页；编辑于星期一\13点15分2023/6/259㈠抗原因素1.抗原剂量抗原剂量过低抗原剂量过高诱导应答细胞凋亡或诱导Ts细胞活化抑制免疫应答高带耐受低带耐受不足以激活T及B细胞本文档共35页；当前第9页；编辑于星期一\13点15分2023/6/2510本文档共35页；当前第10页；编辑于星期一\13点15分较短（数周）较长（数月）维持时间较长（数十天）较短（1-2d）诱导期高剂量（低高剂量）抗原较难较易耐受形成B细胞T细胞T、B淋巴细胞形成耐受的比较2023/6/2511本文档共35页；当前第11页；编辑于星期一\13点15分2023/6/25122.抗原类型及剂型蛋白单体蛋白聚体不能被APC细胞提呈T细胞不被活化B细胞不产生抗体B细胞产生抗体小分子、可溶性、单体分子常为耐受原；抗原联合佐剂使用，可诱导正免疫应答。本文档共35页；当前第12页；编辑于星期一\13点15分2023/6/25133、抗原免疫途径口服容易导致全身耐受，其次是静脉注射，肌肉注射和皮内注射最难诱导耐受。口服抗原，经诱导派氏集合淋巴结及小肠固有层B细胞产生分泌型IgA，形成局部免疫，但却导致全身耐受。

——“耐受分离”（splittolerance）本文档共35页；当前第13页；编辑于星期一\13点15分2023/6/25144、抗原持续存在在无活化的APC提供共刺激信号的情况下，单纯被自身抗原反复刺激的T细胞，容易发生凋亡。1APCTcellTCRMHCCD4/CD82B7CD28本文档共35页；当前第14页；编辑于星期一\13点15分2023/6/2515抗原不同部位的决定基，其作用不同，可诱导或抑制免疫应答。诱导Treg细胞活化的抗原表位，称为耐受原表位。5、抗原表位特点CN鸡卵溶菌酶（HEL）C：→ThN：→Treg本文档共35页；当前第15页；编辑于星期一\13点15分2023/6/2516㈡机体因素1.年龄及发育阶段：胚胎期，新生期，成年期2.生理状态：抗原与免疫抑制剂的联合应用3.遗传背景：乙肝疫苗的免疫效果差异。本文档共35页；当前第16页；编辑于星期一\13点15分2023/6/2517第二节免疫耐受机制免疫耐受按其形成时期/部位的不同，分为中枢耐受和外周耐受。中枢耐受（centraltolerance）：在胚胎期及出生后T与B细胞在中枢免疫器官发育的过程中，遇自身抗原所形成的耐受。外周耐受（peripheraltolerance）：成熟的Ｔ及Ｂ细胞在外周免疫器官遇到内源性或外源性抗原，不产生正免疫应答。本文档共35页；当前第17页；编辑于星期一\13点15分2023/6/2518一、中枢耐受（centraltolerance）T细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育，此间进行阴性选择启动细胞凋亡，致自身反应性细胞克隆消除减少生后自身免疫病的发生如果胸腺和骨髓微环境基质细胞缺陷，阴性选择下降或障碍，生后易患自身免疫病。自身免疫调节因子（AIRE）基因突变胸腺髓质上皮细胞mTEC不能异位表达组织特异性抗原自身免疫病。本文档共35页；当前第18页；编辑于星期一\13点15分2023/6/2519SLEMG本文档共35页；当前第19页；编辑于星期一\13点15分2023/6/2520SLEMG本文档共35页；当前第20页；编辑于星期一\13点15分（四）B细胞中枢免疫耐受的形成只表达mIgM的未成熟B细胞若与骨髓中的自身抗原结合，导致细胞凋亡，形成克隆清除，这是B细胞发生自身耐受的主要机制。一些识别自身抗原的未成熟B细胞可以通过受体编辑改变其BCR特异性，从而得以进一步发育。若受体编辑不成功，则该细胞发生凋亡。2023/6/2521本文档共35页；当前第21页；编辑于星期一\13点15分Bcellselftolerance:clonaldeletionImmatureBcellrecognisesmultivalentselfAgBClonaldeletionbyapoptosisYYBImmatureBBSmallpre-BSmallpre-BcellassemblesIg本文档共35页；当前第22页；编辑于星期一\13点15分ReceptoreditingArearrangementencodingaselfspecificreceptorcanbereplacedVCJVVVYBB!!Receptorrecognisesselfantigen!!BApoptosisoranergyYBBEditedreceptornowrecognisesadifferentantigenandcanberecheckedforspecificityCJVVVVArrestdevelopmentAndreactivateRAG-1andRAG-2本文档共35页；当前第23页；编辑于星期一\13点15分2023/6/2524二、外周耐受（peripheraltolerance）（一）克隆清除及免疫忽视如T细胞克隆的TCR对组织特异性自身抗原有较高的亲和力，且这种组织特异性自身抗原浓度较高，可经APC提呈，但终因缺乏第二信号可致此类T细胞克隆清除（deletion)。绝大多数组织特异性抗原浓度太低，可经活化APC提呈，但终因缺乏第一信号，不足以活化相应的初始T细胞，这种自身应答的T细胞克隆与相应组织特异抗原并存，称为免疫忽视（ignorance）。在正常情况下，不引起自身免疫病的发生。本文档共35页；当前第24页；编辑于星期一\13点15分2023/6/2525（二）克隆失能由不成熟树突状细胞（iDC）提呈自身抗原iDC低表达协同刺激分子，不产生IL-12。本文档共35页；当前第25页；编辑于星期一\13点15分2023/6/2526外周组织特异自身抗原浓度适宜时，虽能活化自身反应性B细胞，但Th不活化，不提供细胞因子，B细胞呈无能状态。如旁路Th细胞被活化，则引起自身免疫病。本文档共35页；当前第26页；编辑于星期一\13点15分2023/6/2527CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞具有负调节作用，经细胞－细胞间的直接接触，抑制CD4+和CD8+T细胞的免疫应答。具有免疫抑制功能的还有其它类型的调节性免疫细胞，如调节性B细胞，调节性DC，髓源性抑制细胞（MDSC）等。（四）免疫调节细胞的作用本文档共35页；当前第27页；编辑于星期一\13点15分2023/6/2528（五）免疫隔离部位（豁免区）免疫隔离部位：脑、眼的前房、胎盘、睾丸临床：交感性眼炎生理屏障抑制性细胞因子PD-1的负调控作用本文档共35页；当前第28页；编辑于星期一\13点15分2023/6/25Jujiyu,ImmuDept.29交感性眼炎本文档共35页；当前第29页；编辑于星期一\13点15分2023/6/2530第三节免疫耐受与临床医学1.口服或静脉注射抗原，建立全身耐受。在器官移植前，静脉注射供者的同种异型抗原的血细胞，能建立一定程度的免疫耐受。一、建立免疫耐受本文档共35页；当前第30页；编辑于星期一\13点15分2023/6/25312.可溶性抗原或自身抗原肽拮抗剂的使用：自身免疫病的治疗3.阻断共刺激信号4.诱导免疫偏离：Th1与Th2细胞5.骨髓和胸腺移植：SLE6.过继输入抑制性免疫细胞:Treg回输本文档共35页；当前第31页；编辑于星期一\13点15分2023/6/2532二、打破免疫耐受本文档共35页；当前第32页；编辑于星期一\13点15分2023/6/25331.阻断免疫抑制分子或激活共刺激信号。缺乏协同刺激分子缺乏MHCI分子本文档共35页；当前第33页；编辑于星期一\13点15分3.减少Treg的数量或者抑制其功能抗CD25单抗可部分去除体内的Treg细胞，增强免疫应答4.增强DC的