细胞通讯与细胞信号转导的分子机理级研究生YU

细胞通讯(cellcommunication)

：体内一部分细胞发出信号，另一部分细胞接收信号并将其转变为细胞功能变化的过程。信号转导(signaltransduction)

：细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变化及效应的全过程。1本文档共142页；当前第1页；编辑于星期日\22点38分主要内容细胞通讯与信号转导的分子基础主要信号转导途径2本文档共142页；当前第2页；编辑于星期日\22点38分第一节细胞通讯与信号转导

的分子基础一、细胞间通讯方式二、信息物质(信号分子)三、受体四、细胞内关键信号转导分子五、细胞信号转导的基本方式3本文档共142页；当前第3页；编辑于星期日\22点38分①通过相邻细胞的直接接触②通过细胞分泌各种化学物质来调节自身和其他细胞的代谢和功能。一、细胞间通讯的方式细胞间隙连接膜表面分子接触通讯4本文档共142页；当前第4页；编辑于星期日\22点38分

1、细胞间隙连接(gapjunction)：连接蛋白，直接通讯，使相邻的细胞共享一些具有特殊功能的小分子物质，使细胞群成为整体。

2、膜表面分子接触通讯(contact-dependent

signaling)：细胞膜表面的糖蛋白、脂蛋白分子作为细胞的触角，可以与其他细胞的膜表面分子特异性的识别和相互作用，直接通讯。

3、化学信号通讯(chemicalsignaling)：一些细胞分泌化学物质至细胞外（化学信号）作用于其它细胞（靶细胞），调节其功能，间接通讯。5本文档共142页；当前第5页；编辑于星期日\22点38分6本文档共142页；当前第6页；编辑于星期日\22点38分二、信息物质（SignalMolecules）

把具有调节细胞生命活动的化学物质称为信息物质。（一）基本概念7本文档共142页；当前第7页；编辑于星期日\22点38分细胞间信息物质细胞内信息物质(详见后)细胞间信息物质是指由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质，通常又称作第一信使。细胞内信息物质指第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞调控信号的化学物质。8本文档共142页；当前第8页；编辑于星期日\22点38分１.化学性质

蛋白质和肽类:如生长因子、细胞因子、胰岛素等氨基酸及其衍生物:如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素等类固醇激素:如糖皮质激素、性激素等脂酸衍生物:如前列腺素等气体:如一氧化氮、一氧化碳等（二）细胞间信息物质9本文档共142页；当前第9页；编辑于星期日\22点38分（1）神经递质又称突触分泌信号特点:由神经元细胞分泌；通过突触间隙到达下一个神经细胞；作用距离最短（nm)；作用于膜受体。例如：乙酰胆碱等2.分类10本文档共142页；当前第10页；编辑于星期日\22点38分（2）内分泌激素又称内分泌信号特点:由特殊分化的内分泌细胞分泌通过血液循环到达靶细胞作用距离最远（m）作用于膜受体或胞内受体

例如:胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等11本文档共142页；当前第11页；编辑于星期日\22点38分（3）局部化学介质又称旁分泌信号特点:由体内某些普通细胞分泌不进入血循环，通过扩散作用到达附近的靶细胞（μm）作用于膜受体例如:生长因子、前列腺素等。12本文档共142页；当前第12页；编辑于星期日\22点38分有些细胞间信息物质能对同种细胞或分泌细胞自身起调节作用，称为自分泌信号。自分泌信号13本文档共142页；当前第13页；编辑于星期日\22点38分本文档共142页；当前第14页；编辑于星期日\22点38分三、受体

受体(receptor)：细胞膜上或细胞内能特异识别生物活性分子并与之结合，进而引起生物学效应的特殊蛋白质。个别是糖脂。配体(ligand)：能与受体呈特异性结合的生物活性分子，包括细胞间信息分子、药物、维生素、毒物等。15本文档共142页；当前第15页；编辑于星期日\22点38分(一)受体作用的特点

高度专一性高度亲和力可饱和性可逆性特定的作用模式16本文档共142页；当前第16页；编辑于星期日\22点38分受体按照其在细胞内的位置分为：细胞表面受体细胞内受体

接收的是不能进入细胞的水溶性化学信号分子和其它细胞表面的信号分子，如生长因子、细胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等。接收的信号是可以直接通过脂双层胞膜进入细胞的脂溶性化学信号分子，如类固醇激素、甲状腺素、维甲酸等。（二）受体的分类、一般结构与功能17本文档共142页；当前第17页；编辑于星期日\22点38分18本文档共142页；当前第18页；编辑于星期日\22点38分存在于细胞质膜上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。1.膜受体(membranereceptor)19本文档共142页；当前第19页；编辑于星期日\22点38分根据其结构和转换信号的方式又分为三大类：

配体依赖性离子通道受体：环状受体

G蛋白偶联受体：七个跨膜受体

单次跨膜受体：

单个跨膜α螺旋受体20本文档共142页；当前第20页；编辑于星期日\22点38分(1)环状受体(配体依赖性离子通道受体)乙酰胆碱受体举例：21本文档共142页；当前第21页；编辑于星期日\22点38分22本文档共142页；当前第22页；编辑于星期日\22点38分特征：离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体，它们的开放或关闭直接受化学配体的控制，被称为配体依赖性离子通道受体。配体主要为神经递质23本文档共142页；当前第23页；编辑于星期日\22点38分离子通道受体信号转导的最终作用是导致了细胞膜电位改变，即通过将化学信号转变成电信号而影响细胞功能。离子通道型受体可以是阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体；也可以是阴离子通道，如甘氨酸和γ-氨基丁酸的受体。24本文档共142页；当前第24页；编辑于星期日\22点38分（2）G蛋白偶联受体(G-proteincoupledreceptors,GPCRs)又称七次跨膜螺旋受体/蛇型受体这类受体的细胞内部分总是与异源三聚体G蛋白结合，受体信号转导的第一步反应都是活化G蛋白。25本文档共142页；当前第25页；编辑于星期日\22点38分ExtracellularCytoplasmicCOOH--NH2C1C2C3E1E2E3H1H2H3H4H5H6H7-S-S-与配体结合G蛋白作用部位26本文档共142页；当前第26页；编辑于星期日\22点38分特点：由一条肽链组成，N端在胞外侧，C端在胞内，中段形成七个跨膜螺旋结构。有三个胞外环和三个胞内环。

受体的N端可有不同的糖基化。

27本文档共142页；当前第27页；编辑于星期日\22点38分

受体内有一些高度保守的半胱氨酸残基，对维持受体的结构起到关键作用。

胞内的第二和第三个环能与G-蛋白相偶联。

28本文档共142页；当前第28页；编辑于星期日\22点38分（３）单个跨膜α螺旋受体蛋白酪氨酸激酶受体蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶受体具有鸟苷酸环化酶活性的受体非催化型单个跨膜受体—细胞因子受体催化型受体29本文档共142页；当前第29页；编辑于星期日\22点38分蛋白酪氨酸激酶受体（proteintyrosinekinase,PTK)生长因子类受体属于PTK

30本文档共142页；当前第30页；编辑于星期日\22点38分EGF:表皮生长因子IGF-1:胰岛素样生长因子PDGF:血小板衍生生长因子FGF:成纤维细胞生长因子31本文档共142页；当前第31页；编辑于星期日\22点38分蛋白酪氨酸激酶受体的活化本文档共142页；当前第32页；编辑于星期日\22点38分*受体跨膜区由22～26个氨基酸残基构成一个α-螺旋，高度疏水。

*

胞外区为配体结合部位。*胞内区为酪氨酸蛋白激酶功能区，位于C末端，包括ATP结合和底物结合两个功能区。蛋白酪氨酸激酶受体特点:33本文档共142页；当前第33页；编辑于星期日\22点38分自身磷酸化(autophosphorylation)当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶(tyrosineproteinkinase,TPK)被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关。

34本文档共142页；当前第34页；编辑于星期日\22点38分具有蛋白丝/苏氨酸激酶受体如：转化生长因子β受体（TGFβ）Ⅰ型Ⅱ型35本文档共142页；当前第35页；编辑于星期日\22点38分具有鸟苷酸环化酶（GC）活性的受体

膜受体：

由同源的三聚体或四聚体组成配体：心钠素（ANP）、鸟苷蛋白部位：心血管细胞、小肠、精子、视网膜杆状细胞可溶性受体：α、β二聚体，具有GC结合域和血红素结合域

配体：NO、CO

部位：脑、肺、肝、肾36本文档共142页；当前第36页；编辑于星期日\22点38分鸟苷酸环化酶（GC）

具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构本文档共142页；当前第37页；编辑于星期日\22点38分非催化型单个跨膜受体：γ-干扰素（IFNγ）受体

38本文档共142页；当前第38页；编辑于星期日\22点38分

细胞膜表面受体特性特性离子通道G蛋白偶联单次跨膜

配体

神经递质神经递质、激素、味、光等细胞因子生长因子

结构

寡聚体

单体单体跨膜区段数目4个7个1个

功能

离子通道

激活G蛋白激活蛋白酪氨酸激酶等

细胞应答

去极化与超极化去极化与超极化，调节蛋白功能和表达调节蛋白功能和表达，调节细胞增值和分化本文档共142页；当前第39页；编辑于星期日\22点38分2.胞内受体

包含四个区：高度可变区、DNA结合区、激素结合区和铰链区。40本文档共142页；当前第40页；编辑于星期日\22点38分胞内受体41本文档共142页；当前第41页；编辑于星期日\22点38分相关配体：类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等功能：多为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，调节基因转录。42本文档共142页；当前第42页；编辑于星期日\22点38分离子通道受体G-蛋白偶联受体单次跨膜受体细胞内受体细胞膜受体受体小结43本文档共142页；当前第43页；编辑于星期日\22点38分四、细胞内信号转导相关分子

小分子物质---第二信使大分子的信号转导分子---蛋白质44本文档共142页；当前第44页；编辑于星期日\22点38分（一）小分子物质---第二信使第二信使(secondarymessenger)概念

在细胞内传递信息的小分子物质，如cAMP、cGMP、Ca2+、DAG、IP3等称为第二信使。45本文档共142页；当前第45页；编辑于星期日\22点38分第二信使的主要类型：环核苷酸类脂类无机离子：钙离子气体分子：NO46本文档共142页；当前第46页；编辑于星期日\22点38分1.环核苷酸类cAMPcGMP47本文档共142页；当前第47页；编辑于星期日\22点38分

核苷酸环化酶催化cAMP和cGMP生成

（adenylatecyclase，AC）（guanylatecyclase，GC）AC：为膜结合的糖蛋白GC：一种是膜结合的受体分子；另一种存在于细胞质。48本文档共142页；当前第48页；编辑于星期日\22点38分

细胞内的磷酸二酯酶水解环核苷酸细胞内有水解cAMP和cGMP的磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）。PDE对cAMP和cGMP的水解具有相对特异性。49本文档共142页；当前第49页；编辑于星期日\22点38分cAMP和cGMP的结构及其代谢鸟苷酸环化酶50本文档共142页；当前第50页；编辑于星期日\22点38分

环核苷酸的作用机制是调节蛋白激酶活性蛋白激酶（proteinkinase):能将ATP分子中的γ－磷酸基团转移至底物蛋白氨基酸残基上的一大类酶。是一类重要的信号转导分子，也是许多小分子第二信使直接作用的靶分子。51本文档共142页；当前第51页；编辑于星期日\22点38分蛋白激酶A是cAMP的靶分子cAMP作用于cAMP依赖性蛋白激酶即蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）。PKA活化后，可使多种蛋白质底物的丝氨酸或苏氨酸残基发生磷酸化，改变其活性状态。52本文档共142页；当前第52页；编辑于星期日\22点38分cAMP激活PKA的作用机理

机制：

C2R2(无活性PKA)

4cAMPR2-4cAMP

C2(有活性PKA)R调节亚基C催化亚基53本文档共142页；当前第53页；编辑于星期日\22点38分蛋白激酶G是cGMP的靶分子

cGMP作用于cGMP依赖性蛋白激酶即蛋白激酶G（proteinkinaseG，PKG）。

54本文档共142页；当前第54页；编辑于星期日\22点38分cGMP激活PKG示意图55本文档共142页；当前第55页；编辑于星期日\22点38分2.脂类二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG）磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol-4,5-diphosphate，PIP2)肌醇-1,4,5-三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3）神经酰胺（ceramide）……等56本文档共142页；当前第56页；编辑于星期日\22点38分磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)三磷酸肌醇(IP3)二脂酰甘油(DAG)磷脂酰肌醇特异的磷脂酶C(PI-PLC)+IP3和DAG的生成57本文档共142页；当前第57页；编辑于星期日\22点38分DAG，IP3的功能DAG：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活PKC。IP3：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内Ca2+释放。58本文档共142页；当前第58页；编辑于星期日\22点38分IP3的靶分子是钙离子通道IP3为水溶性，生成后从细胞质膜扩散至细胞质中，与内质网或肌质网膜上的IP3受体结合。IP3＋IP3受体钙离子通道开放，细胞内钙释放细胞内钙离子浓度迅速增加59本文档共142页；当前第59页；编辑于星期日\22点38分淋巴细胞和嗅觉细胞

IP3＋IP3受体（细胞膜上）钙离子通道开放，细胞外钙内流细胞内钙离子浓度迅速增加60本文档共142页；当前第60页；编辑于星期日\22点38分DAG和钙离子的靶分子是蛋白激酶C蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC），属于丝/苏氨酸蛋白激酶。61本文档共142页；当前第61页；编辑于星期日\22点38分催化结构域Ca2+DAG磷脂酰丝氨酸调节结构域催化结构域底物Ca2+DAG磷脂酰丝氨酸调节结构域假底物结合区DAG和Ca2+活化PKC的作用机制示意图62本文档共142页；当前第62页；编辑于星期日\22点38分PKC

一条多肽链组成，N端为调节区段，C端为催化区段。调节区段与DAG、磷脂酰丝氨酸、Ca2+结合时，PKC构象改变发挥活性，使底物蛋白Ser/Thr残基磷酸化。包括：质膜受体、膜蛋白和多种酶。

PKC对代谢、基因表达、细胞分化和增殖起作用。

63本文档共142页；当前第63页；编辑于星期日\22点38分3.钙离子（1）钙离子在细胞中的分布细胞外液游离钙浓度高（1.12~1.23mmol/L）；细胞内液的钙离子含量很低，且90%以上储存于细胞内钙库（内质网和线粒体内）；胞液中游离Ca2+的含量极少（基础浓度只有0.01~0.1mol/L）。64本文档共142页；当前第64页；编辑于星期日\22点38分导致胞液游离Ca2+浓度升高的反应有两种：

一是细胞质膜钙通道开放，引起钙内流；二是细胞内钙库膜上的钙通道开放，引起钙释放。胞液Ca2+可以再经由细胞质膜及钙库膜上的钙泵（Ca2+-ATP酶）返回细胞外或胞内钙库，以消耗能量的方式维持细胞质内的低钙状态。65本文档共142页；当前第65页；编辑于星期日\22点38分（2）钙离子的信号功能主要是通过钙调蛋白实现钙调蛋白（calmodulin，CaM）可看作是细胞内Ca2+的受体。乙酰胆碱、儿茶酚胺、加压素、血管紧张素和胰高血糖素等胞液Ca2+浓度升高CaMCaMCa2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+/CaM-依赖性激酶（CaM-K）66本文档共142页；当前第66页；编辑于星期日\22点38分67本文档共142页；当前第67页；编辑于星期日\22点38分4.NONO合酶介导NO生成

NO合酶

胍氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NO＋68本文档共142页；当前第68页；编辑于星期日\22点38分NO的生理调节作用:NO与可溶性鸟苷酸环化酶分子中的血红素铁结合生成cGMP引起鸟苷酸环化酶构象改变.酶活性增高cGMP作为第二信使，产生生理效应GTP69本文档共142页；当前第69页；编辑于星期日\22点38分（二）细胞内大分子信号转导分子GTP结合蛋白（G蛋白）蛋白激酶和蛋白磷酸酶蛋白质相互作用的调控结合元件衔接蛋白和支架蛋白70本文档共142页；当前第70页；编辑于星期日\22点38分1.GTP结合蛋白(G蛋白)

(GTPbindingprotein,Gprotein)是一类和GDP或GTP结合、位于细胞膜胞浆面与七次跨膜受体相结合的外周蛋白。由三个亚基组成三聚体：α、β、γ两种构象活化型(GTP)：α与β、γ解聚结合GTP。非活化型(GDP)：α、β、γ三聚体结合GDP。α亚基有磷酸酶（GTPase）活性71本文档共142页；当前第71页；编辑于星期日\22点38分G蛋白72本文档共142页；当前第72页；编辑于星期日\22点38分RＲHACγαβGDPαGTPβγ腺苷酸环化酶ACATPcAMP73本文档共142页；当前第73页；编辑于星期日\22点38分已发现多种类型的G蛋白，常见的有激动型Gs，抑制型Gi和磷脂酶C型Gq。74本文档共142页；当前第74页；编辑于星期日\22点38分两种G蛋白的活性型和非活性型的互变下游分子本文档共142页；当前第75页；编辑于星期日\22点38分Gα种类效应分子细胞内信使靶分子αsAC活化cAMPPKAαiAC抑制cAMPPKAαq磷脂酶c活化Ca2+,IP3,DAGPKCαtcGMP磷酸二酯酶活化cGMPNa+通道关闭G蛋白的α亚基的效应分子及其功能76本文档共142页；当前第76页；编辑于星期日\22点38分

与G蛋白三聚体比，分子量要小得多（21KD），主要位于MAPK系统的上游，非活化状态时结合GDP，在外源信号的作用下释放GDP，结合GTP而被活化。Ras超家族成员。小G蛋白(smallGprotein)77本文档共142页；当前第77页；编辑于星期日\22点38分

与G蛋白相同点：

GTP/GDP转换；GTPase与G蛋白不同点：受酪氨酸蛋白激酶调节，需蛋白中介：接头蛋白(GRB2)和Sos、GTP

酶激活蛋白(GAPs)，类似G蛋白中的α亚基。78本文档共142页；当前第78页；编辑于星期日\22点38分举例：小G蛋白79本文档共142页；当前第79页；编辑于星期日\22点38分2.蛋白激酶和蛋白磷酸酶（1）蛋白激酶：能将ATP分子中的γ－磷酸基团转移至底物蛋白氨基酸残基上的一大类酶。分类：(1)丝/苏氨酸蛋白激酶：磷酸基团受体为羟基(2)酪氨酸蛋白激酶：磷酸基团受体为酚羟基80本文档共142页；当前第80页；编辑于星期日\22点38分酶的磷酸化与脱磷酸化-OHThrSerTyr酶蛋白H2OPi蛋白磷酸酶ATPADP蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的酶蛋白81本文档共142页；当前第81页；编辑于星期日\22点38分重要的蛋白激酶：

蛋白激酶A(proteinkinaseA,PKA)

蛋白激酶G(proteinkinaseG,PKG)

蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)

钙调素依赖的蛋白激酶

蛋白酪氨酸激酶(proteintyrosinekinase)

有丝分裂原激活的蛋白激酶(mitogenactivatedproteinkinase,MAPK)等。82本文档共142页；当前第82页；编辑于星期日\22点38分蛋白酪氨酸激酶(PTK)分类跨膜的蛋白酪氨酸激酶受体胞浆的蛋白酪氨酸激酶：为受体和最终效应分子之间的中间介导分子；Src家族：包括Src,Fyn,Lck,Lyn等常与受体结合存在。ZAP70家族：包括ZAP70和Syk等。Tec家族：包括Btk,Itk,Tec等。JAK家族：包括JAK1,JAK2,JAK3等。83本文档共142页；当前第83页；编辑于星期日\22点38分Abl：存在于核内和胞浆，参与转录和细胞周期调节。Wee：调节cyclin2，调节细胞有丝分裂。核内的蛋白酪氨酸激酶：84本文档共142页；当前第84页；编辑于星期日\22点38分有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）

属于丝/苏氨酸蛋白激酶。作用途径：被MAPKK磷酸化激活，转移至核内，可使一些转录因子磷酸化，从而改变基因表达状态。作用：接受膜受体转换和传递的信号并将其带入细胞核内，参与细胞增殖、分化及调亡等多种细胞功能的调控。85本文档共142页；当前第85页；编辑于星期日\22点38分（2）蛋白磷酸酶(proteinphosphatase)使磷酸化的蛋白质去磷酸化的一类酶。蛋白磷酸酶与蛋白激酶相对应，构成蛋白质活性的开关系统。分为蛋白丝氨酸/苏氨酸磷酸酶和蛋白酪氨酸磷酸酶两大类。86本文档共142页；当前第86页；编辑于星期日\22点38分蛋白磷酸酶衰减蛋白激酶信号PTKPTK无活性活化P自我磷酸化PTPPTPSSP无活性活化SrcfamilyPTK无活性SrcfamilyPTKPTPPPTK活化活化信号抑制信号87本文档共142页；当前第87页；编辑于星期日\22点38分3.蛋白质相互作用的调控结合元件

概念：

调控结合元件(modularbindingdomain)

是蛋白质分子中的特殊结构域，是信号分子相互识别的部位。88本文档共142页；当前第88页；编辑于星期日\22点38分SH2结构域（srchomology2domain)：介导信号分子与含磷酸酪氨酸蛋白分子的结合。SH3结构域(srchomology3domain)：

介导信号分子与富含脯氨酸的蛋白分子结合。PH结构域（Pleckstrinhomologydomain）：其功能尚未确定，可以与PIP2、PIP3等结合。PTB结构域(proteintyrosinebindingdomain)：识别一些含磷酸酪氨酸的基序。常见类型：89本文档共142页；当前第89页；编辑于星期日\22点38分90本文档共142页；当前第90页；编辑于星期日\22点38分信号转导分子中的蛋白相互作用结构域的分布和作用蛋白激酶BtkPHTHSH3SH2催化区衔接蛋白Grb2SH3SH2SH3转录因子statDNA结合区SH2TA细胞骨架蛋白tensin//SH2PTB91本文档共142页；当前第91页；编辑于星期日\22点38分特点：一个信号分子可含两种以上结合元件。同一类调控结合元件可存在于多种不同的信号转导分子中。这些结构域本身均为非催化结构域。92本文档共142页；当前第92页；编辑于星期日\22点38分（四）衔接蛋白和支架蛋白衔接蛋白（adaptorprotein）是信号转导通路中不同信号转导分子的接头，连接上游信号转导分子与下游信号转导分子。发挥作用的结构基础：蛋白相互作用结构域。功能：募集和组织信号转导复合物，即引导信号转导分子到达并形成相应的信号转导复合物。大部分衔接蛋白的结构中只有2个或2个以上的蛋白相互作用结构域，除此以外几乎不含有其他的序列。衔接蛋白连接信号转导分子93本文档共142页；当前第93页；编辑于星期日\22点38分衔接蛋白Nck结构与相互作用分子示意图SH2CNSH3SH3SH3HGFR,VEGFR,BCR-AblPDGFR,EphB1SLP-76,HPK1,p130casIRS-1,p62doc

CKIg2,WASP,IRS-1,DOCK180,NIKIRS-1,DOCK180,Sos,NIK,Pak1,Pak3,NAP4,WIP,dynamin,synaptojanin、Abl,c-CblAbl,c-Cbl,NAP1,Sam6894本文档共142页；当前第94页；编辑于星期日\22点38分支架蛋白保证特异和高效的信号转导支架蛋白一般是分子质量较大的蛋白质，可同时结合很多位于同一信号转导通路中的转导分子。信号转导分子组织在支架蛋白上的意义：①

保证相关信号转导分子容于一个隔离而稳定的信号转导通路内，避免与其他不需要的信号转导通路发生交叉反应，以维持信号转导通路的特异性；②支架蛋白可以增强或抑制结合的信号转导分子的活性；③增加调控复杂性和多样性。95本文档共142页；当前第95页；编辑于星期日\22点38分五、细胞信号转导的基本方式细胞信号转导网络的构成结构基础：信号分子信号分子相互作用进行转换和传递，构成不同的信号转导途径(pathway)，交互调控(crosstalking)，形成网络(network)。大分子蛋白质小分子活性物96本文档共142页；当前第96页；编辑于星期日\22点38分

信号在细胞内转换和传递的基本方式

1.小分子信使分子：浓度、细胞内定位的改变。

2.大分子信使构象变化化学修饰：磷酸化与去磷酸化（最主要的方式)，

GTP/GDP结合形式变化。小分子信使的变构效应:

如cAMP的变构效应大分子信使的变构作用：蛋白质—蛋白质相互作用97本文档共142页；当前第97页；编辑于星期日\22点38分3.蛋白质分子的细胞内定位改变：

转位（translocation）4.蛋白质分子的细胞内水平调节：

合成与分解的变化98本文档共142页；当前第98页；编辑于星期日\22点38分细胞信号转导的基本路线外源信号受体小分子信使：浓度或分布变化大分子信使化学修饰蛋白质相互作用效应分子构象变化细胞应答

反应99本文档共142页；当前第99页；编辑于星期日\22点38分第二节主要细胞信号转导途径

及其作用机制

细胞内受体介导的信号转导离子通道型受体及其信号转导G蛋白偶联型受体及其信号转导单次跨膜受体介导的信号转导细胞信号转导过程的基本规律膜受体100本文档共142页；当前第100页；编辑于星期日\22点38分一、细胞内受体介导的信号转导

受体属转录因子，其锌指结构作为DNA结合区。没有激素时，受体—热休克蛋白(heatshockproteins,Hsps)形成复合物，阻止受体向细胞核移动及与DNA的结合。激素与受体结合后，Hsps解离，形成激素—受体复合物，结合于DNA上的激素反应元件。(hormoneresponseelement,HRE)101本文档共142页；当前第101页；编辑于星期日\22点38分“zincfinger”structure本文档共142页；当前第102页；编辑于星期日\22点38分103本文档共142页；当前第103页；编辑于星期日\22点38分HRE:hormoneresponseelementBoundhormone-receptorcomplexcaneitherenhanceorsuppresstheexpressionofspecificgenesadjacenttoHREs.本文档共142页；当前第104页；编辑于星期日\22点38分细胞内受体（转录因子）激素受体复合物DNA激素反应元件（HRE）开放或关闭下游基因细胞内受体的信号转导过程

激素基本转录因子热休克蛋白105本文档共142页；当前第105页；编辑于星期日\22点38分二、离子通道型受体及其信号转导配体：主要为神经递质作用：导致细胞膜电位改变举例：乙酰胆碱受体组成：5个高度同源的亚基构成，即α2βγδ每个亚基都是四次跨膜蛋白。乙酰胆碱的结合部位位于α亚基。106本文档共142页；当前第106页；编辑于星期日\22点38分107本文档共142页；当前第107页；编辑于星期日\22点38分三、G蛋白偶联型受体及其信号转导

激素

受体Ｇ蛋白酶

第二信使蛋白激酶酶或其他功能蛋白

生物学效应信息传递基本途径：108本文档共142页；当前第108页；编辑于星期日\22点38分激素（H）

HR

G蛋白腺苷酸环化酶（AC）cAMP受体（R）蛋白激酶A（PKA）酶或功能蛋白磷酸化生物学效应1、cAMP-蛋白激酶A途径109本文档共142页；当前第109页；编辑于星期日\22点38分与第二信使cAMP有关的激素激活腺苷酸环化酶（促cAMP生成

）的激素抑制腺苷酸环化酶（抑cAMP生成

）的激素促肾上腺皮质素（ACTH）乙酰胆碱抗利尿激素(ADH)血管紧张素Ⅱβ肾上腺素α肾上腺素

降钙素类鸦片

卵泡刺激素（FSH）生长激素释放抑制因子

黄体生成激素（LH）

甲状旁腺素（PTH）促甲状腺素（TSH）胰高血糖素110本文档共142页；当前第110页；编辑于星期日\22点38分如：胰高血糖素受体通过cAMP-PKA途径转导信号111本文档共142页；当前第111页；编辑于星期日\22点38分GsACATPcAMPCCRRCC

蛋白磷酸化RR2cAMP2cAMPCREBNPiPiPi

转录活化域DNA结合域细胞膜核膜对基因表达的调节作用cAMP应答元件结合蛋白本文档共142页；当前第112页；编辑于星期日\22点38分ＣＣ结构基因ＣＲＥＢＣＲＥＢ细胞核PiPiＣＲＥＢPiＣＲＥＢPiＣＲＥDNA蛋白质cAMP应答元件本文档共142页；当前第113页；编辑于星期日\22点38分PKA的作用

Ser/Thr残基磷酸化对代谢的调节作用对基因表达的调节作用

cAMP应答元件（cAMPresponseelement,CRE）

cAMP应答元件结合蛋白（cAMPresponseelementbindingprotein,CREB)（转录因子）对功能蛋白的调节作用114本文档共142页；当前第114页；编辑于星期日\22点38分115本文档共142页；当前第115页；编辑于星期日\22点38分2、Ca2+-依赖性蛋白激酶途径

在收缩、运动、分泌和分裂等复杂的生命活动中，需要Ca2+参与，胞浆内Ca2+浓度在10-8--10-6mol/L比细胞外Ca2+浓度（约2.5mmol/L）低得多。116本文档共142页；当前第116页；编辑于星期日\22点38分Ca2+-依赖性蛋白激酶途径HHRG蛋白PI-PLC膜上PIP2水解

R

DAG蛋白激酶C(PKC)

生物学效应

IP3胞内Ca2+升高

CaM

117本文档共142页；当前第117页；编辑于星期日\22点38分本文档共142页；当前第118页；编辑于星期日\22点38分如：血管紧张素II受体通过PLC-IP3/DAG-PKC通路转导信号119本文档共142页；当前第119页；编辑于星期日\22点38分四、单次跨膜受体介导的信号转导途径

1.鸟苷酸环化酶信号转导途径2.受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径

3.非受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径4.丝/苏氨酸蛋白激酶受体信号转导途径

120本文档共142页；当前第120页；编辑于星期日\22点38分1.鸟苷酸环化酶信号转导途径

cGMP的作用是激活蛋白激酶G（PKG），使有关蛋白Ser/Thr残基磷酸化而发挥生物学作用。此途径多存在于心血管系统与脑组织内121本文档共142页；当前第121页；编辑于星期日\22点38分1.鸟苷酸环化酶信号转导途径ＮＯ激活胞浆可溶性ＧＣ心钠素脑钠素激活膜结合性ＧＣGTPcGMP激活PKG磷酸化靶蛋白引起血管舒张等生物学效应本文档共142页；当前第122页；编辑于星期日\22点38分

cGMP的作用是激活蛋白激酶G（PKG），使有关蛋白Ser/Thr残基磷酸化而发挥生物学作用。此途径多存在于心血管系统与脑组织内123本文档共142页；当前第123页；编辑于星期日\22点38分

2.受体酪氨酸蛋