安维汀抗血管治疗机制演示

（优选）安维汀抗血管治疗机制本文档共29页；当前第1页；编辑于星期六\3点41分内容抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制2本文档共29页；当前第2页；编辑于星期六\3点41分抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素本文档共29页；当前第3页；编辑于星期六\3点41分在多个肿瘤类型中，血管生成是肿瘤发生发展的关键驱动因素1肿瘤直径>2mm时，其存活与生长需要独立的血液供应

1–4肿瘤血管生产，为肿瘤细胞提供血氧，使肿瘤不断发展、转移1.Folkman.In:Kufe,Pollock,Weichselbaum,eds.CancerMedicine(Holland).6thed.Hamilton,Ontario:BCDecker;2000;2.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;3.

Folkman.NEJM1971;4.Folkman.JNatlCancerInst19904肿瘤血管促血管生成因子生成提供给养本文档共29页；当前第4页；编辑于星期六\3点41分影响临床疗效的重要原因之一是肿瘤组织血管异常肿瘤内血管系统结构异常1.Jain,etal.NatMed2001;2.Carmeliet,etal.NatRevDrugDiscov2011;3.RakeshK.Jain,Science

7January2005:

Vol.307

no.5706

pp.58-62

DOI:

10.1126/science.1104819肿瘤内血管壁的细胞功能异常1,2Week11Week13Week16有效药物无法到达肿瘤组织胸腹水生成，影响生活质量本文档共29页；当前第5页；编辑于星期六\3点41分血管生成的关键调节因素是VEGF和其受体的相互作用1–5，

高VEGF水平与不佳的临床预后相关6–1961.Ferrara.EndocrRev2004;2.Hicklin,Ellis.JCO2005;3.Baka,etal.ExpertOpinTherTargets2006;4.Morabito,etal.Oncologist2006;5.deVries,etal.Science1992;6.

Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;7.Jain.Science2005;8.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;9.Jain.NatMed2001;10.Inoue,etal.CancerCell2002;

11.Margolin.CurrOncolRep2002;12.Hu,etal.AmJPathol2002，1.Hicklin,Ellis.JCO2005;2.Ferrara.EndocrRev2004;3.Ferrara,etal.NatRevDrugDiscov2004;4.Margolin.CurrOncolRep2002;5.Kaya,etal.RespirMed2004;

6.DesGuetz,etal.BrJCancer2006;7.O’Byrne,etal.BrJCancer2000;8.Yuan,etal.IntJCancer(PredOncol)2000;9.Imoto,etal.JThoracCardiovascSurg1998;

10.Galizia,etal.ClinCancerRes2004;11.Ishigami,etal.BrJCancer1998;12.Escudier,etal.Lancet2007;13.Hu,etal.AmJPathol2002;

14.Ferrara,Davis-Smyth.EndocrRev1997VEGFVEGF受体促进现有内皮细胞的存活1,2,6–8有助于血管异常化1,2,6,7,9刺激新血管生长1,2,6–8,10增加血管通透性11,12抗血管生成的关键，在于抑制VEGF通路本文档共29页；当前第6页；编辑于星期六\3点41分内容抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制7本文档共29页；当前第7页；编辑于星期六\3点41分贝伐珠单抗精准靶向VEGF，抑制血管生成，持续控制肿瘤1,28贝伐珠单抗VEGF受体VEGF贝伐珠单抗阻止VEGF与受体的结合

1,2贝伐珠单抗的清除半衰期长（约20天），有助于持续控制肿瘤3本文档共29页；当前第8页；编辑于星期六\3点41分对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用能提高疗效1–201.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.O’Connor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.

Escudier,et

al.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.

Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002;15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.

Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010;19.Huynh,etal.J

Hepatol2008;

20.Ninomiya,etal.JSurgRes

2009现有肿瘤血管系统的退化1–3抑制新血管的生长1–3,8改善现存血管系统的抗通透性11–139本文档共29页；当前第9页；编辑于星期六\3点41分现有肿瘤血管系统的退化本文档共29页；当前第10页；编辑于星期六\3点41分贝伐珠单抗导致现有肿瘤血管系统的退化1–21.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Hu,etal.AmJPathol200211无贝伐珠单抗有贝伐珠单抗本文档共29页；当前第11页；编辑于星期六\3点41分临床前证据1:

治疗开始时加入抗VEGF抗体的非常重要1抗VEGF治疗后，给药48小时内，肿瘤血管密度明显降低11.O’Connor,etal.ClinCancerRes200912对照抗VEGFFigurereprintedwithpermissionfromO’ConnorJP,etal.ClinCancerRes2009;15:6674–82,Figure1B人结直肠癌移植瘤模型中，进行抗VEGF抗体G6-31治疗，采用微型计算机血管造影评估体外肿瘤血管系统本文档共29页；当前第12页；编辑于星期六\3点41分I期临床研究证据:

减少肿瘤血流与体积1131.Willett,etal.NatMed2004贝伐珠单抗使肿瘤血流减少40–44%，肿瘤血管体积减少16–39%1例患者在贝伐珠单抗治疗后12天行乙状结肠镜检，显示肿瘤缩小>30%实线表示显著减少(p<0.05)FigurereprintedbypermissionfromMacmillanPublishersLtd:Willett,etal.NatMed;10(2):145–7,copyright2004贝伐珠单抗对血流(A)与血管体积(B)的作用治疗前治疗前血管体积(mL/100g组织)血流(mL/min/100g组织)患者6例原发性局部晚期直肠腺癌患者，接受5mg/kg贝伐珠单抗治疗，2周后接受贝伐珠单抗联合5-FU及外照射放疗；治疗完成7周后进行手术本文档共29页；当前第13页；编辑于星期六\3点41分抑制新生血管本文档共29页；当前第14页；编辑于星期六\3点41分贝伐珠单抗抑制新血管生长1–2，持续控制肿瘤生长3–7151.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008，3Blazer,etal.JCO2008;4.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;5.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;6.Wild,etal.IntJCancer2004;7.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008无贝伐珠单抗有贝伐珠单抗本文档共29页；当前第15页；编辑于星期六\3点41分应用VEGF抑制剂（1天）应用VEGF抑制剂（2天）应用VEGF抑制剂（7天）基线持续使用VEGF抑制剂，能持续控制肿瘤血管本文档共29页；当前第16页；编辑于星期六\3点41分改善现存血管系统的通透性本文档共29页；当前第17页；编辑于星期六\3点41分降低现存血管通透性，进行抗肿瘤作用1,218血管直径降低4组织间隙液压下降1–31.Willett,etal.NatMed2004;2.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;3.Tobelem.TargOncol2007;4.Yuan,etal.PNASUSA1996;5.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;

6.Prager,etal.MolOncol2010血管通透性降低1–6有效药物到达肿瘤组织松散的血管内皮结构变得紧密本文档共29页；当前第18页；编辑于星期六\3点41分临床前证据1:

接受贝伐珠单抗治疗后，血管通透性下降1，肿瘤内有效药物浓度增加2、31.Prager,etal.MolOncol2010;2.WillettCGetal.NatMed.2004;10:145-147.3.WildiersHetal.BrJCancer.2003;88:1979-1986.19VEGF+贝伐珠单抗渗透率(%)暴露于肿瘤VEGF中的人脐静脉内皮细胞，接受贝伐珠单抗治疗后，渗透率显著下降1*p<0.05存在乳腺癌细胞株(MDA-MB231)的VEGF时，贝伐珠单抗降低血管渗通性1安慰剂抗VEGF治疗肿瘤中CPT-11浓度(mg/g)贝伐珠单抗治疗后，肿瘤内CPT-11浓度增加46%2,3本文档共29页；当前第19页；编辑于星期六\3点41分对比较传统治疗，贝伐珠单抗的多种作用能提高疗效1–201.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.O’Connor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.

Escudier,et

al.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.

Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002;15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.

Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010;19.Huynh,etal.J

Hepatol2008;

20.Ninomiya,etal.JSurgRes

2009现有肿瘤血管系统的退化1–3抑制新血管的生长1–3,8一致提高缓解率4–7持续控制肿瘤生长8–10减少腹水和积液2,3,11,14–20对现存血管系统的抗通透性11–1320肿瘤组织血管结构正常肿瘤组织血管功能正常本文档共29页；当前第20页；编辑于星期六\3点41分内容抗血管生成是治疗肿瘤的关键因素贝伐珠单抗精准地靶向于VEGF，通过多种作用控制肿瘤贝伐珠单抗持续应用，持续抑制血管生成，维持肿瘤控制21本文档共29页；当前第21页；编辑于星期六\3点41分持续使用贝伐珠单抗抑制血管生成，持续控制肿瘤1–3一线并持续抑制VEGF是转移性肿瘤患者的重要治疗策略1–6221.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;2.Bagri,etal.ClinCancerRes2010;3.Grothey,etal.JCO2008;4.Galizia,etal.ClinCancerRes2004;

5.Mancuso,etal.JClinInvest2006;6.Vosseler,etal.CancerRes2005贝伐珠单抗一线治疗：获得肿瘤控制贝伐珠单抗持续应用：维持肿瘤控制本文档共29页；当前第22页；编辑于星期六\3点41分VEGF在肿瘤发生和发展的过程中持续表达1–5肿瘤发展过程中，VEGF持续表达，甚至在出现次要通路时2,3,6,723VEGFVEGFbFGFTGFβ-1VEGFbFGFTGFβ-1PLGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFPleiotrophinVEGF持续表达31.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;2.Kim,etal.Nature1993;3.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology.

Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2005;4.Ferrara,etal.NatMed2003;5.Inoue,etal.CancerCell2002;6.Mesiano,etal.AmJPathol1998;

7.Melnyk,etal.JUrol19998.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology.Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2005;

9.Mukhopadhyay,Datta.SeminCancerBiol2004本文档共29页；当前第23页；编辑于星期六\3点41分不同于直接作用于肿瘤组织的药物，贝伐珠单抗作用于肿瘤微环境，较少出现获得性耐药11。RobertSKerbel,carcinogenesisvol.21No.3pp505-515.2000；2.LuisA.DiazJr，Nature11219，3.SandraMisale,Nature11156；4Wilkins;2005;

5.Mukhopadhyay,Datta.SeminCancerBiol200424作用于肿瘤细胞：基因不稳定，持续使用EGFR抑制剂5-6月后使KRAS状态发生改变2、3生长因子EGFRRASRAFMEKERKPI3KAKTmTORVEGF遗传学稳定8、9其他血管内皮细胞VEGF贝伐珠单抗作用于肿瘤微环境：VEGF基因稳定4、5本文档共29页；当前第24页；编辑于星期六\3点41分临床前证据:

使用贝伐珠单抗持续抑制血管生成，肿瘤得到长期控制1与对照组相比，使用抗VEGF治疗持续时间长，肿瘤抑制和生存期的显著延长251.Bagri,etal.ClinCancerRes2010FiguresreprintedwithpermissionfromBagriA,etal.ClinCancerRes2010;16:3887–900,Figures2AandB小鼠人结肠癌移植瘤模型1本文档共29页；当前第25页；编辑于星期六\3点41分临床证据：

持续使用贝伐珠单抗，获得显著临床疗效1,2NO16966研究中，中位PFS的显著延长主要见于贝伐珠单抗持续应用直至疾病进展的患者1,2261.Saltz,etal.ASCOGI2007(Abstract);2.Saltz,etal.JCO2008总体人群(PFS获益较少)1

持续应用贝伐珠单抗治疗直至进展的患者(PFS显著获益)1

月月PFS(%)PFS(%)本文档共29页；当前第26页；编辑于星期六\3点41分随机III期研究显示，一线贝伐珠单抗联合化疗后维持治疗显著改善PFS1/PFS2/TT2PD/OS11.KoopmanM,etal.2013ASCOAbstract3502.270612182430360.00.20.40.60.81.0时间(月)OS观察(n=279)：中位18.2个月维持(n=279)：中位21.7个月分层HR=0.87;95%CI=0.71-1.06P=0.156调整HR=0.80;P=0.03518.2个月21.7个月CAIRO-3研究10612182430360.00.20.40.60.81.0时间(月)PFS1观察(n=279)：中位4.1个月维持(n=279)：中位8.5个月分层HR=0.44;95%CI=0.36-0.53P<0.00001调整HR=0.41;P<0.0014.1个月8.5个月本文档共29页；当前第27页；编辑于星期六\3点41分观察性研究和随机III期研究均证明，进展后使用贝伐珠单抗治疗仍有显著生存获益1-3在一项非随机、观察性研究（BRiTE）中，贝伐珠单抗联合化疗治疗mCRC，与疾病进展即停用贝伐珠单抗的患者相比，进展后继续贝伐珠单抗治疗者的中位OS更长（分别为31.8个月和19.9个月，HR=0.48,p<0.001）1281.Grothey,etal.JCO2008;2.Grothey,etal.ASCO2007(Abstractandposter)；3。BennounaJ,etal.LancetOncol2012;doi:10.1016/S1470-2045(12)70516-8.期望得到目前正在进行的前瞻性III期临床研究的确认PD=疾病进展贝伐珠单抗持续应用至进展及进展后继续应用－BRiTEOS估计(%)月月1.00.80.60.40.209.811.2总生存率HR=0.81

P=0.0062安维汀+化疗(n=409)化疗(n=410)012243648死亡风险19%TML研究3本文档共29页；当前第28页；编辑于星期六\3点41分贝伐珠单抗抑制血管，持续治疗及跨线治疗控制肿瘤得到广泛应用1,Hurwitz,etal.NEJM2004;2.Saltz,etal.JCO2008;3.Sandler,etal.NEJM20064.Reck,etal.JCO2009;5.Gray,etal.JCO2009;6.AvastinSmPC7.Escudier,etal.Lancet2007;8.Rini,etal.JCO2008,9.Friedmanetal.JClinOncol2009;10.BurgeretalASCO2010:11.Perrenetal.,ESMO201