第十章拟胆碱和抗胆碱药演示文稿

第十章拟胆碱和抗胆碱药演示文稿1本文档共81页；当前第1页；编辑于星期二\21点1分2优选第十章拟胆碱和抗胆碱药本文档共81页；当前第2页；编辑于星期二\21点1分乙酰胆碱的生物合成

在突触前神经细胞内本文档共81页；当前第3页；编辑于星期二\21点1分乙酰胆碱的生物合成

本文档共81页；当前第4页；编辑于星期二\21点1分胆碱受体

毒蕈碱型受体（M受体:M1，M2，M3，M4，M5

）

烟碱型受体（N受体:N1，N2）

乙酰胆碱受体的分类本文档共81页；当前第5页；编辑于星期二\21点1分M受体（毒蕈碱型受体）对毒蕈碱（Muscarine）较敏感位于副交感神经节后纤维所支配的效应器的细胞膜上心脏活动抑制（M2），平滑肌收缩（M3）腺体分泌增加（M1、M3）瞳孔缩小（M3）老年痴呆（M1）本文档共81页；当前第6页；编辑于星期二\21点1分N受体（烟碱型受体）对烟碱（Nicotine）比较敏感位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上N1受体位于神经节突触后膜，可引起自主神经节的节后神经元兴奋，肾上腺素释放增加。N2受体位于骨骼肌终板膜，可引起运动终板电位，导致骨骼肌收缩。本文档共81页；当前第7页；编辑于星期二\21点1分胆碱能神经系统用药分类拟胆碱药抗胆碱药作用于胆碱受体乙酰胆碱酯酶

本文档共81页；当前第8页；编辑于星期二\21点1分本节要点掌握拟胆碱药的分类掌握掌握溴新斯的明的结构、作用特点了解抗老年痴呆药第一节拟胆碱药

CholinergicDrugs本文档共81页；当前第9页；编辑于星期二\21点1分拟胆碱药分类

直接拟胆碱药：

M受体激动剂

N受体激动剂尚无临床使用价值间接拟胆碱药：胆碱酯酶抑制剂

人工合成

天然生物碱可逆的

不可逆的

本文档共81页；当前第10页；编辑于星期二\21点1分乙酰胆碱的靶点是胆碱受体M-受体和N-受体产生M样作用及N样作用一、M受体激动剂

muscarinicreceptoragonists

本文档共81页；当前第11页；编辑于星期二\21点1分乙酰胆碱（ACh）无临床实用价值十分重要的生理作用选择性不高生物利用度极低极易被水解–在胃部酸水解–在血液化学或胆碱酯酶水解一）人工合成的乙酰胆碱类似物本文档共81页；当前第12页；编辑于星期二\21点1分名称结构式临床应用乙酰胆碱Acetylcholine—醋甲胆碱Methacholine口腔粘膜干燥症；支气管哮喘诊断剂卡巴胆碱Carbachol青光眼；缩瞳氯贝胆碱Bethanechol腹气胀；尿潴留一）人工合成的乙酰胆碱类似物

本文档共81页；当前第13页；编辑于星期二\21点1分二）生物碱类M受体激动剂名称结构式临床应用毒蕈碱Muscarine—毛果芸香碱Pilocarpine青光眼

槟榔碱Arecoline驱绦虫药本文档共81页；当前第14页；编辑于星期二\21点1分

毛果芸香碱，

Pilocarpine，叔胺类化合物。在体内以质子化的季铵正离子为活性形式。两个手性碳用途：具缩瞳、降低眼内压作用（M1，M3）。用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液治疗原发性青光眼二）生物碱类M受体激动剂本文档共81页；当前第15页；编辑于星期二\21点1分胆碱酯类M受体激动剂的构效关系

季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基基本药效模型本文档共81页；当前第16页；编辑于星期二\21点1分胆碱酯类M受体激动剂的构效关系

五原子规则氨甲酰基取代使酯键稳定本文档共81页；当前第17页；编辑于星期二\21点1分胆碱酯类M受体激动剂的构效关系

“五原子规则”

活性随链长度增加而迅速下降在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性（H－C－C－O－C－C－N）本文档共81页；当前第18页；编辑于星期二\21点1分下列叙述哪些与胆碱受体激动剂构效关系相符：A季铵氮原子为活性必须B在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性，当主链长度增加，活性迅速下降C乙酰基上氢原子被芳环取代后，活性增强D季铵氮原子上以甲基取代为最好E亚乙基桥上烷基取代不影响活性本文档共81页；当前第19页；编辑于星期二\21点1分二、乙酰胆碱酯酶抑制剂

AcetylcholinesteraseInhibitors

抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强乙酰胆碱的作用可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂间接拟胆碱药

治疗重症肌无力和青光眼新近用于抗老年性痴呆本文档共81页；当前第20页；编辑于星期二\21点1分一）可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂生物碱类：毒扁豆碱季铵类：溴新斯的明叔胺类：盐酸多奈哌齐毒扁豆碱新斯的明本文档共81页；当前第21页；编辑于星期二\21点1分

溴新斯的明NeostigmineBromide溴化N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。典型药物本文档共81页；当前第22页；编辑于星期二\21点1分溴新斯的明的发现——对毒扁豆碱的结构简化

第一个用于临床的抗胆碱酯酶药

选择性↓，毒性↑，中枢副作用溴新斯的明NeostigmineBromide典型药物本文档共81页；当前第23页；编辑于星期二\21点1分溴新斯的明结构特点中枢作用↓，稳定性↑典型药物本文档共81页；当前第24页；编辑于星期二\21点1分溴新斯的明主要代谢物

酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵具有与Neostigmine相似但较弱的活性。溴新斯的明溴化3-羟基苯基三甲铵典型药物本文档共81页；当前第25页；编辑于星期二\21点1分NeostigmineBromide同型药物溴新斯的明NeostigmineBromide溴吡斯的明PyridostigmineBromide苄吡溴铵BenzpyriniumBromide地美溴铵DemecariumBromide本文档共81页；当前第26页；编辑于星期二\21点1分Neostigmine作用机制：可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂本文档共81页；当前第27页；编辑于星期二\21点1分乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制

ACh-AChE可逆复合物广义碱催化乙酰化酶的水解乙酰化酶游离酶复活酶的复能本文档共81页；当前第28页；编辑于星期二\21点1分Neostigmine作用机制用于重症肌无力，腹气胀，尿潴留；

本文档共81页；当前第29页；编辑于星期二\21点1分二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂酰化酶水解过程非常缓慢在相当长时间内造成AChE的全部抑制

有机磷毒剂

使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡多用作杀虫剂和战争毒剂本文档共81页；当前第30页；编辑于星期二\21点1分二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂美曲膦酯Metrifonate敌敌畏Dichlorvos，DDVP不可逆杀虫剂、神经毒剂酶的老化酶的老化本文档共81页；当前第31页；编辑于星期二\21点1分二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂杀虫剂、神经毒剂胆碱酯酶复活药解磷定本文档共81页；当前第32页；编辑于星期二\21点1分二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶复活药解毒机制解磷定本文档共81页；当前第33页；编辑于星期二\21点1分三、非经典的抗胆碱酯酶药

--抗AD药他克林Tacrine，1993多奈哌齐Donepezil，1997卡巴拉汀，2000RivastigmineAD——阿尔茨海默病，老年痴呆本文档共81页；当前第34页；编辑于星期二\21点1分加兰他敏Galantamine石杉碱甲HuperzineA三、非经典的抗胆碱酯酶药

--抗AD药本文档共81页；当前第35页；编辑于星期二\21点1分下列有关乙酰胆碱酯酶抑制剂的叙述不正确的是A.Neostigminebromide是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，其与AChE结合后形成的二甲氨基甲酰化酶，水解释出原酶需要一定时间B.Neostigminebromide结构中N,N-二甲氨基甲酸酯较physostigmine结构中N-甲基氨基甲酸酯稳定C.有机磷毒剂也是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂D.经典的乙酰胆碱酯酶抑制剂结构中含有季铵碱阳离子、芳香环和氨基甲酸酯三部分E.中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于抗老年痴呆本文档共81页；当前第36页；编辑于星期二\21点1分第二节抗胆碱药

AnticholinergicDrugs作用–阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用治疗–胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态本文档共81页；当前第37页；编辑于星期二\21点1分本节要点抗胆碱类药物的分类和作用重点药物硫酸阿托品结构、性质、作用、构效及中枢作用比较软药苯磺酸阿曲库铵第二节抗胆碱药

AnticholinergicDrugs本文档共81页；当前第38页；编辑于星期二\21点1分抗胆碱药分类按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型的选择性

M受体拮抗剂解痉药N1受体拮抗剂（神经节阻断剂)降压药N2受体拮抗剂

(神经肌肉阻断剂)肌松药本文档共81页；当前第39页；编辑于星期二\21点1分可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体–抑制腺体分泌（唾液腺、汗腺、胃液）–散大瞳孔–加速心律–松弛支气管和胃肠道平滑肌等治疗散瞳内脏绞痛等（平滑肌痉挛）消化性溃疡一、M受体拮抗剂muscarinicreceptorantagonists本文档共81页；当前第40页；编辑于星期二\21点1分分类：

生物碱类

硫酸阿托品，东莨菪碱合成类溴丙胺太林，哌仑西平，苯海索一、M受体拮抗剂muscarinicreceptorantagonists本文档共81页；当前第41页；编辑于星期二\21点1分一）颠茄科生物碱类M受体拮抗剂

历史悠久的药物（毒物）–颠茄(AtropabelladonnaL.)–曼陀罗(DaturastramoniumL.)–莨菪（天仙子）(Hyoscyamusniger)本文档共81页；当前第42页；编辑于星期二\21点1分阿托品Atropine

东莨菪碱Scopolamine山莨菪碱Anisodamine樟柳碱Anisodine一）颠茄科生物碱类M受体拮抗剂

本文档共81页；当前第43页；编辑于星期二\21点1分结构和命名-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]-3-辛醇酯硫酸盐一水合物硫酸阿托品AtropineSulphate

典型药物本文档共81页；当前第44页；编辑于星期二\21点1分硫酸阿托品AtropineSulphate

结构特点：

莨菪烷（Tropane）骨架莨菪醇的构象莨菪酸莨菪碱外消旋体莨菪烷典型药物本文档共81页；当前第45页；编辑于星期二\21点1分硫酸阿托品AtropineSulphate

莨菪醇(Tropane)3α位羟基莨菪醇（endo-)3β位羟基伪莨菪醇(exo-)莨菪醇典型药物本文档共81页；当前第46页；编辑于星期二\21点1分硫酸阿托品AtropineSulphate

莨菪酸（托品酸，Tropicacid）

α-羟甲基苯乙酸天然的（-）-莨菪酸为S-构型莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化托品酸典型药物本文档共81页；当前第47页；编辑于星期二\21点1分硫酸阿托品AtropineSulphate

莨菪碱即（-）-莨菪酸与莨菪醇形成的酯Atropine是莨菪碱的外消旋体莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化（-）-莨菪碱典型药物本文档共81页；当前第48页；编辑于星期二\21点1分硫酸阿托品AtropineSulphate

Atropine是莨菪碱的外消旋体莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化抗胆碱活性主要来自S-（-）-莨菪碱S-（-）-莨菪碱典型药物本文档共81页；当前第49页；编辑于星期二\21点1分硫酸阿托品AtropineSulphate

Atropine来源目前我国是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取得粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理使之消旋后制得典型药物本文档共81页；当前第50页；编辑于星期二\21点1分A以左旋体供药用B分子中无手性中心，无旋光活性C分子中有手性中心，但因有对称因素为内消旋，无旋光活性D为左旋莨菪碱的外消旋体EAtropine水解产生莨菪醇和消旋托品酸下列哪些叙述与Atropine相符本文档共81页；当前第51页；编辑于星期二\21点1分理化性质碱性水解性硫酸阿托品AtropineSulphate

典型药物本文档共81页；当前第52页；编辑于星期二\21点1分1叔胺：碱性较强，pKa为9.8，水溶液可使酚酞呈红色

2、酯键：稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸

阿托品理化性质典型药物本文档共81页；当前第53页；编辑于星期二\21点1分作用

临床用于散瞳平滑肌痉挛导致的内脏绞痛有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒解救等由于药理作用广泛常引起多种不良反应硫酸阿托品AtropineSulphate

典型药物本文档共81页；当前第54页；编辑于星期二\21点1分Atropine缺点具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用对M1和M2受体都有作用做成季铵盐难以通过血脑屏障，不呈现中枢作用Atropine早年的结构改造本文档共81页；当前第55页；编辑于星期二\21点1分Atropine的结构改造产物本文档共81页；当前第56页；编辑于星期二\21点1分Atropine类似物甲溴东莨菪碱氢溴酸东莨菪碱本文档共81页；当前第57页；编辑于星期二\21点1分氢溴酸山莨菪碱氢溴酸樟柳碱氢溴酸山莨菪碱654-1天然品654-2人工合成消旋品Atropine类似物本文档共81页；当前第58页；编辑于星期二\21点1分中枢作用

东莨菪碱

Atropine

山莨菪碱结构与中枢作用的关系本文档共81页；当前第59页；编辑于星期二\21点1分极性与血脑屏障氧桥

→亲脂性↑→中枢作用↑羟基

→极性↑→中枢作用↓构效6，7位氧桥使中枢作用增强；6位羟基使中枢作用减弱；结构与中枢作用的关系本文档共81页；当前第60页；编辑于星期二\21点1分二）合成M受体拮抗剂合成M受体拮抗剂的结构通式由阿托品结构改造得到：叔胺类和季胺类药效基本结构：氨基乙醇酯

酰基上的大基团：阻断M受体功能本文档共81页；当前第61页；编辑于星期二\21点1分合成M受体拮抗剂的构效关系苯环或碳环n=2酯基

醚

也可去掉-H

-OH

-CH2OH

-CONH2叔胺或季胺

本文档共81页；当前第62页；编辑于星期二\21点1分1、叔胺类

非酯键的抗胆碱药

属于中枢抗胆碱药

–因亲脂性较大，易进入中枢

–用于抗震颤麻痹奥芬那君苯海索丙环定比哌立登二）合成M受体拮抗剂本文档共81页；当前第63页；编辑于星期二\21点1分2、季胺类

做成季铵盐

–难以通过血脑屏障，不呈现中枢作用溴丙胺太林–PropanthelineBromide–普鲁本辛（Probanthine）呫吨环

氨基乙醇酯季胺二）合成M受体拮抗剂本文档共81页；当前第64页；编辑于星期二\21点1分溴丙胺太林PropanthelineBromide

作用较强的外周抗M胆碱作用较弱的神经节阻断作用对胃肠道平滑肌有选择性典型药物本文档共81页；当前第65页；编辑于星期二\21点1分溴丙胺太林的合成醚化脱水环合还原氰基取代氰基水解酯化季铵化本文档共81页；当前第66页；编辑于星期二\21点1分合成M受体拮抗剂的发展方向寻找对M受体亚型有选择性的药物

–哌仑西平和替仑西平

----选择性拮抗胃肠道M1受体

–对平滑肌、心肌、唾液腺等的M受体亲和力低哌仑西平Pirenzepine替仑西平TelenzepineM1，治疗胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎本文档共81页；当前第67页；编辑于星期二\21点1分二、N受体拮抗剂nicotinicreceptorantagonistsN1受体拮抗剂神经节阻断剂，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。

N2受体拮抗剂神经肌肉阻断剂，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。本文档共81页；当前第68页；编辑于星期二\21点1分神经肌肉阻断剂——肌松药

neuromuscularblockingagents中枢性肌松药

–氯唑沙宗外周性肌松药去极化型（depolarizing）非去极化型（nondepolarizing）非去极化型肌松药在使用中容易调控，比较安全临床用肌松药多为非去极化型本文档共81页；当前第69页；编辑于星期二\21点1分生物碱类N受体拮抗剂氯筒箭毒碱四氢异喹啉类N受体拮抗剂苯磺阿曲库铵

甾类N受体拮抗剂泮库溴铵非去极化型肌松药Nondepolarizingneuromuscularblockingagents本文档共81页；当前第70页；编辑于星期二\21点1分d-TubocurarineChloride一、生物碱类：右旋氯筒箭毒碱

非去极化型肌松药Nondepolarizingneuromuscularblockingagents本文档共81页；当前第71页；编辑于星期二\21点1分临床上第一个非去极化型肌松药，作用较强，但毒副作用大，已少用。结构特点：1）双季胺结构2）季胺N相隔10~12个原子3）N原子处在氢化异喹啉环上并连有苄基一、生物碱类：右旋氯筒箭毒碱

非去极化型肌松药Nondepolarizingneuromuscularblockingagents本文档共81页；当前第72页；编辑于星期二\21点1分生物碱类N受体拮