阿帕替尼安全性及管理策略

主要内容当前第1页\共有28页\编于星期三\12点主要内容当前第2页\共有28页\编于星期三\12点常用抗肿瘤药物类别化疗药物分子靶向药物当前第3页\共有28页\编于星期三\12点化疗药物作用机制拓扑异构酶抑制剂烷化剂类紫杉类长春碱类抗代谢药当前第4页\共有28页\编于星期三\12点化疗药物主要的不良反应胃肠反应：恶心、呕吐、口腔溃疡、腹泻等骨髓抑制：中性粒细胞减少、血小板减少、贫血等肾毒性及膀胱毒性：肾实质损伤和泌尿道刺激反应等肝毒性：肝细胞功能障碍、静脉阻塞性肝病和慢性肝纤维化等心脏毒性：窦性心动过速、心律失常、充血性心肌病等肺毒性：间质性肺炎和肺纤维化等神经系统毒性：感觉异常、感觉障碍、躁动、抑郁、嗜睡等过敏反应：皮疹、瘙痒、血管性水肿,支气管痉挛,低血压等其他毒性：皮肤毒性反应如皮疹、手足综合症；栓塞性静脉炎化疗药物不良反应的处理.中国医刊.2008年第43卷第4期.Evaluationandanalysisofdrug-useinhospitalsofChina2007Vol.7No1当前第5页\共有28页\编于星期三\12点靶向药的作用机制Apatinib当前第6页\共有28页\编于星期三\12点分子靶向抗肿瘤药物的不良反应及其处理对策.肿瘤药学2014年2月第4卷第1期.靶向药物的主要不良反应SAE发生率低于化疗当前第7页\共有28页\编于星期三\12点抗血管生成靶向药物作用机制当前第8页\共有28页\编于星期三\12点抗VEGFR药物不良反应发生机制伤口愈合不良高血压动脉血栓心衰蛋白尿当前第9页\共有28页\编于星期三\12点抗血管生成药物的主要不良反应高血压蛋白尿手足综合症出血倾向当前第10页\共有28页\编于星期三\12点主要内容当前第11页\共有28页\编于星期三\12点阿帕替尼高度选择性竞争细胞内VEGFR-2

的ATP结合位点阿帕替尼作用机制示意图FerraraN,etal.Nature.2005Dec15;438(7070):967-74当前第12页\共有28页\编于星期三\12点作用靶点IC50（nM）*阿帕替尼1索拉非尼2舒尼替尼3帕唑帕尼4VEGFR-170--210VEGFR-22901030VEGFR-3----1747PDGFR-β537--884c-kit42068--74FGFR-1>10000580----FLT-3--58----1.Lietal.BMCCancer2010,10:529

2.WilhelmSM,etal.CancerRes.2004:64;7099-7109.3.MendelDB,etal.ClinCancerRes,2003,9(1),327-337.4.HarrisPA,etal.JMedChem.2008,51(15),4632-4640.阿帕替尼对VEGFR-2具有高度选择性*：抑制某生物过程，功能或其中组成物50%时所需的药物或抑制剂浓度当前第13页\共有28页\编于星期三\12点阿帕替尼不良反应-III期临床试验不良事件不良事件汇总常见的不良事件3-4级不良事件特别关注的项目药物暴露与剂量调整当前第14页\共有28页\编于星期三\12点不良事件组间差异不显著阿帕替尼(N=176)安慰剂(N=91)全部不良事件98.3%90.1%严重不良事件15.3%16.5%与药物相关的SAE6.6%6.2%死亡或转归死亡的严重不良事件12.1%8.5%Dataonfile当前第15页\共有28页\编于星期三\12点

1-4级不良事件发生率

ASCO2014.Abstract#4003当前第16页\共有28页\编于星期三\12点3/4级不良事件发生率ASCO2014.Abstract#4003在肿瘤治疗中，重点关注的3，4级不良事件有统计学差异的不良事件，仅有手足综合症特别关注不良事件出血发生率略低于对照组，无显著差异当前第17页\共有28页\编于星期三\12点AE名称（I-IV级）ApatinibPhⅢ(GC)Sunitinib

PhIII(GIST)Pazopanib

PhIII(RCC)Sorafenib

PhIII(GIST)Axitinib

PhIII(RCC)Regorafenib

PhIII(mCRC)n=176n=202n=290n=355n=359n=500骨髓抑制中性粒细胞减少37.5%53%36%--3%血小板减少25.0%38%35%14.9%15.0%41%贫血25.0%26%55%51.6%34.7%79%心脏毒性急性心梗0.6%-3%--0.6%LVEF下降-10%----肠梗阻1.1%-----蛋白尿47.7%-10%7.3%10.9%60%肝脏毒性转氨酶升高27.8%39%67%24.8%21.8%65%总胆红素升高24.4%16%37%--45%高血压35.2%15%40%29.0%40.4%30%手足综合症27.8%14%5%28.7%27.3%45%III期临床结论安全性与同类药相当当前第18页\共有28页\编于星期三\12点高血压与出血的发生率与同类相当发生率当前第19页\共有28页\编于星期三\12点药物暴露及剂量调整阿帕替尼不良事件和剂量调整多发生在第2，3周期阿帕替尼(N=176)安慰剂(N=91)平均用药周期数/月2.9(2.70个月)1.9(1.77个月)因不良事件调整剂量剂量调整(n,%)37(21.0)3(3.3)平均用药强度(%)86.286.5Dataonfile当前第20页\共有28页\编于星期三\12点安全性小结阿帕替尼组药物暴露时间明显长于安慰剂组阿帕替尼与同类靶向药物安全性相当多数不良事件发生可预期、可耐受、可控制、可逆转当前第21页\共有28页\编于星期三\12点主要内容当前第22页\共有28页\编于星期三\12点高血压发生机制机制抗VEGFR治疗抑制VEGFR本身的血管扩张效应减少了具有血管扩张作用的一氧化氮的生成、造成血管收缩由于抗血管生成治疗本身的血管退化作用使外周阻力增加，从而引起高血压高危因素年龄大于65岁生活方式（如抽烟、饮酒、肥胖、盐分摄入）家族史糖尿病当前第23页\共有28页\编于星期三\12点高血压处理预防与监测：

密切监测患者高血压发展与恶化的情况高血压患者在开始阿帕替尼治疗前，血压应得到适当控制，但不推荐使用预防性降压治疗。高血压处理：

1，2级积极采用降压治疗，继续服用阿帕替尼3级暂停用药，降压治疗，当小于等于1级时，原剂量服用阿帕替尼，再次出现3级或以上高血压，则下调一个剂量服用阿帕替尼4级暂停用药，降压治疗，当小于等于1级时，下调一个剂量服用阿帕替尼当前第24页\共有28页\编于星期三\12点蛋白尿发生机制机制有研究认为VEGF-VEGFR信号传导通路调节肾小球血管通透性抑制VEGF可能导致肾小球内皮细胞和上皮细胞（足细胞）的破坏，产生蛋白尿。肾小球损伤可能会增加VEGF抑制剂的蛋白尿发生率。

一般为无症状蛋白尿，3级以上较少见高危因素有潜在的肾功能疾病行肾切除术后不可控制的高血压糖尿病免疫抑制患者当前第25页\共有28页\编于星期三\12点蛋白尿处理预防与监测：

密切监测尿蛋白

除非已进行24小时尿液收集评价，否则应通过尿试纸评价蛋白尿的情况。蛋白尿处理：

出现蛋白尿的病人接受ACEI（血管紧张素转化酶抑制剂）治疗可能获益

24h尿蛋白定量>1g的病人，血压最好控制在125/75mmHg（1mmHg=0.133kPa）以下1，2级继续服用阿帕替尼3级暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，原剂量服用阿帕替尼，再次出现3级或以上蛋白尿，则下调一个剂量服用阿帕替尼4级暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，下调一个剂量服用阿帕替尼当前第26页\共有28页\编于星期三\12点手足综合症处理预防与监测：

减少对手足皮肤的刺激和摩擦，包括温度变化、不合适的鞋或手套，过度运动和劳动等治疗早期，常规观察是否有手足综合征的症状预防性使用维生素B6和COX⁃2抑制剂或可减轻手足综合征手足综合症处理：减轻疼痛、预防感染的支持治疗。如过度角化或脱皮可以外用尿素软膏和5%水杨酸制剂局部或全身使用皮质激素是治疗化疗所致手足综合征的有效药物（短期使用）1，2级继续服用阿帕替尼3级暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，原剂量服用阿帕替尼4级暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，下调一个剂量服用阿帕替尼当前第27页\共有28页\编于星期三\12点腹泻的处理预防与监测：

应评估是否合并了其他危险因素，例如有导泻作用的食物、胃肠动力药物、大便软化剂等，治疗中应首先去除上述诱因密切监测腹泻的