药物分析课件2手性拆分及不对称合成

ChiralPharmaceuticalSeparation－手性拆分及不对称合成手性分子研究历史背景1848，LouisPasteur，对外消旋酒石酸钾铵水溶液经过缓慢蒸发结晶得到2种彼此成镜像的晶体，还用化学合成非对映体拆分法和微生物拆分法实现了对映异构体拆分1815，Jean-Baptiste

Biot，观察到樟脑，月桂油，柠檬油，松节油等的酒精溶液及蔗糖，酒石酸水溶液和许多液体有机化合物具有旋光性，根据不同浓度的糖溶液对偏振光的旋转程度建立了两者间的定量关系1874，Jacobus

Hendricus

Van’tHoff提出关于碳四面体学说，指出了不对称碳原子数目n与异构体之间的关系为2n1966，R.S.Cahn在Angew.Chem.Int.Ed.Engl.上发表论文，建议将分子本身与其镜像不能重合的分子定义为手性分子，首次提出手性分子的概念

1848年Pasteur（巴斯德

法国化学家）在显微镜下用镊子将外消旋酒石酸拆分成右旋和左旋酒石酸。

二者的关系：互为镜象（实物与镜象关系，或者说左、右手关系）。二者无论如何也不能完全重叠。手性和对映体手性(Chirality)：实物与其镜影不能重叠的现象。实物与镜象不能重叠的分子，称为手性分子。一、手性二、对称因素：

1.对称轴Cn

以设想直线为轴旋转360。，得到与原分子相同的分子，该直线称为n重对称轴（又称n阶对称轴）。

2.对称面s

某一平面将分子分为两半，就象一面镜子，实物（一半）与镜象（另一半）彼此可以重叠，则该平面是对称面。3.对称中心i

分子中有一中心点，通过该点所画的直线都以等距离达到相同的基团，则该中心点是对称中心。4.交替对称轴（旋转反映轴）Sn

Sn=Cn+σ（垂直于Cn）1956年首次合成了一个有四重更迭轴的分子。分子绕设想直线为轴，旋转360。后，再用一个与此直线垂直的平面进行反映（即以此平面为镜面，作出镜象），如果得到的镜象与原分子完全相同，该直线称为n重交替对称轴（称Sn

）。药物的手性因素手性四面体手性碳手性硫手性叔胺药物的手性因素取代丙二烯类手性轴环芳香类手性平面取代联苯手性轴三、对映体同为乳酸，为什么会有不同光学性质？立体化学术语分子中的结构基团在空间三维排列不同的化合物称为立体异构体。分子的手性是由于分子中含有手性中心（chiralcenter）、手性轴（chiralaxis）或手性面（chiralplane）所致。当药物分子中四面体碳原子上连接有4个互不相同的基团时，该碳原子被称为不对称中心或手性中心。分子中若含有n个手性中心，理论上将产生2n个立体异构体（可产生内消旋分子时会减少异构体数）其中有2n-1对对映体。在对映体之间，相应的手性原子的绝对构型相反。那些不是对映体的立体异构体称为非对映体（diastereomer,diastereoisomer

）。立体化学术语

含有手性特征的药物称作手性药物。分子的构造相同，但构型不同，形成实物与镜象的两种分子，称为对映异构体。成对存在，旋光能力相同，但旋光方向相反。对映异构体之间的物理性质和化学性质基本相同，只是对平面偏振光的旋转方向（旋光性能）不同。在手性环境条件下，对映体会表现出某些不同的性质，如反应速度有差异，生理作用的不同等。

e.e.=(E1-E2)/(E1+E2)×100%非对映体之间，彼此属于不同结构的化合物，所以物理化学和生物学性质均不相同。立体化学术语

对映体之间，除了使偏振光发生偏转的程度相同而方向相反之外，其他理化性质相同。因此，对映体又称为光学异构体。非对映体则包括了几何异构体和具有光学活性但没有镜像关系的立体异构体。最常见的手性中心是碳原子，氮、硫和磷原子若满足手性条件，也可成为手性中心，因而这些杂原子构成的手性物质也会有两种不同的R和S构型，形成对映体或非对映异构体。其他的手性因素有手性平面、手性轴等，另外叔胺和取代联苯具有不稳定的手性因素。光是一种电磁波，光波的振动方向与光的前进方向垂直。旋光性与比旋光度一、旋光性普通光在通过尼克尔棱镜后形成的只在一个方向传播的平面光叫偏振光。使偏振光射在第二个棱镜上，只有第二个棱镜晶轴与第一个棱镜平行时，偏光才能完全通过。1.偏振光(plane-polarizedlight)2.旋光性：也称光学活性(opticalactivity)

——物质能使偏振光发生偏转的性质。结论：物质有两类：（1）旋光性物质——能使偏振光振动面旋转的性质，叫做旋光性；具有旋光性的物质，叫做旋光性物质。（2）非旋光性物质——不具有旋光性的物质，叫做非旋光性物质。3.右旋和左旋(dextrorotatoryandlevorotatory)

——使偏振光振动平面向右旋转称右旋，“+”或“d”——使偏振光振动平面向左旋转称左旋，“-”或“l”4.旋光度（observedrotation)——旋光活性物质使偏振光振动平面旋转的角度，用“a”表示。它不仅是由物质的旋光性（与物质的结构有关）决定的，也与测定的条件有关。旋光度大小的影响因素：1、温度2、波长3、溶剂的性质4、旋光管的长度5、旋光管中物质浓度旋光仪(polarimeter)5.比旋光度（specificrotation)

为了便于比较，就要使其成为一个常量，故用比旋光度[a]来表示：在一定温度和波长（通常为钠光灯，波长为589nm）条件下，样品管长度为1dm，样品浓度为1g•ml-1时测得的旋光度，是一物理常数。D---

钠光源，波长为589nm；T---

测定温度，单位为℃a---

实测的旋光度；l---样品池的长度，单位为dm；c---为样品的浓度，单位为g•ml-1。

T旋光检测器的优势能够确定被分离化合物是否具有光学活性检查样品的光学纯度鉴别、证实特殊的立体异构体，对测定弱发色团的立体异构体更加有用与紫外等其他检测器结合使用可以辨认出样品中具有光学活性的色谱峰手性药物的表示方法左旋体和右旋体能使偏振光的偏振面按顺时针方向旋转的对映体称为右旋体（Dextrotatory），用d-或(+)-表示；反之，称为左旋体（Levorotatory），在药名前加l-或(-)-表示。外消旋体（Racemate）则是由等量的左旋体和右旋体构成，没有旋光性，在其药名前用dl-或()-表示。这种表示方法，直观地反映了对映体之间光学活性的差别，但是不能提供药物分子三维空间排列或绝对构型的信息。手性药物的表示方法D和L系统以标准参照物的化学相关性来确定药物的立体化学构型标准参照物有糖类如D-甘油醛，氨基酸如L-丝氨酸在RR’XHC型光学异构体中，取其主链竖向排列，以氧化态较高或1号碳原子置于上方，照Fisher投影，在所得投影式中X在右边者称为D型，如D-(+)-甘油醛；X在左边者称为L型，如L-(-)-甘油醛；外消旋体表示为DL-甘油醛手性药物的表示方法D和L系统由于D/L构型表示法与表示旋光方向的d和l容易混淆，且意义不甚明确，目前多限于糖和氨基酸的立体化学命名。手性药物的表示方法R和S系统将手性中心的取代基按原子序数依次排列，a>b>c>d，把d作为手性碳原子的顶端，a、b、c为四面体底部的3个角，从底部向顶端方向看，若保持从大到小基团按顺时针方向排列者，称为R型，若为逆时针方向排列者，称为S型。手性分离方法手性源合成法不对称合成法外消旋体拆分法化学拆分酶及微生物法色谱法对映体制备对映体（+）对映体（-）立体选择性合成外消旋物外消旋法手性法孟山都公司的L-DOPA路线不对称环氧化DET=(+)or(-)diethyltartrateLimitedto(homo)allylicalcoholsSynthesisβ-blockers2001年诺贝尔奖：不对称催化从实验室到工厂（1984）已用于工业的不对称催化反应外消旋体拆分方法化学拆分法

利用对映异构体通过化学反应，生成非对映异构体而具有性质差异进行分离，再将衍生物还原为纯对映体。费时，消耗大包结拆分法

通过共价键体系的相互作用使外消旋体与手性拆分剂发生包结作用，不受酸碱基团的影响，在分子-分子体系进行手性匹配和选择，通过结晶方法将两个对映体分开。酶或微生物拆分法

利用酶或微生物对对映体具有专一识别能力的性质消耗掉一种对映体而获得另一种对映体。难以进行微量分析及测定。色谱拆分法色谱分离对映体的特点避免光学活性物质的损失可以获得100%纯度的两种对映体产物容易回收，易于实现自动化操作应用范围广泛，不易于衍生化得化合物，易消旋化得化合物或者具有独特结构的手性化合物的对映体也能进行分离固定相昂贵，流动相消耗严重，环境污染制备色谱制备色谱手性色谱法三点相互作用理论

a.三点识别；b.一点作用；c.d.二点作用手性药物的三点作用模式药物产生药理活性的分子基础是药物分子与受体之间在空间的相互作用，从识别、趋近、结合，是分子的相互诱导、适配和契合过程，最终药物分子有若干个原子或基团结合于受体的互补位点上。结合点越多，相互作用越强，呈现的活性越高。受体的结合部位一般是手性的，具有不对称性。生物活性的产生要求受体有三个或更多的结合点，它们在空间呈手性排布。对应的药物分子的药效团应与之适配，这就要求药物分子有特定的构型。较强作用的对映体与受体表面有三个作用点时，另一对映体可能只有两个作用点。对映体与生物大分子的三点作用模式手性分子的a、b、c三个基团与受体分子的活性作用点、、结合，是高活性对映体（优映体）。手性分子的a、b、c三个基团中只有a和b与受体分子的活性作用点和结合，是低活性对映体（劣映体）。Pfeiffer规则是对手性药物作用的经验性总结对映异构体之间的生物活性存在着差异；不同的对映体之间活性的差异是不同的；当手性药物的有效剂量越低，即药效强度越高时，则对映体之间的药理作用的差别越大。过渡金属离子的手性配位相互作用∏-∏电荷转移相互作用包结络合作用氢键相互作用立体契合作用对映体中存在的主要键合作用类型