药剂学课件注射剂-1

注射剂赵春顺Zhaocs@；39943118中山大学药学院药剂室2016年9月1第一节灭菌法和无菌操作法第二节注射剂第三节输液第四节注射用无菌粉末第五节眼用液体制剂第十章灭菌制剂与无菌制剂2下列哪种工序可不必在A级（即100级）洁净区操作：

500ml输液的灌封；注射用原料的分装；2mlVc注射液的灌封；冷冻干燥制剂的溶液分装。

下列制剂中哪种不是无菌制剂

注射粉针；滴眼剂；烧伤用溶液；吸入粉雾剂；第一节灭菌法和无菌操作法3思考题常用的灭菌法有哪几种，各适用于哪些物品？哪些药品品种生产工艺，应在100级洁净区操作？D值、Z值、F值、F0值。4第一节灭菌法和无菌操作法第二节注射剂第三节输液第四节注射用无菌粉末第五节眼用液体制剂第十章灭菌制剂与无菌制剂5概述注射剂的处方组成注射用水其他注射用溶媒注射剂的附加剂热原注射剂的制备第二节注射剂(Injections)6注射剂的定义注射剂的特点与分类注射剂的给药途径注射剂的质量要求注射剂的发展趋势概述7注射剂(Injections)

指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液以及供临用前配成或稀释成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液的无菌制剂。注射剂的定义8注射剂的特点与分类分类：溶液型注射剂混悬型注射剂乳剂型注射剂注射用无菌粉末溶剂：水、油、非水溶液；给药途径：多种；水：安乃近注射液、VC；油：二巯丙醇注射液，黄体酮注射液；PEG:卡莫司汀注射液，噻替派注射液溶剂：水、油、非水溶液；给药途径：肌内注射；如：醋酸可的松注射液、鱼精蛋白胰岛素注射液、喜树碱静脉注射液等。溶剂：水（O/W）；给药途径：静脉；如：静脉营养脂肪乳注射液复溶溶剂：水给药途径：多种；青霉素，奥美拉唑，疫苗9特点：药效迅速剂量准确、作用可靠适于不宜口服的药物适于不能口服给药的病人可以产生定位、靶向及长效作用注射剂的特点与分类10缺点：患者顺应性差；使用不便，一般患者自己无法用药；注入体内，生理作用难以逆转；生产过程复杂、对生产环境及设备要求高注射剂的特点与分类11注射剂的给药途径皮内注射（intracutaneousroute）(IC)皮下注射（subcutaneousroute）(SC)肌内注射（intramuscularroute）(IM)静脉注射（intravenousroute）(IV)脊椎腔注射（vertebracavalroute）动脉内注射（intra-arterialroute）其他12注射剂的给药途径13注射剂的给药途径药物性质治疗目的注射途径作用特点体内分布注射容量注射剂类型附加剂注射方法14皮内注射（intracutaneous(IC)route）：注射于表皮与真皮之间，<0.2m1，常用于过敏性试验或疾病诊断，如毒霉素皮试液、白喉诊断毒素等。皮下注射（subcutaneous(SC)route）：注射于真皮与肌肉之间的松软组织内，1～2m1。皮下注射剂主要是水溶液，药物吸收速度稍慢。由于人体皮下感觉比肌肉敏感，故具有刺激性的药物混悬液，一般不宜作皮下注射。胰岛素注射剂的给药途径15肌内注射（intramuscular(IM)route）：注射于肌肉组织中，1～5m1。注射水溶液，而油溶液、混悬液及乳浊液具有一定的延效作用，乳浊液有一定的淋巴靶向性。可加抑菌剂。静脉注射（intravenous(I.V)route）：注入静脉内，几毫升至几千毫升，且多为水溶液。油溶液和混悬液或乳浊液一般不宜静注，但平均直径<1μm的乳浊液，可静注。凡能导致红细胞溶解或使蛋白质沉淀的药液，均不宜静脉给药。不得加抑菌剂。注射剂的给药途径16脊椎腔注射（vertebracavalroute）：注入脊椎四周蜘蛛膜下腔内，<10ml。由于神经组织比较敏感，且脊椎液缓冲容量小、循环慢，故注射剂必须等渗，pH值在5.0～8.0，注入时应缓慢。不得加抑菌剂。动脉内注射（intra-arterialroute）：注入靶区动脉末端，如诊断用动脉造影剂、肝动脉栓塞剂等。其他：心内注射、关节内注射、滑膜腔内注射、穴位注射以及鞘内注射等。

注射剂的给药途径17注射剂的质量要求无菌：不得含有任何活的微生物。无热原：特别是供静脉及脊椎注射的制剂。澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物。不溶性微粒：溶液型静脉用注射液。pH：要与血液(pH约7.4)相等或接近，一般4~9。装量与含量18注射剂的质量要求稳定性：要具有必要的物理和化学稳定性。安全性：不能引起对组织的刺激性或发生毒性反应渗透压：要与血浆等渗,大剂量静脉注射剂需等张。降压物质：有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，确保安全。19注射剂的发展趋势控释与靶向给药注射剂无针注射器与无痛注射术

20脂质体（liposomes）膜材组成磷脂（卵磷脂、大豆磷脂、脑磷脂、合成磷脂）附加剂（胆固醇、十八胺、磷脂酸）处方中的胆固醇起何作用？控释与靶向给药注射剂21控释与靶向给药注射剂22控释与靶向给药注射剂23DoxorubicinLipidMembrane(Phospholipid+Cholesterol)PolyethyleneGlycol85-100nm控释与靶向给药注射剂25无针注射器与无痛注射术26注射剂的发展趋势MicroJet

27概述注射剂的处方组成注射用水其他注射用溶媒注射剂的附加剂热原注射剂的制备注射剂（Injections）28注射用原料注射用溶剂附加剂注射剂的处方组成29概述注射剂的处方组成注射用水其他注射用溶媒注射剂的附加剂热原注射剂的制备注射剂（Injections）30制药用水的类别、用途及质量要求原水的处理注射用水的制备方法注射用水31制药用水的类别、用途及质量要求原水（自来水）纯化水（purewater）注射用水（waterforinjection）灭菌注射用水（sterilewaterforinjection）32制药用水的类别、用途及质量要求原水质量要求：须符合国家标准GB5749—85《生活饮用水卫生标准》用途：可作为药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水。各种注射剂容器的去污洗涤，也可作为药材的提取溶剂。作为制备纯化水的水源。制法：天然水经净化处理所得的水33制药用水的类别、用途及质量要求纯化水（purewater）质量要求：不含附加剂酸碱度氨

0.00003％氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、CO2易氧化物、不挥发物与重金属应符合规定微生物限度细菌、霉菌和酵母菌总数每ml不得过100个制法：原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法制得的供药用的水34制药用水的类别、用途及质量要求纯化水（purewater）用途：配制普通药物制剂用的溶剂，非无菌原料的精制、注射剂容器、塞子等物的初洗。作为制备注射用水的水源。35制药用水的类别、用途及质量要求注射用水（waterforinjection）制法：纯化水经蒸馏制得的供药用的水。

注射用水必须在防止内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分装。

用途：配制注射剂用的溶剂或稀释剂；注射用容器的精洗；作为滴眼剂配制的溶剂。36制药用水的类别、用途及质量要求注射用水（waterforinjection）质量要求：CHP2010pH值应为5.0～7.0氨

0.00002％氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、CO2、易氧化物、不挥发物与重金属应符合规定细菌内毒素每1ml中应小于0.25EU。微生物限度细菌、霉菌和酵母菌总数每100ml不得过10个。37制药用水的类别、用途及质量要求注射用水（waterforinjection）贮存：80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下的无菌状态下存放；70℃以上保温循环（GMP2010）38制药用水的类别、用途及质量要求灭菌注射用水（sterilewaterforinjection）制法：注射用水按注射剂生产工艺制备所得。用途：用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。罐装规格：应适应临床需要，避免大规格、多次使用造成的污染。

39ChP规定：①纯化水为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水；②注射用水为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水；③灭菌注射用水为经灭菌后的注射用水。原水纯化水注射剂用水灭菌注射用水制药用水的类别、用途及质量要求40制药用水的类别、用途及质量要求原水的处理注射用水的制备方法注射用水41自来水细过滤器电渗析装置或反渗析装置阳离子树脂床脱气塔阴离子树脂床混合树脂床多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机热贮水器（80℃）注射用水原水处理蒸馏法注射用水的制备工艺流程42电渗析法离子交换法反渗析法原水的处理43电渗析目的：除去水中大部分离子，减轻后续工艺负担。装置组成：离子交换膜、隔板、夹板、电源44阴极阳离子膜淡水区阴离子膜阳极浓水区+——+++————++浓水区电渗析45电渗析原理ABC46优缺点：成本更低纯度不如离子交换法，电阻率10万•cm

电渗析47离子交换法目的：除去水中电解质以及溶于水中的各种气体（CO2、NH3等）。48离子交换法离子交换树脂：#732苯乙烯强酸阳离子交换树脂

RSO3-H+（氢型）或RSO3-Na+（钠型）；#717型苯乙烯强碱性阴离子交换树脂

RN+(CH3)3OH－（OH型）或RN+(CH3)3Cl-（氯型）钠型和氯型比较稳定，便于保存，故市售品需用酸碱转化为氢型和羟型后才能使用。49阳离子交换树脂：氢型RSO3-H+钠型RSO3-Na+

(稳定)阴离子交换树脂：氢氧型RN+(CH3)3OH-氯型RN+(CH3)3Cl-(稳定)

离子交换法50特点：化学纯度高：电阻率100万•cm，除去了离子、气体、部分细菌和热原。设备简单节约能源成本低离子交换法51处理原水的流程：阳床脱气塔（CO2）阴床混合床新树脂：处理、转型旧树脂（老化）：再生---强酸、碱离子交换法52离子交换法离子交换再生：53反渗透法（reverseosmosismethod）54原理：Gibbs吸附公式溶质提高表面张力界面负吸附反渗透法（reverseosmosismethod）55反渗透法（reverseosmosismethod）56575859反渗透法（reverseosmosismethod）一级反渗透装置能除去一价离子90~95%，二价离子98~99%，能除去微生物和病毒，但除去Cl-的能力达不到药典要求。二级反渗透装置能较彻底地除去Cl-。有机物的排除率与其分子量有关，分子量大于300的化合物几乎全部除尽，故可除去热原。反渗透法除去有机物微粒、胶体物质和微生物的原理，认为是机械的过筛作用。60制药用水的类别、用途及质量要求原水的处理注射用水的制备方法注射用水61注射用水的制备方法蒸馏法塔式蒸馏水器多效蒸馏水器制法：纯化水经蒸馏制得。62注射用水的制备方法塔式蒸馏水器问题：耗能高效率低63多效蒸馏水器注射用水的制备方法ABCDEFGHM原理图6465特点：耗能低产量高质量优多效蒸馏水器注射用水的制备方法66自来水细过滤器电渗析装置或反渗析装置阳离子树脂床脱气塔阴离子树脂床混合树脂床多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机热贮水器（80℃）注射用水注射用水的制备方法灭菌灭菌注射用水67注射用水的收集、贮存初馏液不要质检合格后收集防止微生物、微粒的再次污染密闭存放存放时间>12h，80℃贮存或65℃循环保温或4℃以下存放注射用水的制备方法68概述注射剂的处方组成注射用水其他注射用溶媒注射剂的附加剂热原注射剂的制备注射剂（Injections）69注射用油其他注射用溶媒乙醇丙二醇PEG油酸乙酯二甲基甲酰胺苯甲酸苄酯其他注射用溶媒70用途：作为类固醇激素药物、油溶性维生素、游离生物碱、挥发油等药物的溶剂。种类：茶油、麻油、大豆油给药途径：肌肉注射作用：植物油不易与体液混合，致使药物在局部吸收缓慢，有延效作用。注射用油71注射用油酸值:中和脂肪、脂肪油或其他类似物质1g中含有的游离脂肪酸所需KOH的重量（mg）。皂化值:中和并皂化脂肪、脂肪油或其他类似物质1g中含有的游离脂肪酸类和酯类所需KOH的重量（mg）。碘值:脂肪、脂肪油或其他类似物质100g，当充分卤化时所需的碘量（g）。72注射用油酸值:油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差。皂化值:油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量多少，可看出油的种类和纯度。碘值:油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化，不适合注射用。73注射用油质量要求（大豆油）碘值：126～140；皂化值：188～195；酸值不大于0.1。性状：淡黄色的澄明液体；无臭吸光度应不超过0.045过氧化物消耗硫代硫酸钠滴定液(0.01mol/L)不得过3.0ml74注射用油质量要求（大豆油）不皂化物不得过1.0％重金属不得过百万分之二砷（0.00004%）脂肪酸组成榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸和亚麻酸，分别依次为7.0～14.0％、1.0～6.0％、18.0～30.0％，44.0～62.0％，4.0～11.0％。75乙醇丙二醇PEG甘油二甲基甲酰胺其他注射用溶媒76其他注射用溶媒乙醇优点：可与水、甘油、挥发油等能任意混合，溶解范围广，苷类、生物碱、挥发油等均溶于乙醇；>20%具有防腐作用；毒性低。给药途径：静脉或肌肉注射用量：浓度可高达50%，如氢化可的松注射液。缺点：浓度超过10%刺激性大，有疼痛感，有溶血。用前可加葡萄糖或氯化钠注射液稀释后使用。77其他注射用溶媒丙二醇（propyleneglycol）优点：常温下极稳定；可与水、甘油等能任意混合；可热压灭菌或滤过灭菌；对药物溶解性好。给药途径：静脉或肌肉注射用量：浓度可高达100%，如氮芥注射液。缺点：高浓度作为肌肉或皮下注射时，有局部刺激作用，可导致肌肉坏死。用前应用可加葡萄糖或氯化钠注射液稀释后使用。78其他注射用溶媒聚乙二醇（PEG）分子式：HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH，PEG200-600优点：不易水解，有强亲水性；可与水、乙醇等混合。给药途径：静脉或肌肉注射用量：PEG300、PEG400。如噻替派注射液(PEG400)。缺点：PEG300降解产物可能会导致肾病变。可液稀释后使用。79其他注射用溶媒甘油（glycerin）优点：可与水、乙醇等混溶。给药途径：静脉或肌肉注射用量：1～50％。缺点：粘度大；刺激性大；需与其他溶剂混合使用。如普鲁卡因注射液的溶剂为95%乙醇（20％）、甘油（20%）与注射用水（60%）。80概述注射剂的处方组成注射用水其他注射用溶媒注射剂的附加剂热原注射剂的制备注射剂（Injections）81目的：注射剂的附加剂提高注射剂的有效性、安全性与稳定性作用：增溶、提高药物稳定性、调渗透压、调pH、抑菌、降低刺激性82增溶剂、助溶剂、湿润剂或乳化剂抗氧剂、螯合剂pH调节剂、缓冲剂抑菌剂

等渗调节剂助悬剂填充剂稳定剂保护剂局麻剂(止痛剂)注射剂的附加剂8384目的：防止药物氧化抗氧剂(antioxidants)85除氧加抗氧剂、络合剂调节pH避光强氧化还原剂，自身被消耗；链反应阻化剂，自身不被消耗。协同剂（synergists）如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。水中氧气：煮沸、过滤、通气容器空间氧气：通气(CO2,N2)抗氧剂(antioxidants)pH值不仅影响药物的Eo，而且能影响抗氧剂的理化性质药液的pH值，应在抗氧剂发挥作用的适宜pH值范围内光照提供自氧化反应所需的能量如硝普钠、辅酶Q10等86原则：综合考虑药物的稳定性、溶解性、人体的耐受性pH调节剂注意广义酸碱催化的影响。87强酸强碱类：HCl、H2SO4、NaOH、氨pH调节剂有机酸碱类：酒石酸、乳酸、枸橼酸、谷氨酸、乙二胺等88例：pH调节剂Vc注射液：选用NaHCO3而非NaOH马来酸麦角新碱：用马来酸调节酸碱度苯甲酸钠咖啡因：用苯甲酸和NaOH调pH。静脉脂肪乳：灭菌前调pH89抑菌剂凡采用低温灭菌、过滤除菌、无菌技术生成的注射剂、多剂量包装的注射剂，均需加入适宜的抑菌剂。不得加抑菌剂的注射剂：大输液、供静脉或椎管注射的注射液等。90抑菌剂选用原则：抑菌剂：0.5%苯酚、0.3%甲酚、0.5%三氯叔丁醇91局部止痛剂酸碱性强的注射液中草药注射液1～4％的苯甲醇0.3～0.5%三氯叔丁醇0.2%盐酸普鲁卡因0.25%利多卡因止痛局麻92渗透压对机体的影响：注射剂渗透压超过机体的耐受范围时，则产生疼痛、刺激性、溶血等问题。等渗调节剂高渗液------红细胞萎缩低渗液------溶血93等渗调节剂等渗溶液（isoosmoticsolution）：系指与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念。0.9%NaCl、5%葡萄糖溶液、1.63%尿素溶液

等张溶液（isotonicsolution）：系指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概念。94正常人体液中阳离子Na+(140mOsmol/L)Ca2+(2.5mOsmol/L)K+(5mOsmol/L)Mg2+(1.5mOsmol/L)共产生149mOsmol/L的渗透压体液(包括血浆)总渗透压平均为298mOsmol/L正常范围为280～310mosm。渗透压浓度的计算95？0.9%NaCl是如何计算出的。渗透压浓度的计算96计算方法：冰点降低法氯化钠等渗当量法渗透压的计算97渗透压的计算原理：血浆冰点值为-0.52℃。因此，任何溶液其冰点降低到-0.52℃，即与血浆等渗。

冰点降低法W—配制等渗溶液需加入的等渗调节剂的百分含量；a—药物溶液的冰点下降度数；b—用以调节的等渗剂1%溶液的冰点下降度数。98名称1%水溶液冰点降低值/℃1g药物氯化钠等渗当量(E)等渗浓度溶液的溶血情况浓度/%溶血/%pH硼酸0.280.471.91004.6盐酸乙基吗啡0.190.156.18384.7硫酸阿托品0.080.18.8505.0盐酸可卡因0.090.146.33474.4氯霉素0.06依地酸钙钠0.120.214.5006.1盐酸麻黄碱0.160.283.2965.9无水葡萄糖0.100.185.0506.0葡萄糖(含H2O)0.0910.165.5105.9氢溴酸后马托品0.0970.175.67925.0盐酸吗啡0.0860.15碳酸氢钠0.3810.651.3908.3氯化钠0.580.906.7青霉素G钾0.165.4806.2硝酸毛果芸香碱0.1330.22吐温800.010.02盐酸普鲁卡因0.120.185.05915.6盐酸狄卡因0.1090.1899渗透压的计算1、配制1000mlNaCl等渗溶液需多少NaCl。

冰点降低法2、配制200ml2%盐酸普鲁卡因溶液，需加多少NaCl。

3、计算等渗葡萄糖溶液的浓度。

100渗透压的计算1、配制1000mlNaCl等渗溶液需多少NaCl。

冰点降低法1%NaCl的冰点降低值为0.58℃101渗透压的计算2、配制200ml2%盐酸普鲁卡因溶液，需加多少NaCl冰点降低法1%盐酸普鲁卡因的冰点降低值为0.12℃2%盐酸普鲁卡因的冰点降低值则为0.12℃×2＝0.24℃配制100ml2%的盐酸普鲁卡因溶液需加NaCl0.48g配制200ml则需0.48×2＝0.96g102渗透压的计算3、计算等渗葡萄糖溶液的浓度。

冰点降低法1%葡萄糖的冰点降低值为0.1℃等渗葡萄糖溶液的浓度为5.2%103渗透压的计算指与1g药物呈等渗的