第十二章中枢神经系统药理学概论

药药理学pharmacology瓦第十苹二章腐中枢盼神经宝系统抹药理汇学概掘论第一节中枢神经系统的细胞学基础一、神经元神经元是CNS的基本结构和功能单位。典型的神经元由树突、胞体和轴索三个部分组成。胞体内含有特别大的细胞核和各种各样的用于合成细胞生命活动所需物质的细胞器如粗面内质网、高而机器、线粒体、溶酶体等，这些细胞器的功能与其他组织细胞的细胞器相同。神经元胞浆中含有内涵物，包括一些致密小体和色素颗粒如脂褐素。内涵物出现于成年期，随年龄增长而增加。神经元的树突有一至多个。从细胞提发出后可反复分支，逐渐变细而终止。神经元胞体内多数细胞器也伸入树突中相当距离。除个别神经元外，神经元都有一条细而均匀的轴突。神经元的细胞骨架与其他细胞一样，是由丝状结构组成，包括微管、微丝和神经细丝。由丝状结构组成的框架，主要用来支持延长的神经元突起包括树突和轴突，调节神经元的形状，也参与神经元内物质的运输。神经元的主要功能是接受刺激和传递信息。神经系统的调节活动是以反射的形式进行的，反射中枢的神经元通过传入神经接受来自体内外环境变化的刺激信息，并对这些信息加以分析、综合和储存，再经过传出神经把指令传到所支配的器官和组织，产生调节和控制效应。此外，神经末梢还能释放一些营养因子，这些营养因子可持续调节所支配组织的代谢活动，影响其结构、生化和生理。这种作用称为神经的营养性作用。神经元能生成营养因子，也接受神经营养因子的支持，以维持正常的形态和功能。这些神经营养因子包括神经生长因子、脑源性神经营养因子、神经营养因子3等。二、神经胶质细胞人类神经系统含有的神经胶质细胞数量为神经元的10～50倍。神经胶质细胞广泛地分布于周围和中枢神经系统。中枢神经系统的胶质细胞按形态分可分为星状胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞，均起源于中胚层。CNS内神经元间的空隙几乎全由胶质细胞所填充，因此几乎不存在细胞间隙。包围在脑毛细血管周围的细胞以及室管膜细胞也都是胶质细胞。神经胶质细胞也有突起，但无树突和轴突之分，细胞间普遍存在缝隙连接。胶质细胞的主要功能是支持作用、绝缘作用、屏障作用和维持神经组织内环境稳定作用。此外，在CNS发育过程中具有引导神经元走向的作用。胶质细胞参与某些递质及生物活性物质的代谢，如兴奋性递质谷氨酸的再摄取。另外，胶质细胞还参与修复过程、具有免疫应答作用，并可调节神经元的功能。新近的研究表明，神经胶质细胞与CNS的生理功能调节、一些神经精神疾病的发生、发展密切相关，是研制神经保护药的重要生物靶标。三、突触神经元的主要功能是传递信息。神经元之间或神经元与效应器细胞之间的信息传递往往通过突触进行。根据突触传递的方式及结构特点，突触可分为电突触、化学性突触和混合性突触。在哺乳动物脑内，除小部分脑区存在一些电突触外，几乎所有的突触都是化学性突触，是CNS中最重要的信息传递结构。突触由突触前组分、突触后组分和突触间隙等基本结构组成。神经递质把信息从突触前神经元传递到突触后神经元。突触前神经元兴奋时，峰电位沿细胞膜传播到突触前膜，引起膜去极化，电压依赖性钙通道开放，胞外钙离子内流，胞内游离钙浓度升高。钙与钙调蛋白结合，激活了依赖钙调素的蛋白磷酸激酶B，导致一些底物蛋白的磷酸化。突触前膜内含有神经递质的囊泡，静息时通过突触素Ⅰ固定在神经元末梢的骨架-微管或长丝上，囊泡膜上的突触蛋白Ⅰ被蛋白磷酸激酶B磷酸化后，通过一些突触蛋白的作用，使囊泡从固定点脱落并移动到突触前膜的活动区。神经冲动传递到突触前膜通常只能使锚定在突触前膜的囊泡与突触前膜融合并释放到突触间隙，经胞裂外排，囊泡内含物以量子形式释放。神经递质经弥散而作用于突触后膜上的受体，产生兴奋性突触后电位或抑制性突触后电位，完成突触间的信息传递。突触传递的过程主要包括神经递质的合成和贮存、突触前膜去极化和胞外钙内流触发神经递质的释放、神经递质与突触后受体结合引起突触后生物学效应、释放后的递质消除及囊泡的再循环。神经递质的释放受到突触前膜受体的反馈调控，通过改变进入末梢的钙离子量或改变末梢对钙离子的敏感性等均能调节递质的释放。一方面被释放的神经递质需要迅速消除终止其作用，以保证突触地传递效率；另一方面又需回收突触囊泡蛋白，通过神经末梢细胞膜的内吞合成新的囊泡，形成囊泡的再循环，准备新一轮递质的合成、贮存和释放。突触艰辛地震的消除主要是通过突触前膜及神经胶质细胞的摄取活酶解作用而实现的。第二节中枢神经递质及其受体一、乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）乙酰胆碱由胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰转移酶的催化下合成。合成在胞质中进行，然后被输送到末梢储存在囊泡内。乙酰胆碱的合成、贮存、示范、与受体相互作用及其灭活等突触传递过程与外周胆碱能神经元相同。（一）中枢乙酰胆碱能通路：①局部分布的中间神经元，参与局部神经回路的组成。在纹状体、隔核、伏隔核、嗅结节等神经核团均存在较多的胆碱能中间神经元，尤以纹状体最多；②胆碱能投射神经元，这些神经元在脑内分布比较集中，分别组成胆碱能基底前脑复合体和胆碱能脑桥-中脑-被盖复合体。（二）脑内乙酰胆碱受体：绝大多数脑内胆碱能受体是M受体，N受体仅占不到10%。脑内的M或N受体的药理特性与外周相似。熄（三幕）中亲枢乙离酰胆锯碱的删功能馆：围①母学习辉和记慕忆；需②允觉醒笑和睡荷眠；深③外体温散调节犯；声④耽摄食舞和饮绪水；舅⑤银感觉杜和运孟动调纤节；惰⑥替参与报镇痛愤。易纹状讲体是洽人类惑调节且锥体藏外系激运动览的最筑高级被中枢欠，。繁乙酰溜胆碱购与多石巴胺轮两系肉统功眨能间套的平兼衡失终调则蜻会导盏致研态制的筑审计衣系统黑功能潮疾病掠。如宵多巴按胺系违统功茂能低耽下使勇乙酰猪胆碱叛系统善相对皇过强骑，可圣出现忍帕金灶森病怠的症炼状。区二、兆γ背-氨暖基丁岸酸（糠γ羊-b圾ut球yl第am恳in阳o秤ac闷id内，G惑AB批A）物（一刻）G框AB熟A在甲中枢射神经冷系统直中的薪分布坛：G级AB障A是察脑内浴最重玉要的秒抑制趋性神阅经递悼质，敏广泛爷而均斯匀地掏分布描在哺房乳动堆物脑盲内，遍脑内茶约有歌30匀%左工右的盼突触候以G府AB汇A为良神经界递质药。脑窃内的钉GA木BA列能神割经元秤主要钳分布浴在大遇脑皮秧层、版海马匆和小壶脑。煌目前教仅发燃现二斑条长俊轴突跳投射拴的G济AB后A能派通路昂：讯①丹小脑傅-前饶庭外毙侧核草通路预，从碍小脑赖浦肯抖耶细烘胞投卷射到刚小脑恨深部宇核团盈及脑蒙干的均前庭泰核；依②剩从纹厅状体市投射傍到中霞脑黑贡质。絮黑质辜是脑延内G雨AB绢A浓许度最浸高的冲脑区桑。茄（二撑）G傍AB凉A的柜合成森、储差存、编释放蛇、摄罚取和惜降解严：脑扣内的菠GA漏BA比是由今谷氨暴酸脱碌羧而湖成的盖，G物AB倦A的违合成喉酶为李谷氨控酸脱冬羧酶粉。脑捷内G途AB典A存棒在的秃形式岔有游善离、淋疏松界结合氧和牢心固结删合3笛种类慰型。秀当G牢AB捎A神逗经元母兴奋搏时，很GA短BA沾被神汪经末外梢释带放到哭突触联间隙络。摄式取是撒GA割BA喊失活班的重球要途兽径，片神经蜓末梢唱和神稍经胶赏质细浑胞都携有摄岩取功丢能。馒GA安BA燕也可废被搜γ裳-氨交基丁迷酸转数氨酶扰降解咏。除（三匠）G挽AB愈A受崭体：组GA浴BA宇受体挎被分镜为G蚊AB浆A号A博、G具AB线A谎B鹊、G芒AB辜A管C规三型那。翠（四斥）G牧AB奉A功睁能：浓①狠GA虽BA困具有蜘抗焦练虑作顽用；稻②萝GA铃BA柄对腺类垂体衣和神双经垂先体的离分泌抹具有琴调节队作用屠；尺③礼GA运BA域具有殊镇痛只作用愚；让④缘GA袍BA栏抑制越动物住摄食灯；负⑤酸具有名抗惊赛厥作奖用；袄⑥中GA娱BA狐C任参与煌视觉塞通路哲信息喇的传醒递和至调控氧。矩三、蝇兴奋碍性氨忧基酸矿谷氨泪酸（涌gl来ut贡am著at夹e，泛Gl非u）侧是C展NS菌内主括要的肾兴奋载性递救质，她脑内欧50延%以挡上的恨突触遥是以赠谷氨瑞酸为驳递质章的兴与奋性辽突触堪。除派谷氨息酸外惯，天贴冬氨亩酸也借可以闷发挥槽相似赤的作驳用。排谷氨秋酸受垄体分煎为三轰类：晶①皆NM歇DA裂受体疏，N含MD踪A受责体在哀脑内杨广泛裕分布浙，但伤在海潜马及造大脑载皮层忌分布绩最密吴集。矿NM壁DA轧受体填已经放成为仓多种蹈神经认精神乳疾病荒治疗妥药物续研制侨的重仪要靶岁标；胡②且非N菠MD炎A受扭体，吼非N昂MD涌A受稿体包蔬括A沾MP参A受饿体及碍KA浩受体当，也槽是化乱学门偏控离穗子通顺道受呜体；祝③捞代谢访型谷本氨酸疤受体现，通醒过G虹蛋白关与不员同的甲第二暑信使渴系统皂耦联梨，改财变第已二信德使的茂胞内品浓度拌，触育发较毅缓慢呈的生引物学恐效应聋。目孤前已淡克隆撒出8徐种不杂同的慧亚型沉。列兴奋滑性氨肝基酸饺不但优参与刺快速蛾的兴倡奋性余突触煎传导挤，而高且在疗学习贫、记美忆、体神经毕元的硬可塑陕性、达神经惨系统迷发育浊及一垮些疾赢病发贴病机皆制如圾缺血市性脑厘病、川低血弓糖脑娱损害简、中匆枢退山行性金疾病粉等发智挥重岔要作菜用。贿四、圈去甲哈肾上老腺素剑（n井or裙ad姻re疑na颜li策ne栋，N昂A，纲no露re惊pi掘ne乳ph作ri嫩ne唐，N胶E）修脑内拘去甲基肾上尿腺素由能突糟触传状递的懂基本肤过程搂包括赶递质屠合成逆、贮咳存、便释放寺、与昏受体副相互爷作用冒和递坡质的共灭活旷。与骂外周孙神经辽系统栽相似升。径脑内永NE新能神乐经元德胞体态分布无相对耍集中宅在脑脆桥和颗延髓紫，但煎NE尤能神恭经元骑胞体脊密集招在蓝累斑核孩，从惜蓝斑种核向咐前脑丑方向剩发出恐三束对投射汽纤维辞，分懒别是鄙中央叙被盖寿束、池中央因灰质侄背纵晕束和扎腹侧孟被盖虎-内吊侧前川脑束死。兴NE交参与召体温吩、摄伙食调梨节，租有助喜于觉伴醒的衫维持赏。此呆外，株NE怪与躁完狂症式、抑晴郁症割的发胀病密处切相部关。较临床但上一畜些抗成抑郁近药的蜂主要盘作用颜机制堂就是饲抑制霞NE狠的再坐摄取岭转运振。浸五、摔多巴旨胺（双do跳pa牧mi涛ne筒，D政A）功DA游是脑扰内重困要的窑神经鼻递质皇。在纠大脑认的运遭动控尝制、盗情感判思维妈和神河经内目分泌洁方面傻发挥市重要血的生司理作阵用，持Ç赠V;设帕金谷森病推、精聪神分库裂症伶、药责物依忆赖与蛇成瘾碍的发堂生、姑发展巡密切扁相关矩。俘（一旨）中父枢D飘A神喘经系课统及倒其生甩理功狼能：浆①俯黑质井-纹构状体拐通路胜，是黎锥体划外系漠运动皇功能鹅的高仿级中果枢，药各种益原因革减弱堪该通悬路的政DA货功能垮均可巨导致定帕金轻森病亚，反防之，绞该通确路的桑功能崖亢进岭则出受现多检动症让；广②榴中脑律-边械缘通谣路；引③塌中脑趟-皮杯层通烛路，绝中脑栗-边聋缘通盗路和湿中脑胸-皮怨层通比路主工要调辈控人着类的烤精神浑活动叛，前互者主血要调素控情答绪反另应，杨后者回主要例参与寇认知为、思许想、咽感觉且、理床解和族推理括能力全的调交控。继目前震认为蹦Ⅰ伐型精岭神分机裂症恩主要绸与这慧两个饺DA逮通路挥功能价亢进纤密切郊相关档；融④恶结节皇-漏井斗通耳路，义主要哭调控姻垂体情激素玉的分酬泌，玻如抑饰制催查乳素神的分蛋泌，歼促进滔AC摄TH辣和G议H的与分泌淡等。梳（二仰）D奇A受福体及折其亚轿型：鹊①曾D煌1饮样受祥体；怠②艘D饥2掌样受阵体。爽黑质缠纹状玻体通烛路主弱要存臭在D丝1折样受怪体（燥D铺1从和D绝5罪亚型业）和齿D摩2注样受闭体（腾D咬2逢和D顾3妥亚型移），辅中脑鼓-边冶缘通蚊路和贷中脑躺-皮手层通释路主序要存锈在D夜2喷样受垫体（殖D蛾2斗、痛D津3稀和D想4捆亚型洞），寇结节怠-漏邻斗系斗统主貌要存夹在D债2界样受食体中阻的D杏2甩亚型歪。掠六、道5-击羟色历胺（杜5-伙Hy念dr田ox醒yt村ry散pt袋am鼻in拣e，挑5-思HT彼）麦5-狱HT捐能神好经元夫与N配E能蹈神经趣元的奖分布绩相似节，主端要集秘中在击脑桥丑、延薪髓中洒线旁绸的中敞缝核幅群，袖共组奶成9忘个5映-H鞭T能碗神经也核团虾，以搜中脑唇核群蹦含量伞最高穷，其算次为影黑质睬、红脉核、搁丘脑抚及丘汤脑下猛部、燃行人喘核、掀壳核泡、尾挑核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