创新药专题之新冠药物分析研究报告

经典word整理文档，仅参考，转Word此处可删除页眉页脚。本资料属于网络整理，如有侵权，请联系删除，谢谢！创新药专题之新冠药物分析目录1.新冠药物：疫情长期化可能性下，药物治疗是最后一道防线.....31.1.疫情出现反弹，未来新冠肺炎疫情长期化可能性不断增大31.2.新冠药物是疫情防控最后一条防线，伴随疫情反复全球开发热情不减.................................................................................................62.中和抗体：主要针对轻中症患者3.抗细胞因子中和/受体抗体：主要针对重症患者......................173.1.托珠单抗：罗氏—抗IL-6受体单抗....................................193.2.Plonmarlimab：天境生物—抗GM-CSF中和抗体.........194.小分子新冠药物：多种不同机制，可针对轻中、重症患者......204.1.瑞德西韦：吉利德科学—RNA聚合酶抑制剂....................224.2.巴瑞替尼：礼来/Incyte—JAK抑制剂..............................234.3.普克鲁胺：开拓药业—AR拮抗剂........................................254.4.AT-527：罗氏/Atea—RNA聚合酶抑制剂.........................274.5.MK-4482：默沙东/Ridgeback—RNA聚合酶抑制剂....2814.6.PF-07321332：辉瑞—3CL蛋白酶抑制剂..........................295.5.1.开拓药业：普克鲁胺治疗新冠住院患者疗效数据优异.......305.2.天境生物：抗GM-CSF中和抗体可有效针对重症新冠患者CRS........................................................................................................315.3.腾盛博药：中和抗体治疗门诊患者已完成入组，体外研究对多种变异株保持活性..........................................................................316.21.新冠药物：疫情长期化可能性下，药物治疗是最后一道防线新冠肺炎疫情是近百年来影响范围最广的全球性流行疾病，自2019考验。然而，随着病毒变异株的不断出现，未来新冠肺炎疫情长期存防控的最后一道防线。1.1.疫情出现反弹，未来新冠肺炎疫情长期化可能性不断增大于以下几方面因素：（1）病毒不断变异，且变异株传染能力增强造成疫情不断反弹自疫情爆发以来，全球疫情已出现3轮反弹，均伴随着确诊人数的大规模增长。世界卫生组织总干事7月下旬表Delta变异毒株的传播驱动，华盛顿邮报报道的美国CDC研究资料表明，Delta变异毒株的R0值预计在5-9.5，而新冠原始毒株的R0值仅为1.5-3.5（R0值为单位患者感染人数平均值，R0值越高病毒变异毒株传播能力远远高于原始毒株。而随着疫情的不断发展，未来出现新的变异毒株的可能性不断增大。3（2）不同国家和地区接种率相差甚远，世界平均接种率远低于预期根据OurWorldinData统计的数据，截止2021年8月17日，2.23%，对比一些发达国家如新加坡（71%的完全接种率）相差甚远。此外，理工大学学者在七月份对居民接种意愿进行的调查，结果表明日本、韩国、西班牙都有14%的居民无接种疫苗意愿，而在法国这个比例则达到了全接种率仅23.86%，部分接种率7.90%，远低于群体免疫的要求的威胁之中。4（3）病毒持续变异叠加时间推移，导致疫苗有效率下降疫苗毒株持续变异，由于Delta病毒拥有更强的传播性和抗性,部分海外疫苗的有效率有所下降。根据以色列卫生部7月发布的一项报告表示，完成两剂辉瑞mRNA疫苗接种者在2021年1月至4月期间，疫苗的保护率高达95%；而在6月下旬至7月下旬期间，由于Delta变异株的传播，这一保护率下降到了39%。美国CDC的研5威胁，但在预防感染或传播方面可能较差。此外，疫苗保护作用也会随着时间的推移而逐渐减弱。2021年8月19日，美国高级卫生官员们在一份联合声明中宣布，现有数据非常清楚地表明在接种初始疫苗后，疫苗对SARS-CoV-2感染的保护作用会随着时间的推移而降低，叠加Delta变体病毒传播迅猛，疫苗对轻、中症疾病保护作用有所降低。此外，目前疫苗对重症、住院和死亡的保护也可能会在未来几个月内减弱。1.2.热情不减新冠药物治疗是抵抗疫情的最后一道防线。6要针对重症患者的抗细胞因子受体/中和抗体、可针对轻中重症患者RNA拮抗剂、3CL蛋白酶抑制剂等）等。其中，部分药物已经通过紧急2020年5月前已有6款药物或组合疗法获得FDA紧急授权使用。包括小分子新冠药物瑞德西韦、巴瑞替尼，新冠中和抗体Casirivimab和Imdevimab和Etesevimab联合疗法、Sotrovimab，抗细胞因子受体抗体托珠单抗。2.中和抗体：主要针对轻中症患者7中，SARS-CoV-2可利用表面刺突蛋白（Spike蛋白）的受体结合域（RBD）特异性识别并结合宿主细胞上的血管紧张素转化酶2受体（ACE2统将通过产生中和抗体来抗击病毒，这些中和抗体可通过结合RBD的表位阻断并抑制病毒结合ACE2受体，以达到中和病毒毒力、缓解疾病症状、降低感染者死亡率的效果。由于人体在暴露于SARS-CoV-2接向患者输注以起到更快的治疗效果。3款中和抗体或组合疗法处已获FDA紧急使用授权，包括再生元的Casirivimab/Imdevimab联合疗法、礼来/君实生物合作开发的Bamlanivimab/Etesevimab联合疗法、葛兰素史克（GSK）/Vir8Biotechnology合作开发的Sotrovimab。在国内企业中，目前除了君实生物与礼来合作开发的Bamlanivimab/Etesevimab联合疗法获FDA紧急使用授权外；腾盛博药的BRII-196/BRII-198联合疗法的ACTIV-2三期临床研究已在美国、巴西、南非、墨西哥及阿根廷的研究中心完成846位受试者的入组工作；其他国内企业开LY复宏汉霖的HLX70尚在早期临床阶段。2.1.Casirivimab/Imdevimab联合疗法：再生元—中和抗体厂商：再生元剂型：注射剂机制：中和抗体最高开发阶年11月获批岁及以上，体重至少40年7月获批用于有高风险进展为严重COVID-19的人群的暴露后预防治疗。销售金额：Casirivimab/Imdevimab于2020年11月获得FDA紧年Q4实现销售收入1.5亿美元，到2021年Q1实现销售收入4.4年Q2现销售收入30.6亿美元。9临床数据：在针对非住院患者的3期R10933-10987-COV-2067临床试验中，在主要研究终点≥1次COVID-19住院或全因死亡的受试者比例方面，Casirivimab600mg+Imdevimab600mgIV组736例受试者中有7例(1.0%)患者报告了COVID-19住院或全因死亡的主要结局，安慰剂组748例受试者中有24例(3.2%)患者(P=0.0024)，相比较下接受Casirivimab600mg+Imdevimab600mg的患者住院或死亡绝对减少2.2%，相对减少Casirivimab1,200mg+Imdevimab1,200mgIV输注治疗时的结果相当。接受Casirivimab1,200mg+Imdevimab1,200mgIV的1,355例患者中有18例(1.3%)报告了COVID-19住院或全因死亡的主要结局，接受安慰剂的1,341例患者中有62例(4.6%)患者(P<院或死亡绝对减少3.3%，相对减少71%。在针对有高风险进展为严重COVID-19的人群的暴露后预防的COV-206929天确诊的COVID-19RT-qPCR阴性和血清阴性）中，与安慰剂组相比，Casirivimab+Imdevimab治疗组发生COVID-19的风险降低81%[11/753(1%)和59/752(8%)；p<0.0001]。2.2.Bamlanivimab/Etesevimab联合疗法：礼来/君实生物—中和抗体剂型：注射剂机制：中和抗体最高开发阶段&适应症：紧急使用授权（2021年2月获40且有高风险发展为重症/住院的新冠患者。由于美国卫生部门认为该疗法可能对Gamma和Beta(B.1.351)变异株中和能力有限，2021年6月25日起FDA暂停分发。销售金额：Bamlanivimab/Etesevimab于2021年2月获得FDA紧急使用授权（EUA）上市，2021年Q1实现销售收入8.1亿美元，受FDA停止分发影响，到2021年Q2实现销售收入1.5亿美元。临床数据：针对非住院轻中症新冠患者的3研究终点COVID-19相关住院或全因死亡的受试者比例方面，Bamlanivimab+Etesevimab组的518名受试者中有11例（2.1%）报告了COVID-19住院或全因死亡结局，安慰剂组517名受试者中有36例（7%）患者（P<Bamlanivimab+Etesevimab治疗的患者住院或死亡绝对减少70%。重新获得FDA分发的可能性：2021年6月25日起，由于美国CDC认为Bamlanivimab/Etesevimab疗法可能对Gamma和Beta(B.1.351)变异株中和能力有限，且上述突变当时在美国的总比例已超过11%并呈上升趋势，因此FDA暂停了分发Bamlanivimab/Etesevimab。但过去数月内美国各地区SARS-CoV-2各突变类型所占比例变化较快，根据美国CDC的统计的数据，2021年8月8日至8月14日间，美国Gamma和Beta(B.1.351)变异株总比例仅有0.2%；而占比最大的突变为占比12.3%。根据2021年8月刊登在国际权威学术期刊《CELL》的论文《ReducedneutralizationofSARS-CoV-2B.1.617byvaccineandconvalescentVir开发的S309，再生元开发的REGN10987、REGN10933，阿斯利康开发的AZD7442（AZD1061和AZD8895开发的ADG10、ADG20和ADG30，礼来开发的LY-CoV555和LY-CoV16等中和抗体进行了针对B.1.617.1和B.1.617.2的体外中和试验后，发现Bamlanivimab，由礼来开发）完全不能中和B.1.617.2Etesevimab，JS016，由君实生物开发）则保持了对B.1.617.1和B.1.617.2的中和能力。在当前美国国内以变占据绝大多数的背景下，考虑到Etesevimab对B.1.617.2保持性。2.3.Sotrovimab：GSK/VirBiotechnology—中和抗体Biotechnology剂型：注射剂机制：中和抗体年5少40kg）轻中症，且有高风险发展为重症/住院的新冠患者。临床数据：针对轻中症、非住院新冠患者的3期临床试验中，在主要研究终点全因住院/死亡的受试者比例方面，Sotrovimab组的291名受试者中有3例（1%）报告了全因住院或死亡结局，安慰剂组292名受试者中有21例（7%）患者（P=0.002下接受Sotrovimab治疗的患者全因住院/死亡绝对减少6%，相对减少85%。2.4.BRII-196/BRII-198联合疗法：腾盛博药—中和抗体厂商：腾盛博药剂型：注射剂机制：中和抗体最高开发阶段&适应症：3期ACTIV-2有症状的COVID-19门诊患者。BRII-196/BRII-198联合疗法的临床试验是ACTIV-23期临床研究的一部分，由美国国立卫生研究院（NIH）下属的美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）资助，主要目的是评估中和抗体组与安慰剂组中，受试者在接受治疗后28天内住院和死亡的主要复合终点。目前，BRII-196/BRII-198联合疗法的ACTIV-23期研究已在美国、巴西、南非、墨西哥和阿根廷的研究中心完成846位受试者的入组工作。临床前&临床数据：BRII-196及BRII-198可非竞争性地识别SARS-CoV-2病毒刺突蛋白RBD机会，而增加抗体与未来病毒变种结合的可能性。BRII-196及BRII-198联合疗法的1期及2期临床试验数据显示了良好的安全性和耐受性。目前的体外嵌合病毒实验数据表明，BRII-196/BRII-198联合疗法对主要SARS-CoV-2B.1.617.2关于ACTIV-3研究未到达主要研究终点：ACTIV-3同样NIH资助发起的针对COVID-19住院患者的临床研究。2021年3月，NIH宣布该研究中的两项疗法，包括腾盛博药BRII-196/BRII-198联合疗法、以及葛兰素史克（GSK）/VirBiotechnology的Sotrovimab预计不能达到主要研究终点，因此中止了上述两项疗法针对COVID-19住院患者的临床研究。目前，VirBiotechnology的Sotrovimab已于2021年5月获批获批紧急使用授权（EUA）上市，用于治疗成人岁及以上，体重至少40为重症/住院的新冠患者。3.抗细胞因子中和/受体抗体：主要针对重症患者作用的一类小分子可溶性蛋白质，其主要包括干扰素(interferon，StimulatingnecrosisTNF)等。细胞因子以自分泌、旁分泌或内分泌形式发挥作用，可通疾病的发生、发展。细胞因子风暴又称为细胞因子瀑布级联，或高细胞因子血症。当机体免疫系统受到感染(细菌、病毒、真菌等)或非感染(药物、自身免疫性疾病等)因素的影响时，机体先后启动非特异粒细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞等可以释放多种细胞因子，如间通过特定的正反馈机制，使多种细胞因子及相关免疫细胞在组织、器官中异常增多、聚集，形成细胞因子风暴，最终导致单器官或多器官损伤甚至功能衰竭。研究表明，SARS-CoV-2可诱发促炎细胞因子激增，即细胞因子风暴，从而引发严重的肺部炎症，乃至多器官衰竭危及患者生命。因此胞因子受体抗体来实现有代表性的有罗氏的托珠单抗以及天境生物的为3.1.托珠单抗：罗氏—抗IL-6受体单抗IL-6IL-6与IL-6受体的结合。上市。2021年6月获批，用于治疗正在接受系统性皮质类固醇激素治疗并需要辅助供氧、无创或有创机械通气或体外膜肺氧合(ECMO)的成人和儿童住院患者（2岁及以上）的COVID-19的治疗临床数据：在一项针对住院重症新冠肺炎患者的3期临床试验（RECOVERY）中，在主要研究终点至第28天死亡时间方面，比较托珠单抗+常规治疗组与单独常规治疗组的风险比为计学显著差异（p=在第28天死亡的概率分别为30.7%和34.9%，风险差异为-4.1%；托珠单抗+常规治疗组中位出院时间为19天，常规治疗组为＞2828天托珠单抗+常规治疗组需要机械通气或死亡的患者比例为35%(619/1754)，常规治疗单药组为42%(754/1800)。3.2.Plonmarlimab：天境生物—抗GM-CSF中和抗体厂商：天境生物剂型：注射剂机制：抗GM-CSF中和抗体，Plonmarlimab能够高效中和GM-CSF，从炎症细胞因子网络它器官损伤等严重并发症。最高开发阶段&适应症：2/3期临床（CRS临床数据：Plonmarlimab治疗重症新冠肺炎（COVID-19）患者的2/3期临床试验中，根据中期研究结果，其的91治疗组的30天无需使用机械通气的比例更高（83.6%vs天死亡率更vs天康复率68.9%vs30天康复率80.3%vs其疗效与同款抗体药物lenzilumab在相似患者人群中的临床结果的生物标记物分析结果也进一步印证了能够降低CRS相关的主要促炎细胞因子和趋化因子(包括MCP1、IL1RA和TNFα)的血清水平，并未观察到与疾病加重相关在所有受试患者中均展现出了良好的安全性和耐受性。4.小分子新冠药物：多种不同机制，可针对轻中、重症患者可通过血脑屏障而大分子生物药几乎不可能。在全球疫情不断反复的如今，小分子新冠药物的开发具备积极的意义。生产规模方面，小目前，全球范围内共有6款小分子新冠药物处在开发后期阶段，其中国内154大类：（1）RNA聚合酶抑制剂，包括吉利德科学的瑞德西韦、默沙东/RidgebackBiotherapeutics的MK-4482、罗氏/AteaPharmaceuticals的Incyte蛋白酶抑制剂，包括辉瑞的PF-07321332。4.1.瑞德西韦：吉利德科学—RNA聚合酶抑制剂厂商：吉利德科学剂型：注射剂机制：RNA聚合酶抑制类似物，该类似物被RNA聚合酶识别后参与病毒基因组的合成，引起病毒RNA空间构象的变化，阻止磷酸二酯键的形成致使链合成中止，即通过抑制RNA依赖性的RNA聚合酶活性从而发挥作用。最高开发阶段&适应症：FDA批准上市。2020年10月，FDA1240公斤的需要住院治疗的成人和儿童COVID-19。此外，FDA还于2020年5月1日批注其3.5kg至<40kg的住院儿科患者或体重至少为3.5kg的12岁以下住院儿科患者中疑似或实验室确诊的销售金额：作为目前全球唯一一款正式获批上市用于治疗新冠肺炎的药物，瑞德西韦2020年H2实现销售收入28.11亿美元，2021年H1实现销售收入22.85亿美元，表现出市场对于新冠药物的强烈需求。3期临床研究（共入组1062例新冠肺炎住院患者，治疗组541例，安慰剂组52110天，安慰剂组为15天；接受了瑞德西韦治疗的患者，其康复时间比接受安慰剂的患者快31％（p<西韦组15天死亡率为6.7%，安慰剂组为11.9%。此外，瑞德西韦29天死亡率为11.4%，安慰剂组为15.2%。4.2.巴瑞替尼：礼来/Incyte—JAK抑制剂厂商：礼来/Incyte剂型：口服制剂机制：JAK抑制剂，可以抑制JAK依赖性细胞因子参与多种炎症和自身免疫性疾病的发病过程。最高开发阶段&适应症：紧急使用授权（EUA）上市。术(ECMO)的住院成年人和2岁或以上儿童新冠肺炎确诊患者。注：巴瑞替尼既往已被FDATNF拮抗剂治疗反应不充分的中度至重度活动性类风湿性关节炎成人患者。销售金额：巴瑞替尼于2019年实现销售收入4.3亿美元，到2020年实现销售收入6.4亿美元，受新冠肺炎紧急使用授年H1已实现销售收入4亿美元。亡风险降低了46%。巴瑞替尼组患者累积死亡比例为39.2%60天时，研究观察到相似的生存获益（44%。巴瑞替尼组的累积死亡比例为62.0%28天，巴瑞替尼组与安慰剂组报别为88%、50%和44%，安慰剂组分别为95.9%、71.4%和4.3.普克鲁胺：开拓药业—AR拮抗剂厂商：开拓药业剂型：口服制剂机制：AR拮抗剂。通ACE2和TMPRSS2的表达，进而阻断SARS-CoV-2进入宿主细胞。最高开发阶段&适应症：目前有多项3期临床试验开展，分别针对轻中症、重症新冠肺炎患者。2021年7月，普克鲁胺于巴拉圭获得治疗新冠的首个紧急使用授权，用于新冠住院患者的治疗。当前，普克鲁胺已在巴西完成了治疗住院新冠患者的3重症患者的3期临床试验在美国、巴西等国家开展。临床数据：目前在巴西开展的治疗COVID-19住院病人的3期临32814天普克鲁胺组相比安慰剂组康复出院率增加了128%。第28天结果显示，住院新冠患者的死亡风险降低78%；入组至康复出院中位时间缩短5天。4.4.聚合酶抑制剂Pharmaceuticals机制：RNA聚合酶抑制剂。可以靶向包括RNA依赖性RNA聚合酶（RdRP）在内的两种对病毒RNA复制和转录至关重要的聚合酶，因此对新冠病毒具有独特的双重抑制机制。最高开发阶段&适应症：3前，AT-527已在治疗轻中度COVID-19住院患者的2期临床试期研究的中期分析包括70例COVID-19住院高危患者的数据，其中62例患者的数据可用于病毒学分析评价。中期病毒学结果表明AT-5272天，与安慰剂相比接受AT-527治疗的患者病毒载量较基线平均降低0.7log10(80%)，病毒载量降低的持续差异维持至第8天。此外，5.26log10的患者中也观察到AT-527的SARS-CoV-2强效抗病毒活性。4.5.MK-4482：默沙东/聚合酶抑制剂厂商：默沙东/RidgebackBiotherapeutics剂型：口服制剂机制：RNA聚合酶抑制剂,是核苷类似物N4-羟基胞苷(NHC)的口服前体药物,通过抑制RNA依赖性的RNA聚合酶活性从而发挥作用。最高开发阶段&适应症：3期临床试验，治疗不需要临床数据：目前MK-4482已开展了两项研究，一项针对