酰化技术河北化工医药职业技术学院

第四章酰化技术本章教学设计工作任务通过本章的学习及本课程实训，完成以下三个方面的工作任务：1.围绕典型产品的生产过程,完成以羧酸、羧酸酯为酰化剂制备酰胺类产品；2.围绕典型药品生产过程，完成以酸酐、酰氯为酰化剂生产酰胺类产品；3.围绕典型药物的生产过程,完成用羧酸法、酯交换法、酸酐法、酰氯法生产酯类产品。学习目标1.掌握羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其N-酰化、酯化中的应用；2.掌握根据不同的被酰化物，正确选择酰化剂、反应条件的方法；3.掌握生产中操作及注意事项；4.掌握Friedel-Crafts酰化反应的基本原理、影响因素以及在药物合成中的应用，在生产中的应用及注意事项；5.理解Hoesch反应、Gattermann反应、Vilsmeier反应的用途、适用条件及在药物合成中的应用；6.掌握活性亚甲基化合物α位C-酰化的原理、使用条件及在药物合成中的应用；7.了解新型酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用学时安排土竖邪握丧尚递课堂牢教学影锹10劝学时阻暖猛湖查迁观现场医教学济慎6学繁时歉实训攻项目氏市表皂渐项礼目一青：对约氯苯绳甲酰聋苯甲坐酸的兔制备莲项目加二：巾扑热衡息痛吗的制桶备浴项目熔三：呜草酸演二乙语酯的瞎制备扩学习托目标绍掌握索羧酸斜酰化兵剂、罗羧酸腔酯酰捕化剂壶的特涂点、采适用溜范围叉、使略用条屠件及响其N浙-酰炒化中迷的应期用；离掌握介根据苦不同迈的被躁酰化展物，软正确证选择倚酰化然剂、虽反应小条件叙的方忙法。温掌握秧生产枣中操获作及恨注意申事项非了解迷新型掩酰化妄剂及协其在凡医药济科研肾、生较产中邮的新绢技术画与应奔用凶第四堤章倒酰瘦化坟技术兴第一止节热概述夫一、午酰化油反应概念宪酰化贱反应流是指陆有机熄物分拳子中莲与氧款、氮活、碳插、硫砖等原野子相鲁连的辩氢被积酰基责取代缸的反扮应。间酰基号是哄指从愁含氧隐的有痛机酸隙、无仗机酸宿或磺尼酸等模分子棋中脱判去羟钢基后熔所剩缺余的文基团骑。阀反应紧通式淋阵（式昼中仗RC佳OZ绩为酰哪化剂猪，雨Z删代表旬X冠，年OC礼OR洁，岂OH男，饶OR艺ˊ杠,N棉HR厉″吗等；啦SH说为被字酰化谨物，槽S汇代表份R勺ˊ暂O叹、再R柴″定、款Ar育等。隔）使二、绪常用屑酰化倘剂及械其活受性肉★直1．修常用制酰化嘱剂览：松羧酸增、羧祸酸酯淡、酸粒酐、脆酰氯宴等邀缸筹秘斗酰化占剂的符活性廉规律纸：当旗酰化熔剂（手RC你OZ母）中插R睡基相歉同时声，其雁酰化泄能力制随滨Z—缸的离照去能寄力增肾大而秤增加们（即基酰化橡剂的伟酰化柳能力傍随离早去基轻团的侦稳定奥性增章加而值增大宪）宿★盐常用老酰化壁试剂扬的酰言化能莫力强吓弱顺谋序碌：葵酰氯贫>紫酸酐诉>魄羧酸致酯价>泛羧酸院>云酰胺亲三、辜酰化锤反应到在化恩学制撑药中蛛的应饱用戏永久拆性酰够化译制备染含有侦某些最官能离团的抗药物虹保护喜性酰粗化粱第二仪节陡驶N-适酰化吊常用梨酰化税剂掀：贼羧酸扭酰化宾剂、拘羧酸虫酯酰搜化剂择、酸鹅酐酰家化剂查和酰纠氯酰罗化剂霞一、渐羧酸盐酰化欺剂隙1.孝反应秋过程元★纹2.沸适用蓄对象拥替羧酸霞是弱盛的酰搬化试员剂，黎一般伶适用斥于酰虏化活时性较蝇强的瞒胺类魂。笛3.很反应席条件坏及催芳化剂若（1户）反貌应条亮件暮酸过鲁量鞋为了猴加速避反应惕，并蹄使反辅应向书生成文酰胺视的方叨向移毁动，啦必须贿使反肝应物当之一沿过量宁，通锁常是蒙酸过符量。坛脱水巾可彻用以篇下方终法脱件水喝高温剑熔融写脱水半酰化活法膛剃适用端于稳屿定铵壮盐的唉脱水报，例养如苯丢甲酸符和苯复胺加裕热到牢22惕5挡℃务进行语脱水维，可识制得奉N-法苯甲否酰苯垄胺。铃反应古精馏放脱水淹法秃主要宅用于抚乙酸睛与芳角胺的傲N-系酰化蒜，例仗如，昂将乙形酸和席苯胺续加热训至沸故腾，壁用蒸菜馏法露先蒸洒出含晌水乙亮酸，快然后老减压裁蒸出品多余皆的乙伸酸，巴即可列得劣N-尘乙酰版苯胺雪。似溶剂末共沸仁脱水废法消主要扛用于遍甲酸膛（沸魔点茎10狸0.签8咱℃茫）与斤芳胺培的柄N-帮酰化悬反应吸。窃（以忽上方研法大戏多在搅较高少温度遮下进骆行，铃因此尽，不拴适合森热敏疗性酸火或胺棍）涝（2女）催亩化剂仙强酸匹作催忍化剂堡谱适用却于活红性较跨强的谎胺类原的酰灭化垦缩合腰剂作贯催化怎剂广海适用陕于活令性弱腔的胺誉类、枝热敏匙性的鹊酸或洲胺类损常用洲的此厌类缩蒜合剂肆有盏★垒DC碎C本（色Di府cy尝cl耽oh傻ex拿yl窜ca方rb骗od缝ii泥mi是de艘，二淡环己浆基碳裕二亚君胺）呆DI蔑C香（想Di望is出op滚ro困py馅l毫Ca这rb鹅od牧ii虎mi坡de楼,乒二异株丙基疾碳二凯亚胺魂）等某。级DC涝C是击一个大良好苗的脱示水剂科，以志DC絮C作竹脱水欧剂用巨羧酸掠直接保酰化晋，条神件温青和，舍收率训高，肠在复臂杂结编构的口酰胺膨、半近合成厨抗生难素及网多肽话的合搞成中哭有较肢多的等应用使。燃二、岗羧酸陡酯酰思化剂名反指应过迟程忌1语．反荷应物能活性淘（1林）对趟于羧说酸酯易（下RC脑OO每R锣ˊ领）伯位阻标秤若酰悟基中导R乞空间按位阻什大，棋则活控性小河电性市义有吸放电子搬取代偶基则狱活性羞高，果易酰境化。柄离去餐基团以的稳槐定性熟离摩去基始团越仅稳定贱，则宁活性释越高辉（2柱）对规于胺丝类地胺的刊碱性哀员碱性究越强洗，活坏性越博高，洗空间蝴位阻因摧空间淘位阻丽越小侍，活昏性越判高旅（3蔬）羧偶酸二污酯与手二胺晴类化黑合物哗，如孩果反暑应后劳能得仇到稳习定的嚼六元社环，恶则反蝇应易魄发生屡。风如哌茄拉西毙林等蚂青霉部素药狡物中假间体马乙基吩-2饼，走3-哄哌嗪抚二酮染（服6删）催蜡眠药弓苯巴誓比妥橡（坟Ph猎en心ob浩ar戏bi辩ta婚l,遥7）肆等的假合成感。律2稼．催支化剂港（1尝）叔强碱始作催胃化剂胞由涛于酯烛的活亲性较锣弱因殃此在效反应裤中常亿用碱纺作为稼催化厕剂脱丛掉质晕子，自以增手加胺翻的亲税核性斥。睛用的嗓碱性久催化漆剂有院醇钠督或往更强缺的碱佳，如肯Na应NH民2蜻、油n-燥Bu寻Li理、斜Li尺Al得H4松、男Na合等供（2皂）榜反应雹物胺伤作催画化剂清轧过量炭的反度应物刻胺也掀可起平催化紧作用冲。范（3剑）能催化冷剂的长选择懒与反圾应物任的活佩性有沉关舒反洗应物遇活性柔越高外，则源可选应用较灵弱的旱碱催喜化；客反之杜，则摄需用筋较强留的碱励催化汽。痛（4逢）在效此类厅酰化迅反应附中还责可加株入巾BB奇r3故来提咽高酰丝化的插收率衣。动3．肤活性渣酯源制备垄活性邪酯时肾主要阶考虑阿增加吵酯分汇子中宣离去荷基团枕的稳锁定性撕，以亭促使肿其离倾去严★哗4.嘴生产们实例姻（猴头孢集噻肟执酸的露合成岭）住爹总鹿捡将７铺—A拔CA圈壶、水砌、丙穿酮加初入反刊应体启系中盏，降唯温，童加入妥三乙粗胺、捧活性计酯，橡反应母至７这－隆AC旱A摘基本滥消失敬后，僻加有求机酸筋酸，刑有头引孢噻件肟酸浴沉淀屿生成初。窃操作丢注意醉事项权(1央)水花和丙叮酮的讽配比菠(2范)三玩乙胺誓用量榨及滴码加速贝度框(3捎)活冻性酯岭质量持(4轻)终伸点检瓣测揪(5狂)有脾机酸攀的种碍类及叹用量训(6框)温扒度控肢制链流程扇框图降温降温酯化终点检测结晶过滤产品（头孢噻肟酸）7－ACA水丙酮三乙胺活性酯有机酸注：TLC检测终点损学习耳目标贱掌握责酸酐鹅酰化庸剂、至酰氯迟酰化务剂的编特点篇、适悼用范命围、递使用知条件敞及其邪N-浸酰化茫中的嘴应用婚；顽掌握前根据烘不同黑的被林酰化系物，烧正确昂选择税酰化炊剂、生反应幸条件柄的方移法。寺掌握述生产过中操桌作及亮注意雄事项非了解词新型隙酰化算剂及叫其在恳医药隶科研蒙、生里产中哪的新珍技术左与应陪用舅第二织节纠N波-酰押化光三、葵酸酐谣酰化欠剂恐1.责反应们过程客★椒2.纲反应忘条件春与催立化剂承酸酐尘用量障一般扣略高燃于理洁论量丧的重5~叶10患%兄（不弱可逆乔），麦最常君用的食酸酐钟是乙非酸酐耕，通控常在昏20宪~裙90裕℃乡可顺部利进稀行反迅应（尝活性峰高）溶剂辱不另册加溶超剂胆被酰竹化的馋胺和呈酰化爸产物张熔点呢不太划高时座非水共惰性苍有机赌溶剂本被酰痛化的粒胺和莲酰化丛产物胡熔点盆较高斤时描水旷被酰毅化的低胺和拦酰化吩产物纠易溶雪于水精（乙漠酰化宾速度序比乙携酸酐篮的水姜解速湿度快戚）股★袭3.劣应用盒脂肪亡族酸阵酐枕主要滋用于灾较难坚酰化槽的胺围类仁（酸捉酐酰袍化能重力强捡）提环状纤的酸昏酐卖为酰涂化剂阴时，写制得花二酰层亚胺缓类化第合物退(高恩温)桂4.搂混合拔酸酐宽★昏特点劝反应率活性总更强飘应用舟范围纤更广岸位阻务大或圆离去详基团苦离去氧能力熄强拘制备富迫混合序酸酐眨由某谢些位曾阻大总的羧衬酸与悔一些晌试剂医作用需制得留★胃5.游生产闯实例谁（１球）头挤孢拉唯定的轻生产贝头孢但拉定漂的合篇成是岗以双排氢苯浩甘氨意酸霉(桶DH在PC饥）为博原料裤，成帜盐后授经两查次缩订合制傅成混柔酐，为再与昆7-悦AD会CA颜进行点酰化糕反应姨，而套后经掠水解煎、中黄和、誓结晶斑和精爸制等放过程宰制得卵的。酿反应琴过程想(２傻）对浪硝基出―α餐―纳乙酰零氨基梨苯乙卖酮（汪氯霉棍素中顿间体挽）的朱制备傅反应租过程贝操作雕过程馆向乙如酰化勇反应税罐中瓣加入恼母液订加入俘乙酸业酐，滤搅拌楚均匀思后，宰先慢疲后快快地加抽入3刻8%芦～4大0%赤的乙君酸钠溜溶液救。来反应裕，测船定反禽应终杠点团终点效到达街后，替冷却让析出堤晶体便，过块滤、镇洗涤念甩干四称重榆交缩依合岗毙位叶滤液赖回收贷乙酸爪钠辈终点损测定滥取少献量反类应液阔，过栋滤，役往滤错液中农加入逃碳酸倡氢钠将溶液暖中和乌至碱屿性，添在4钓0柔℃枯左右菊加热筐后放魔置1兰5m扑in浊，滤音液澄脾清不色显红肝色示蒜终点热到达蚁，若灰滤液查显红微色或畏混浊廊，应荷适当慢补加升乙酸蝶酐和且乙酸瞒钠溶百液，妇继续串反应购。山★需反应珠条件困及影脂响因蹄素毅PH净值鹅症PH腥过低挑，在羊酸的云影响羽下反约应物上会进菊一步制环合碧，P周H过扇高，本不仅墓游离俯的氨株基酮慌会发招生双鞭分子址缩合命，而桂且乙近酰化返物也瞎会发巨生双百分子符缩合谣。遗加料匹次序只和加惕乙酸膏钠的固速度称四、丽酰氯昨酰化骨剂详酰氯枣性质编活泼野，很爱容易父与胺达反应捐生成输酰胺纺反应挖为不盟可逆于）鸭反应卸过程崖反应刚条件斯（1始）加较入碱例性试艇剂以姥中和窑生成挽的氯巴化氢携（渠防止萄氯化御氢与由胺反裹应成阔铵盐魄）成中和鼠生成脆的氯枝化氢菠可采围用三秒种形静式卫使用厦过量米的胺牌反应附加入益有机柔碱（禾同时蛾起到咳催化低作用狱）妄加入次无机洪碱莲（2拳）摘反应我采用茄的溶锁剂常怎常根采据所嚼用的程酰化栋试剂堂而定如对于烈高级也的脂群肪酰训氯殖由于努其亲疮水性布差，筋而且奴容易掉分解皂，应倒在液无水陪有机壮溶剂核如氯伯仿、挖乙酸艘、苯可、甲融苯、佩乙醚捷、二感氯乙汇烷以洞及吡瑞啶等凡中进益行。律吡啶狸既可阁做溶两剂，穿又可纵中和猜氯化县氢，圾还能撤促进筒反应毫，但通由于肝其毒环性大误，在愧工业踏上应胆尽量寸避免慧使用反。捞对于古乙酰辜氯等帖低级遇的脂骗肪酰卷氯丹由于档其反稠应速拆度快女，反羊应可没以在售水中嗓进行韵。为快了减特少酰耽氯水曾解的厚副反武应，劫常在英滴加熄酰氯曾的同忽时，聪不断何滴加值氢氧遇化钠准溶液险、碳烫酸钠槐溶液信或固编体碳宴酸钠堂，始廉终控逢制反域应体廊系的刷pH浸值在镰7～译8左恨右泽对于奶芳酰抢氯秆芳酰刮氯的尖活性健比低题级的佳脂肪斥酰氯责稍差蜓，反抓应温询度需阳要高抱一些计，但残一般吸不易倘水解剩，可伙以在班强碱任性水诊介质混中稳进行销反应谅。能★麻2冒．倒应用宰活性美低的偶氨基旬的酰满化兄位阻芒大的爪胺以衫及热派敏性悠物质服的酰该化番3．埋生产伸实例塑在干役燥的促反应屯器中惹加入宾DM洪A、深羟基赠－E售PC而P，艰溶解白后冷宫却，鼻向其佩中加椅入7关－A移TC仆A的马DM滩A溶吩液，购反应砍得头地孢哌菠酮酸亚。卖向上峰述反两应液撤中加咳入碳聋酸氢肝钠，烘缓慢纵升温邻反应软。加舞盐酸时调P误H值赶，结岸晶得雹头孢呆哌酮月钠。恰★蔬4．梯生产醋操作跪控制钱方案比进料致流量灭控制柴方案属反应喇温度燕与夹上套温缴度串碑接控织制方转案脾反应任温度兽与冷笋却剂掏流量阔串接拒控制番方案宣改变甜冷却公剂控乏制温悬度方厉案乔学习陕目标饶掌握备Fr怕ie汁de控l-够Cr身af诸ts拴酰化滋反应亏的基痰本原粉理、是影响醒因素禽以及磁在药诱物合印成中丰的应悦用；担理解政Ho油es彼ch抱反应粗、衔Ga升tt畅er歼ma霸nn锻反应员、暗Vi鞠ls抱me唯ie口r锅反应拔的用垦途、犬适用腹条件殃及在共药物济合成抚中的作应用裳；或掌握麻活性普亚甲那基化捡合物犯α拾位号C-国酰化赏的原夕理、筹使用绩条件旋及在剖药物止合成芒中的特应用鸣。捧掌跃握忙主累要荐反巴应淡在技生览产浓中锤的乒应年用怪及亦注型意搏事库项糠把样去融乒一、部芳烃压的碳辰酰化蜡1.耐Fr华ie功de粉l-科Cr神af同ts蜜酰化境反应峡（１错）基圈本原驶理猫★桐Fr他ie遵de饮l-近Cr里af泛ts翼酰化包反应敏在三蝇氯化鱼铝或寨其他呆Le壤wi搜s今酸（妇或质榆子酸为）催窑化下读，酰摊化剂蚀与芳碗烃发碧生芳康环上狼的亲诊电取分代，蛙生成学芳酮壳的反摇应。毒★哲注意士事项齐①桑反应丝生叶成的腹酮和民A缝lC正l3省以络陕合物稿的形维式存沈在，勾A元lC申l3替必须神过量原。酸阅酐酰怎化剂奔常用妨反应趟物摩田尔数牲2倍港以上蔑的A坚lC稠l3寨催化肺；酰衔氯酰晕化剂必常用玩反应燃物摩脊尔数互1倍疗以上比的A庆lC姜l3态催化叼。朋②控反应产结束长后，夹产物具需经由稀酸企处理答溶解卖铝盐形，才太能得愈到游宪离的竞酮。户★完（２滔）睡主要贴影响探因素靠催化驴剂锈常用合的催晴化剂贸为面Al真Cl取3执、肿BF扮3形、浅Sn屈Cl亲4彼、快Zn肿Cl释2泊等纪Le锯wi进s望酸以勇及液庭体雀HF兰、多嫂聚磷似酸、脂H2童SO土4鸭、偏H3巾BO各3性等质饺子酸承。虎被酰哈化物挥结构绵当芳上环上辰含有姿给电庭子基币时，时反应特容易最进行迅。因诊酰基贴的立暑体位巩阻比朽较大蚊，所孩以酰礼基主旬要进号入给份电子青基的毅对位擦，对灶位被愧占，弓才进泥入邻驳位。蕉溶剂陈选择计溶剂触时，挂要注项意溶两剂对宣催化饭剂活镜性及贸酰基计引入衔的位奏置也闹有影载响：回用过拍量的侦低沸剥点芳念烃作想溶剂匹（回护收）颠用过杀量的袭酰化盈剂作沟溶剂仗另外便加入贫适当族的溶掩剂原（反孩应组稿分均深不是琴液体抽时）勤（3吩）酰针化剂嫂及其则应用可①扛酸酐释酰化杏剂搁常用洗的酸慌酐多扰数为射二元厚酸酐画，如胃丁二萄酸酐是、顺抗丁烯忌二酸锐酐、筐邻苯促二甲经酸酐灿及它旦们的异衍生仔物。倦如苯凭与丁矩二酸识酐反他应最漫后可姨制得滨奈满屠酮。供②删酰卤专酰化罩剂芦酰卤虫中最浮常用洪的是究酰氯慎③镰羧酸乞酰化东剂岔肥羧蚊酸可踩以直柳接作罪酰化现剂，们且当骆羧酸应的烃后基中葛有芳切基取袄代时码，可状以进嚼行分蔬子内荒酰化蚊得芳府酮衍树生物或。斥其反吧应难耳易与灾形成生环的状大小微有关段，一洲般由鼠易到婶难的丰顺序扒是：罩六元列环拐>阴五元阳环隶>耽七元袍环谣。表2．泰Ho三es摔ch忆反应这★甜（1别）概丢念地：腈筹类化受合物富与氯尿化氢限在L淡ew勒is汗酸Z屋nC锦l2狼催化隶下，扇与含敌羟基惨或烷涉氧基碑的芳笨烃进繁行反覆应，侮可生讨成相详应的捎酮亚寺胺，补再经专水解掩得含尖羟基强或烷恭氧基渡的芳执香酮斑——牺是合年成酚分或酚栏醚类殊芳酮拖的一安个重樱要方喜法。倾（2牙）反沸应过议程诵★怜（3牲）应痒用：毁适用瞧于由疾间苯突二酚乏、间荷苯三卧酚、客酚醚校以及亏某些章杂环惰。腈侧化物抗中的午R可猛以是御芳基雷、烷状基、鞭卤代踏烃基初，其桶中以买卤代雪烃基鸟腈活魔性最郑强，京可用烈于烷蜂基苯英、卤阶苯等荒活性请低的意芳环警的酰置化。孔催化悼剂密一般话用无则水氯鞠化锌卫，有月时也荣用三木氯化毁铝、激三氯挣化铁啦等。抽溶剂想以无俗水乙志醚最注好，患冰醋艳酸、休氯仿勾-乙衬醚、允丙酮缘、氯山苯等路也可毙使用呼。反帅应在挺低温鹊下进住行。流3．挺Ga朴tt佩er咬ma词nn装及裳Ga狗tt晃er戴ma据nn念-轮Ko茅ch斗反应灶(了皮解)醒(1背)裳Ga顿tt爽er恳ma傍nn西反应反改用乖无水匪Z熟n(晋CN守)2陪和H谎Cl础来代划替氰柳化氢河和氯触化氢叠，可赠用于猜烷基议苯、赌酚、膨酚醚撕及某参些杂腥环如酿吡咯魄、吲换哚等忍的甲咳酰化初。疏(2昼)呼Ga氧tt欲er评ma倍nn孝-路Ko棋ch达反应穷葡用墙Al乔Cl算3林和氯垃化亚剂酮为恒催化碗剂，旗在芳工烃中砌通入艺一氧绢化碳红和氯丘化氢侨，使感芳烃百上引著入甲怪酰基烧。狸该反秃应主悲要用灰于烷舅基苯润、烷列基联颤苯等命具有抄推电睁子烷舅基的旺芳醛吴的合谊成（沈工业剃制法辜）。些4．除V托il输sm而ei拒er站反应白取代浮的甲议酰胺山在三四氯氧付磷作茶用下汇，在学芳环橡上引静入甲皆酰基传的反辫应膨（1点）应追用：峡用于英活泼坑的芳阅环及师某些嘉多耕π巡电子邻的芳埋杂环墨（2吹）催缩化剂尾沸P骗OC侧l3慌及C析OC供l2晒、Z冰nC的l2边、肤SO玻Cl哈2泄、壁Ac腔2O趋、晚(C泥OC坛l)努2魄等。凳氮取古代甲举酰胺晕可以堆是单朴取代遗或双蚕取代掏烷基腹、芳摩烃基位衍生最物、视N-收甲基钉甲酰担基苯章胺、沿N-墙甲酰圈基哌枪啶等袋。服（3春）改版进的贴V敌il拦sm阳ei唤er棵反应饲烘可制挂备某碗些芳奥酮和国杂环洞芳酮浴类。彻二、纷活性炮亚甲臭基化宅合物起α叙-位炮C-朝酰化营（1齿）反宣应条佛件芝常氏用强致碱（编如提Na洁OR向、喘Na锐H电、版Na楼NH似2疑等）虑作催余化剂尾，可醉用镁鹿在乙哨醇中胞（加馋少量墙的耐CC肥l4混为活学化剂疤）与夫活性怪亚甲亏基化齿合物盒反应凶，生券成乙捐氧基逐镁盐停[竟Et魔OM透g+根C爹—宏H(加CO梁OE延t)返2]上，再亮与酰瓜化剂梢反应堂。棵常用位酰氯广与酸帅酐为蜓酰化舍试剂烤，羧忠酸、学酰基魂咪唑贱等也复有应验用。票（2献）应雷用恒制镜备稠β果-二投酮、贼β磁-酮衡酸酯蓄、结锡构特省殊的默酮等幸类化该合物但★贪三、予应用里实例律对氯惕苯甲旦酰苯辽甲酸搜的制健备雪反应欲过程船操作千过程肝付参—擦克酰坐化反网应持（1毅）向再反应饭器中厉迅速握加入侄氯苯描和无乳水三烫氯化右铝，罚（2久）开所动搅蓄拌，仆油浴确加热党至7议0翼o债C观，再便缓慢紧加入孝邻苯岗二甲昆酸酐臣③忽，加楼料温姻度控跌制在养75嗓~8樱0渴o闪C疯之间敬④循，葡（3哑）加娇完后扣，继垃续在财此温彻度下远反应移2胶.要5小服时，她得透微明红群棕色充粘稠趣液体推，停纸止反辽应，糕自然便冷却既。挥提取肯与精鼻制猛（1产）酸铜化雷（2盐）碱嘴化予应（3锯）酸巴化结串晶升努★屑注意储事项敏①轧反应膀中有微氯化订氢气钳体逸欺出，莲需在辞球形虹冷凝洁器顶苍端连士接气钳体吸萍收装午置榨②老邻苯算二甲朵酸酐葵质量迹对收筒率影消响较绍大，霜应采拦用熔浪点为命13建0疫.胳5~慕13谦1带.款5薯o榆C续的原六料。芬③乐邻苯记二甲跃酸酐侍加入萄速度登应控核制，宣过快雪反应暴剧烈迹，温普度不事易控旨制，讯大量磨氯化弯氢气知体逸灿出，岂有冲识料危求险。飘④思反应鸦应控段制在武75进~8纹0觉o边C说之间绒，过尿低反点应不竟完全趟，太疾高反共应物祖容易启分解泼，平影响单产品旬质量雄和收针率。嗓⑤救酸化谨时酸加度应那控制复在塑pH甘3以夹下，锈否则怜可能姨有氢思氧化膏铝一敲起析条出。常学习量目标正掌握岸羧酸虽、羧蜓酸酯巷、酸菠酐、拆酰氯蛋酰化境剂的催特点喊、适会用范每围、早使用怀条件沙及其左在酯僻化、乞中的置应用炒掌握育生产紧中操轨作及声注意埋事项瓶了解戏新型穗酰化省剂及哥其在辉医药疯科研其、生秘产中席的新亏技术贤与应示用久第四足节诊酯枝化反旁应邪一、乔羧酸呜法图1．雾基本流原理协够可逆亭平衡抓反应汇，反容应式信如下危：晒①砖提高壳反应康物活膝性，饲设法柔提高闯平衡洒常数利；雅②报打破矮平衡剧。迎★馆2．悠影响渴因素税（1底）醇浇和羧述酸结摸构腹身电性里因素轰、位朴阻因邀素。笨醇化：客伯醇衬〉仲骑醇〉炮叔醇臭〉苄晌醇、膏烯丙宾醇〉暂酚妇羧酸亩：型脂肪负族羧维酸〉菊芳酸蛮。茅脂肪倡酸：姑甲酸刃活性粒高，绢侧链搞越多嚼，反跌应越采困难很。荡芳酸代：哗羧基浮的邻局位连你有给极电子汤基活尾性降右低；世羧基寒的对健位有喘吸电陆子基哭时反液应活惠性霸相对榜增大漂。赏（2亡）配义料比太及操轨作特哲点奏增大咐反应浪物（席醇或督酸）延的配趟比，仆同时笼不断扫将反贼应生只成的师水或立酯从唤反应蓄系统我中除链去。射除去毯水的修方法驳：续①误加脱修水剂毯，如毫浓硫煮酸、薪无水董氯化罗钙、错无水烂硫酸趣酮、帜无水项硫酸学铝。葡②酿蒸馏堡除水抛，如者直接略加热作、导神入热议的惰恶性气赤体、馒减压毅蒸馏丽等。饼③共晨沸脱破水详对溶割剂的问要求避：渠a共垄沸点吴应低买于敌10乔0℃连；巩b共新沸物付中含使水量非尽可批能邻高；馋c溶抓剂和扔水的径溶解霸度应拾尽可玉能小纵。常徐用的流有机交溶剂雷有苯饶、甲苍苯、辛二甲爬苯等背。臂优点喉：产维品纯述度好亡、收坦率高稀，不耀用回卧收催啄化剂责。润（3云）温象度与隔催化薪剂重祸①李质子垃酸圾办如浓涨硫酸芒、四姥氟硼命酸、心氯化差氢气壤体、妈磷酸凯等无妻机酸践及苯迈磺酸局、对洪甲苯桥磺酸盯等有薯机酸调。任②兴强酸巧型离惨子交微换树谷脂慌优点蛾：反屈应速六度快福，反榨应条感件温膛和，佛选择殃性好总，收竖率高垄；产雄物后按处理保简单裂，无挂需中宝和及举水洗愚；树女脂可这循环泼使用冬，并盗可连料续化术生产缴；对淋设备秃无腐厕蚀，询废水枝排放厚少等消。才③征脱水铺剂虾如D殖CC筋，多蕉用于繁酸、陶醇的约价格容较高盲，或颂具有柜敏感轮官能享团的币某些依结构移复杂南的酯拳及酰泳胺等荡化合么物的查合成训。今★尊3．猪选择约性酰飞化状两种晋方法亭：一起是采护用基仙团保策护；弓二是盛通过径选择蹲适当贴的酰苗化剂若、催治化剂份、适去宜的衣反应卷条件穗。陵二、骑酯交浴换法姓1．傅基本自原理磨2．拣影响忙因素答（1堵）反困应物攀壮①亲扑核性诊：烷蝇氧基江（R拌ˊˊ楚O—嘴）R脖ˊO沿—掘②沸挖点：秃R爽ˊO士H辣〉沟Rˊ灾ˊO抚H己（2猜）催芽化剂狗娃酸或因碱呼酸催台化剂叨：硫贿酸、筹对甲聋苯磺淡酸、选等质虏子酸么，或声Le痒wi吼s酸秋碱催总化剂龄：砖醇钠格或其索他的辨醇盐悟，或苦胺类园。祝取决盘于醇俱的性污质余注意资：①黑无水损条件看；②昂其他观醇生数成的框酯类暮产品披不宜单在乙殊醇中砍进行掀重结梨晶，灶其他戚酸生荡成的平酯类疏产品旷不宜信在乙卫酸中伶进行浇重结结晶。船3．早应用行反应场条件状温和籍，溪适合愚于热梢敏性墨或反跪应活伞性较急小的鉴羧酸格，以翅及溶徒解度全较小江或结撕构复胸杂的饱醇等毛化合来物。装三、见酸酐肠法探★仇1．戏影响厕因素率（1央）催腾化剂家扯可用肯酸或虚碱催膨化以蓬加速拒反应洁酸：骂硫酸互、氯爸化锌崭、三苦氟化旋硼、董对甲降苯磺亩酸等晕碱：帽吡啶昌、三趁乙胺石、喹虑啉、碎等胺妥类、粘无水馒乙酸蜂钠。瑞选用售哪种华催化雁剂，赌要根灵据羟宰基的奥亲核程性、解位阻欲的大迫小及熄反应扬条件擦。羞（吩2已）溶诱剂壶尘反应轧比较材平稳傍，可找不用捎溶剂傍，或唉用与咏酸酐窗对应局的羧穷酸为列溶剂辛；若染反应酱激烈至，不窑易控滑制，患可加扛入惰辛性溶短剂。独常用您苯、纸甲苯拴、硝拉基苯赛、石姐油醚轰等。称严格皂控制忧反应固体系牙中的装水分印2．朽应用既用于姐反应艺困难盆位阻谷大的法醇以帝及酚打羟基镜的酰问化圆。处混合睬酸酐食的开析发与扒利用叙：邪★麻四、库生产溜实例俊阿司储匹林仰的生宪产扑反应段过程蜻操作待过程险在干浆燥的锅反应装器中诉，依吊次加较入水高杨、蠢醋酐近，开甜动搅探拌，区加浓隙硫酸帖打开许冷却贴水，养逐渐看加热壶到7渐0残℃动，绝在7乓0－乡75玉℃踏反应享半小枝时枕取样支测定松反应喘完成悲后，楚将反刻应液庆倾入桃冷水琴中仅继续糟缓缓律搅拌算，直荒至乙罢酰水槽杨酸亩全部龄析出扇抽滤润，用帮水洗辨涤、挽压干遭，即隐得粗虏品毒★笑反应旗条件纯及影坦响因虎素仅酰化钢反应肚严格桃无水凭温度欠控制啊醋酐偷用量浩★年工艺期流程醋框图键★蛋工艺坚流程戒图茶学习战目标券通过种对典眨型药狮物的痕生产帝过程吗的分棵析，维熟悉必药品赌生产铺的一篮般过布程。秘掌握胡分析键、解德决问林题的图思路寒与方乱法。学熟悉芬酰化招技术届在药尘物合销成中渗的地抵位。献酰化搞技术骗典型点案例嫁分析何案例悉一华阿司葵匹林逢的生疼产填反应溪过程虽工艺乎流程霜框图郊工艺惨流程冶图刷★歇分析物：形1．债阿司恨匹林座的生臭产应仆用的馋是哪让种酰裳化技相术？丧反应膛时能嚷否用认其他海的酰柿化剂嚼？为校什么遭？觉2．墓阿司膜匹林展制备蓄反应拌会发浮生哪枪些副续反应娃？产徒生哪来些副杂产物桃？凝3．喘阿司肺匹林孙制备椒反应换可采鞠用什单么方墓法检佛测反陡应终哪点？吧4．忧本实任验所葵用的坏仪器羞、量蒜具为文何干伐燥无液水？书5．逆根据课工艺穴流程剧简要券描述表阿司副匹林括的生箱产过继程。狸6．狸比较列结晶葛釜和易酰化拜釜的雨异同素。弓7都．母舒液循搏环有默何意喂义？际8．睡结晶杏釜上呜的票“因接真栏空抄”战有何哨作用庆？屿9．平冷冻碰盐水俭和冷绝却水堡有何次区别榨？若卵所需袋温度们更低辽，可各选哪调种冷睁却介宝质？欢10跑．通轨过旋掉风分雾离器迈的产猾品为饭何要钥过筛炼？查11篇.结终晶釜帖和酰忆化釜倚分别讯可选责择什岭么样彼的搅形拌器遥？湾案例涨二说头孢匠氨苄愁的生著产仁反应鸣过程转操作潮过程舍（1释）酯宪化、杨氧化婚葛隙将丙扰酮、破吡啶黄、三鱼氯乙跌醇吸可入反江应罐站，加律入青挑霉素缩G钾跃盐，楼搅拌娃，控廉制内狮温好10缠℃凭，滴烂加三开氯氧祖磷，仰加毕分后反蝶应维1h众，酯魔化结肤束。讯反应漂液转击入氧野化罐飞，冷繁却至密内温苏0掘℃除，滴侦加过盈氧乙纵酸与忠双氧怨水混掘合液悄，反陪应温笑度应惯不超名过茄20起℃畅，加盏毕反躺应外2h税。加淹水，裙继续差搅拌甩30涉mi薯n汁，静涂置、舰过滤掀、洗辜涤、田干燥织，得沸S-傅氧化腿物。起收率刚为8院0%那。逢配料牢比蒸撒青霉永素G引钾盐急：三迁氯乙薯醇：偏三氯印氧磷宵：吡渠啶：至过氧熄乙酸五=写1.轻0描：丽1.哈34者：批1.桐9翅：乐8.捕1归：戚2.唯6请（重场量比跨）上（2习）重忆排、趟扩环宪、氯还化、吹醚化北、水冻解、驻成盐爪宜将乙声酸丁亿酯吸毙入反由应罐墓，加湾入S伙-氧决化物日、磷逗酸、擦吡啶疫，搅横拌回粘流绘3h老，以慢薄层咽层析孙观察坡，无打明显尖S-弯氧化斗物点漫存在体即表基示反颗应结衔束。畜减压霞回收独部分珠乙酸穿丁酯着，再嫩经浓车缩，抄得浓贩缩液喊。冷朴却，堵析出嘉黄色亲结晶石，过警滤、约洗涤杆、干件燥，融熔点售12位5骡-1缺27靠℃躺的经橡晶即途为重君排物声。宏将重折排物睡及二尸氯乙国烷加糖入反村应罐此，搅传拌使候全溶暂，冷肉至内巩温世-1只0痒℃执，加未入吡妻啶及诚五氯豆化磷弦，温匪度不浩超过庙-2评℃剂。加属毕后晃在宜-5史℃法反应近2h栋，再脉降温遍至仿-1剂5抱℃搞，缓灿缓加鲁入甲萍醇进嗓行醚揭化，公加毕屈，在倘-1庙0赠℃码反应筒1.