【经典病例】多饮多尿,继发性闭经,垂体柄占位-生殖细胞瘤

【经典病例】多饮多尿，继发性闭经，垂体柄占位——生

殖细胞瘤病史摘要患者女性，1992年出生，因“多饮多尿18个月伴月经紊乱”于2007年11月中旬第1次入院。缘于2005年5月起无明显诱因下出现口干、多饮，中午喜饮冷水，不爱吃饭，白天饮水量约2000ml，晚上不停喝水，每晚入睡前需再饮400ml，强制不喝，则感口渴、心烦，每天饮水量与尿量相当，夜尿4次。偶感头晕、恶心，注意力不易集中。起病之初患者正好进入青春发育期，月经初次来潮，故患者及其家属未予特别重视多饮多尿的问题。近18个月以来，患者仅有4次月经来潮，末次月经2007年11月10日，量中等，无痛经。当地医院垂体MRI提示垂体柄后上缘结节灶。体重近18个月内增加8kg，身高增加3cm。上海交通大学医学院附属瑞金医院(以下简称瑞金医院)门诊查尿比重1.001，拟“尿崩症”收治。体格检查体温(T)：37C。，脉搏(P)：70次/min，呼吸(R)：18次/min，BP：120/80mmHg，身高159cm，体重62kg，BMI24.5kg/m2。神清，精神可，营养中等，发育良好，自主体位，查体合作。全身皮肤黏膜无黄染、无出血点。全身浅表淋巴结不大。眼球无突出，甲状腺无肿大。头颅无畸形，无满月脸，阴毛、腋毛正常分布。胸廓对称，乳房发育Tanner4期。两肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心界不大，心率70次/min,律齐，各瓣膜区未闻及杂音。腹平软，肝脾肋下未及，全腹无压痛、反跳痛。肝肾区无叩痛，无移动性浊音。四肢肌力正常。双下肢轻度凹陷性水肿。足背动脉搏动对称存在，双侧膝跳反射存在，病理反射未引出。实验室检查血常规、肝肾功能、电解质：正常。性激素：LH3.03U/L，FSH5.63U/L，PRL14.85ng/ml；T0.51ng/ml,E216.00pg/ml（l）（女性正常范围35〜169pg/ml）,P甲状腺功能：FT34.17pmol/L,FT411.71pmol/L,sTSH2.641mU/L皮质醇等：ACTH38pg/ml,血F上午8时15.3ug/dl,尿F100.3ug/24hB-HCG0.1mU/ml,AFP3.4ng/ml禁饮-加压素试验：提示完全性中枢性尿崩症。辅助检查胸片、头颅正侧位片、四肢长骨及双手平片：未见异常。B超：肝内脂肪浸润，胆囊、胰腺、脾、双肾、肾上腺、甲状腺未见异常。子宫附件B超：左卵巢27mmx16mmx22mm，内见无回声区7枚/单切面直径3~5mm；右卵巢26mmx20mmx19mm，内见无回声区6枚/单切面直径4〜5mm垂体MRI：垂体柄结节样增粗，考虑朗格汉斯细胞增生综合征可能性大（图2-1A）。垂体柄占位活检手术术后病理：生殖细胞瘤。诊断与诊断依据1.临床诊断：中枢性尿崩症，垂体生殖细胞瘤。2.诊断依据（1）多饮多尿的病史。（2）体格检查未见明显异常，实验室检查血、尿F,ACTH,甲状腺功能，性激素等正常。（3）禁饮-加压素试验提示中枢性尿崩症，垂体MRI示“垂体柄病变，拟腺瘤”⑷服用去氨加压素（弥凝）后多饮多尿症状好转（5）垂体柄占位活检手术术后病理提示“生殖细胞瘤”。诊疗经过人院查血、尿F，ACTH，甲状腺功能，性激素等均正常，行禁饮一加压素试验提示中枢性尿崩症，垂体MRI示垂体柄病变，拟腺瘤”，故早期诊断“中枢性尿崩症”。治疗：给予去氨加压素片0.05mg每晚1次口服，夜间多饮、多尿好转。随访转归：2个月后，去氨加压素片剂量已调整为0.05mg，2次/d口服，24h尿量在3000ml以下，仍无月经来潮。复查垂体MRI示“垂体柄结节样增粗，考虑朗格汉斯细胞增生综合征可能大”。为进一步明确诊断，于2008年2月中句行垂体柄占位活检手术，术后病理为“生殖细胞瘤”（图2-2），术后曾出现癫痫样发作，给予卡马西平控制，并给予全程放射治疗，18次为生殖细胞瘤病灶定位放疗，6次为脊柱上段，6次为脊柱下段。放疗后6个月，复查垂体MRI，占位灶消失（图2-1B）。图2-1患者头颅MRI表现A.垂体呈扁圆形，形态稍饱满，信号强度与脑灰质相似，鞍隔稍有抬高，垂体柄明显增粗，中部见结节状病灶，垂体柄直径约7mm（箭头所示）；B.放疗后6个月，同一层面原有占位灶消失（箭头所示）图2-2患者垂体病理检查结果A、C为HE染色，A为10倍物镜，C为20倍物镜:脑胶质组织中见散在异形细胞团，细胞质丰富，透亮，核圆形或卵圆形，染色质细小，核仁明显，核分裂象少见，周围较多淋巴细胞浸润（箭头所示）。B、D为免疫组化PLAP（胎盘碱性磷酸酶）染色：（+）（箭头所示），B为10倍物镜，D为20倍物镜，CD117（-/+），vimentin，LLA，CD30，AFP，HCG，AEI/AE3，LEA均（-）。诊断:垂体柄病变活检，生殖细胞瘤继续观察3年，肿瘤无复发，但尿崩症症状改善不明显，仍有口干多饮，尿量5000ml/d，需口服去氨加压素片减少尿量。放疗使患者出现了垂体前叶功能减退，需要F及甲状腺激素替代治疗，月经仍未恢复，长期给予人工周期替代治疗讨论尿崩症是较少见的内分泌疾病，可分为中枢性和肾性尿崩症。近年来中枢性尿崩症发病率有上升趋势。其病因较多，但因鞍区生殖细胞瘤所致的垂体柄增粗继发的中枢性尿崩症极为罕见。儿童期发病的中枢性尿崩症少见，却往往是罹患严重疾病的预兆如颅内生殖细胞瘤（germinoma）。颅内生殖细胞瘤占所有颅内肿瘤的1%〜2%，好发于5〜15岁儿童，无明显性别差异。多发生在松果体区，其次以鞍区和基底节区多见。尿崩症常为该病首发症状和最主要临床表现，可伴有视力、视野改变和生长发育迟缓，侵犯基底节者可发生偏侧肢体乏力、偏瘫，部分患者AFP和HCG可非特异性升高。在影像学上，MRI可表现为垂体后叶高信号消失，伴有垂体柄增粗。该病初期无特异症状，早期诊断困难，文献报道从出现尿崩症状或发现垂体柄增粗到明确诊断分别平均需要2.5年和1.3年，本例患者为2.8年和0.3年。由于颅内生殖细胞瘤恶性程度高，宜尽早与其他伴有中枢性尿的垂体柄增粗的疾病进行鉴别。如朗格汉斯组织细胞增生症、转移性瘤、结节病及结核等，以及自身免疫性垂体炎和“特发性”垂体柄增粗。生殖细胞瘤、自身免疫性垂体炎和特发性垂体柄增粗等病变局限于垂体，都有垂体柄增粗伴尿崩症，早期鉴别困难。病变组织活检是金标准，然而，颅内手术的风险很高，易发生脑功能部位损伤，若不能芬得足够样本也无法完成病理诊断，且活检不能改善尿崩症状反而可能使症状加重。Czernichow等认为垂体柄增粗直径27mm者宜行活检，余者应密切观察肿瘤生长速度，及时对症处理。小剂量放疗或化疗观察肿瘤对治疗的敏感性来推测诊断也是以前常用的方法，但缺乏循证学依据，今后的应用将会受到更多的限制。对部分垂体柄增粗的疾病可以通过间接方法来明确诊断，如朗格汉斯组织细胞增生症病变分布广泛，以骨组织最为突出，多发生在颅骨和上下颌骨，骨盆、长骨也可受累。颅骨缺损、尿崩症和眼球突出是本病的三大特征，因此，骨活检发现骨组织被大量增生的朗格汉斯细胞和肉芽组织破坏即可明确诊断。结核病可有低热，盗汗，慢性消耗性体征，呼吸道、肠道、骨骼、神经等各系统均可受累，颅内结核MRI表现除垂体柄增粗外，还可见结核结节和基底节的梗死灶，脑膜强化广泛，以基底池最重。体液培养发现结核分枝杆菌可明确诊断。转移瘤患者除尿崩症外，还可有原发病灶的临床症状，且往往先于尿崩症出现，诊断并不困难。垂体内分泌瘤以ACTH、PRL、GH瘤多见，偶见TSH瘤，都有相应的激素增多的临床表现，诊断相对简单。颅内生殖细胞瘤的诊断除了主要依据临床表现及其影像特征外，有学者认为血清和脑脊液甲胎蛋白和绒毛膜促性腺激素虽对其诊断无特异性，但高度怀疑此病时可作为重要辅助诊断手段之一，同时又能作为判断疗效及复发的指标。生殖细胞瘤对放疗极其敏感，但预后不一。大部分患者经放疗后肿瘤可明显缩小甚至消失。而肿瘤以及放疗对垂体正常组织的破坏造成的全垂体功能低下将是永久、不可逆的。笔者观察到本例患者虽经治疗后肿瘤已消失，但尿崩症状并未改善，而且还出现垂体前叶功能低下，尤其是性腺轴功能减退最为明显，生育能力很难恢复，需要长期的性激素替代来促进和维持第二性征发育。GH、甲状腺激素和肾上腺皮质激素的替代也是长期的过程。总之，术后垂体功能的完全重建是疾病的又一难点，需要内分泌科、神经外科、肿瘤科、生殖医学科等多学科达成共识、通力协作。颅内生殖细胞瘤伴中枢性尿崩症是非常罕见的疾病，起病隐匿，无典型临床特征，血清学检查无特异指标，早期很难发现，与其他原因所致的中枢性尿崩症很难鉴别，易误诊或漏诊，明确诊断有赖于垂体MRI及垂体柄部位穿刺活检病理诊断。虽然对放疗敏感，但预后不佳，仅可维持生命，肿瘤侵犯部位的脑功能不能得到有效恢复，并容易出现放疗后的垂体功能减退，在较长时间内不能纠正，需要长期的激素替代治疗。尽早发现并治疗或可改善预后，因此对10〜20岁的中枢性尿崩症患者伴有垂体柄增粗者，在服药改善症状的同时，应密切随访观察垂体MRI的变化，对高度怀疑此病者及时行病理活检以明确诊断，尽早治疗。参考文献[1]MaghnieM.Diabetesinsipidus[J].HormRes,2003,59(Suppl1):42-54,[2]CzernichowP,GarelC,LegerJ.Thickenedpituitarystalkonmagneticresonanceimaginginchildrenwit