药化抗生素详解演示文稿

药化抗生素详解演示文稿当前第1页\共有89页\编于星期日\14点（优选）药化抗生素当前第2页\共有89页\编于星期日\14点抗生素作用机制当前第3页\共有89页\编于星期日\14点细菌对抗生素的耐药机制使抗生素分解或失去活性使药物作用的靶点发生改变细胞特性的改变细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞当前第4页\共有89页\编于星期日\14点来源生物合成（发酵）化学全合成半合成方法当前第5页\共有89页\编于星期日\14点抗生素分类抗生素的种类繁多，结构比较复杂多种分类方法

－产生菌

－抗菌谱

－化学结构

β-内酰胺抗生素大环内酯类抗生素四环素类抗生素氨基糖甙类抗生素氯霉素类当前第6页\共有89页\编于星期日\14点第一节β-内酰胺抗生素

β-LactamAntibiotics当前第7页\共有89页\编于星期日\14点基本结构特点基本结构：β-内酰胺环化学性质不稳定

－易发生开环导致失活生物活性的必需基团

－β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长当前第8页\共有89页\编于星期日\14点非经典:碳青霉烯青霉烯氧青霉烷单环β-内酰胺抗生素的分类青霉素类Penicillins头孢菌素类Cephalosporins经典:当前第9页\共有89页\编于星期日\14点化学结构特征当前第10页\共有89页\编于星期日\14点手性：青霉素类母核：3个手性碳，2S，5R，6R。头孢菌素类母核：2个手性碳，6R，7R。

青霉素类头孢菌素类当前第11页\共有89页\编于星期日\14点立体化学：β-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共平面，青霉素头孢菌素青霉素钾的单晶衍射

三维立体结构图像当前第12页\共有89页\编于星期日\14点一、青霉素类1、天然青霉素（共七种）

青霉素G

青霉素X

青霉素V青霉素N青霉素K青霉素F双氢青霉素当前第13页\共有89页\编于星期日\14点青霉素钠

Benzylpenicillin苄青霉素、青霉素G（PenicillinG）、盘尼西林（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸当前第14页\共有89页\编于星期日\14点1）结构特征由β-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成二个环的张力都比较大，内酰胺键不共轭，易受亲核或亲电试剂进攻，使β－内酰胺环破裂来自细菌则产生药效来自其它情况则导致失效当前第15页\共有89页\编于星期日\14点2）稳定性问题有机酸（pKa2.65~2.70），不溶于水。临床上常用其钠盐，不稳定，易分解。新鲜配制。

当前第16页\共有89页\编于星期日\14点强酸条件青霉酸＋青霉醛（酸）当前第17页\共有89页\编于星期日\14点弱酸条件青霉胺＋青霉醛当前第18页\共有89页\编于星期日\14点碱性条件或酶青霉胺＋青霉醛当前第19页\共有89页\编于星期日\14点胺和醇条件胺和醇向β-内酰胺环进攻

－生成青霉酰胺和青霉酸酯当前第20页\共有89页\编于星期日\14点抑制细菌细胞壁的合成3）作用机制当前第21页\共有89页\编于星期日\14点当前第22页\共有89页\编于星期日\14点当前第23页\共有89页\编于星期日\14点当前第24页\共有89页\编于星期日\14点哺乳动物细胞无细胞壁细菌细胞有细胞壁

－G+的细胞壁粘肽含量比G-高

－Benzylpenicillin对G+的活性比较高选择性当前第25页\共有89页\编于星期日\14点4）临床应用特点临床上主要用于革兰氏阳性球菌例如链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或严重的局部感染。优点：副作用小。缺点:不能口服给药，只能注射给药。某些病人中易引起过敏反应体内作用时间短，每天至少注射两次。耐药性。当前第26页\共有89页\编于星期日\14点2、半合成青霉素自五十年代开始，研究了数以万计的半合成Penicillins衍生物，取得重大进展

－口服的耐酸青霉素

－广谱的青霉素

－耐酶的青霉素当前第27页\共有89页\编于星期日\14点青霉素的结构改造一耐酸青霉素侧链上引入吸电子基团，阻止侧链羰基电子向β-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性青霉素V

非奈西林

丙匹西林

阿度西林当前第28页\共有89页\编于星期日\14点青霉素的结构改造二耐酶青霉素侧链上引入较大体积的基团，阻止了化合物与酶活性中心的结合，又由于空间为阻限制了酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，增加了对酸的稳定性当前第29页\共有89页\编于星期日\14点青霉素的结构改造三广谱青霉素侧链上引入亲水性的基团（氨基、羧基、磺酸基等），扩大了抗菌谱，例：阿莫西林、美洛西林当前第30页\共有89页\编于星期日\14点青霉素的构效关系当前第31页\共有89页\编于星期日\14点合成原料：6-氨基青霉烷酸6-APA半合成青霉素的合成当前第32页\共有89页\编于星期日\14点酰氯法酸酐法羧酸DCC法半合成青霉素的合成当前第33页\共有89页\编于星期日\14点小结重点药物－青霉素青霉素类的结构特征、性质、作用机制半合成青霉素的改造方法当前第34页\共有89页\编于星期日\14点头孢菌素�CephalosporinC结构特点

母核－四元的β−内酰胺环并合六元的氢化噻嗪环抗菌活性虽低，但抗菌谱广，对革兰阴性菌有抗菌活性；

对酸较稳定，可口服；毒性较小，与青霉素很少或无交叉过敏反应。二、头孢类抗生素当前第35页\共有89页\编于星期日\14点头孢菌素C与青霉素G比较a、稳定性较青霉素好；b、过敏反应发生率较青霉素类低，且彼此不发生交叉过敏反应。当前第36页\共有89页\编于星期日\14点C、C-3位乙酰氧基引起活性降低

－易接受亲核试剂对β−内酰胺羰基的进攻

－C-3位乙酰氧基带负电荷离去，导致β−内酰胺环开环当前第37页\共有89页\编于星期日\14点半合成头孢菌素类C－7位侧链C－3位取代基当前第38页\共有89页\编于星期日\14点当前第39页\共有89页\编于星期日\14点头孢菌素的换代－发明年代的先后和抗菌性能的不同

第一代

是60年代初开始上市的。第一代头孢菌素虽耐青霉素酶，但不耐β-内酰胺酶，主要用于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感的革兰氏阳性球菌和某些革兰氏阴性球菌的感染。（头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄等）

第二代

对多数β-内酰胺酶较稳定，抗菌谱较第一代广，对革兰阴性菌的作用较第一代增强。（头孢孟多、头孢替安。头孢呋辛酯、头孢克洛等）

当前第40页\共有89页\编于星期日\14点第三代

对革兰阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代（个别品种相近），对革兰阴性菌的作用较第二代cephalosporins更为优越。抗菌谱扩大，对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌、不动杆菌等有效；耐酶性能强，可用于对第一代或第二代cephalosporins耐药的一些革兰阴性菌株。

（头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮等）第四代

的3位含有带正电荷的季铵基团，正电荷增加了药物对细胞膜的穿透力，具有较强的抗菌活性。

（头孢匹罗、头孢吡肟等）当前第41页\共有89页\编于星期日\14点头孢噻肟钠CefotaximeSodium结构特点

－7位的侧链上，α位顺式的甲氧肟基，还连有2-氨基噻唑当前第42页\共有89页\编于星期日\14点耐酶和广谱第三代

Cephalosporin甲氧肟基－对β-内酰胺酶有高度的稳定作用2-氨基噻唑基－可增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力当前第43页\共有89页\编于星期日\14点立体异构和活性、稳定性

顺式构型（Cis）Cis：Trans=40～100倍光照，顺式向反式异构体转化

－需避光保存，在临用前加注射水溶解后立即使用当前第44页\共有89页\编于星期日\14点抗菌谱Cefotaxime对G－活性高于第一代、第二代Cephalosporins，尤其对肠杆菌作用强

－包括大肠杆菌、沙门菌、克雷伯菌、肠杆菌、柠檬酸杆菌、奇异变形杆菌、吲哚阳性变形杆菌和流感杆菌等对大多数厌氧菌有强效抑制作用当前第45页\共有89页\编于星期日\14点Cephalosporins的构效关系当前第46页\共有89页\编于星期日\14点非经典的β−内酰胺抗生素三、非经典的β−内酰胺抗生素及

β−内酰胺酶抑制剂碳青霉烯青霉烯氧青霉烷单环β−内酰胺抗生素当前第47页\共有89页\编于星期日\14点1、【β−内酰胺酶抑制剂】β−内酰胺酶

－细菌产生的保护性酶

－使某些β−内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活

β−内酰胺酶抑制剂

－对β−内酰胺酶有很强的抑制作用

－也具抗菌活性当前第48页\共有89页\编于星期日\14点克拉维酸钾

ClavulanatePotassium棒酸（Z）-（2S，5R）-3-（2-羟亚乙基）-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钾β-内酰胺并氢化异噁唑发现从链霉菌发酵得到

－非经典的β-内酰胺抗生素

－第一个用于临床的β-内酰胺酶抑制剂当前第49页\共有89页\编于星期日\14点酶抑制剂的结构ClavulanicAcid的环张力比Penicillins要大得多

－易接受β-内酰胺酶结构中亲核基团的进攻当前第50页\共有89页\编于星期日\14点奥格门汀AugmentinClavulanicAcid+Amoxicillin

－ClavulanicAcid的抗菌活性微弱，单独使用无效

－常与Penicillins药物联合应用以提高疗效治疗耐Ａmoxicillin细菌所引起的感染当前第51页\共有89页\编于星期日\14点舒巴坦钠青霉烷砜不可逆竞争性β−内酰胺酶抑制剂

作用

－对G+和G-产生的β−内酰胺酶都有抑制作用

－与Ampicillin合用，显著提高抗菌作用治疗对Ampicillin耐药的金葡菌、脆弱拟杆菌、肺炎杆菌、普通变形杆菌引起的感染当前第52页\共有89页\编于星期日\14点制剂-互联体前药舒它西林

－Ampicillin与Sulbactam1：1

－以次甲基相连形成

－口服后迅速吸收，经非特定酯酶的作用水解

－较高的血清浓度的Ampicillin和Sulbactam当前第53页\共有89页\编于星期日\14点1976年，发现诺卡霉素（Nocardicins），对酸、碱都比较稳定，改变了人们认为β-内酰胺环不与另一个环骈合就没有抗菌活性的观点，但抗菌作用比较差，

至今未用于临床经过结构修饰，得到第一个全合成单环β-内酰胺抗生素--氨曲南氨曲南当前第54页\共有89页\编于星期日\14点重点药物

－青霉素、头孢噻肟钠、克拉维酸钾半合成青霉素和半合成头孢菌素

－6APA、7ACA、合成、分类特点β−内酰胺抗生素结构特征和构效关系β−内酰胺抗生素的作用机制和酶抑制剂主要学习内容当前第55页\共有89页\编于星期日\14点第二节四环素类抗生素TetracyclineAntibiotics当前第56页\共有89页\编于星期日\14点简介由放线菌产生的一类抗生素（金霉素、土霉素、四环素等）主要是通过抑制核糖体蛋白质的合成，从而干扰细胞蛋白质的生物合成。基本骨架：菲烷（并四苯）当前第57页\共有89页\编于星期日\14点四环素

Tetracycline6-甲基-4-（二甲氨基）-3，6，10，12，12a-五羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-2-并四苯甲酰胺当前第58页\共有89页\编于星期日\14点1、发现1948年由金色链丝菌的培养液中分离出金霉素1950年从皲裂链丝菌培养液中分离出土霉素1953年发现将金霉素脱去氯原子，可得到四环素随后发现用在不含氯的培养基中生长的链霉菌菌株发酵可生产Tetracycline当前第59页\共有89页\编于星期日\14点2、理化性质1，酸碱性2，稳定性

3，和金属离子的反应当前第60页\共有89页\编于星期日\14点1）酸碱性二性化合物

－含有酸性的酚羟基和烯醇羟基

－碱性的二甲氨基临床上用盐酸盐当前第61页\共有89页\编于星期日\14点2）稳定性在干燥条件下固体比较稳定遇日光变色在酸性及碱性条件都不够稳定

－易发生水解当前第62页\共有89页\编于星期日\14点酸性消除在酸性条件下，C-6上的羟基和C-5a上氢发生消除反应

－反式构型，酸性条件下有利于消除生成无活性橙黄色脱水物当前第63页\共有89页\编于星期日\14点酸性异构化-二甲氨基pH2-6,C-4二甲氨基

可逆性差向异构化某些阴离子的存在，可加速异构化反应的进行－如磷酸根、枸椽酸根、醋酸根离子差向异构化产物会进一步脱水,生成脱水差向异构化产物当前第64页\共有89页\编于星期日\14点碱性异构化-内酯结构在碱性条件下，生成内酯结构的异构体

－由于OH-的作用，C-6上的羟基形成氧负离子

－向C-11发生分子内亲核进攻，经电子转移，C环破裂当前第65页\共有89页\编于星期日\14点与金属离子的反应羟基、烯醇羟基及羰基在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物

－钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐

－铁离子形成红色络合物

－铝离子形成黄色络合物当前第66页\共有89页\编于星期日\14点Tetracyclines的钙离子络合物黄色络合物→沉积在骨骼和牙齿上小儿和孕妇应慎用或禁用

－小儿牙齿变黄色

－孕妇产儿可发生牙齿变色、骨骼生长抑制当前第67页\共有89页\编于星期日\14点抗菌谱－广谱抗生素是细菌感染如布鲁氏菌病、霍乱、斑疹伤寒和出血热等的首选药不足之处耐药现象较严重毒副作用较多当前第68页\共有89页\编于星期日\14点主要学习内容重点药物–四环素四环素的稳定性当前第69页\共有89页\编于星期日\14点第四节大环内酯类抗生素

MacrolideAntibiotics当前第70页\共有89页\编于星期日\14点大环内酯类抗生素弱碱性抗生素结构特征

－十四元或十六元大环

－内酯环、去氧氨基糖（或6-去氧糖）当前第71页\共有89页\编于星期日\14点麦迪霉素螺旋霉素红霉素当前第72页\共有89页\编于星期日\14点作用机制－抑制细菌蛋白质的合成当前第73页\共有89页\编于星期日\14点红霉素

Erythromycin来源－红色链丝菌产生组分包括A、B和C

A：C-12=-OHC-3′=-OCH3

B：C-12=-HC-3′=-OCH3

C：C-12=-OHC-3′=-OH

杂质组分B和C：活性较弱，毒性大白色或类白色的结晶或粉末当前第74页\共有89页\编于星期日\14点红霉内酯环14原子大环

－无双键

－偶数碳上有六个甲基

－9位羰基

－C-3、C-5、C-6、C-11、C-12共有五个羟基C-3与克拉定糖相连C-5与去氧氨基糖连结当前第75页\共有89页\编于星期日\14点不稳定性多个羟基及9位羰基在酸性条件下不稳定，易发生分子内的脱水环合当前第76页\共有89页\编于星期日\14点临床应用对G+有很强的抗菌作用对G-百日咳杆菌、流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌等亦有效，而对大多数肠道G-杆菌则无活性耐青霉素的金黄色葡萄球菌和溶血性链环菌引起的感染的首选药物当前第77页\共有89页\编于星期日\14点红霉素缺点：水溶性小，只能口服，对酸不稳定，口服后生物利用度差，半衰期1～2h生成的脱水环合产物具有胃肠刺激