创新药药理毒理评价实践与思考

（优选）创新药药理毒理评价实践与思考1当前第1页\共有28页\编于星期二\18点主要内容基本认识实践与思考方向与挑战结语2当前第2页\共有28页\编于星期二\18点一、基本认识1、评价目的2、评价基础3、评价依据3当前第3页\共有28页\编于星期二\18点1、评价目的评价临床试验受试者或患者用药的潜在风险/受益比4当前第4页\共有28页\编于星期二\18点应回答以下问题：——IND对所申请的适应症是否具有潜在的治疗作用？可能存在的安全性担忧？是否可以进入临床研究？进一步药理毒理研究或临床研究中需重点关注的问题？

——NDA可能存在的安全性担忧（尤其是生殖毒性和致癌性）？权衡病人受益，是否可以上市？说明书如何撰写？安全有效5当前第5页\共有28页\编于星期二\18点2、评价基础临床试验方案是评价的基础临床试验逐步推进药理毒理评价的阶段性（法规附件→ICHM3)以不同给药期限的毒性试验来分别支持药物进入不同阶段的临床试验（2003）重视临床试验方案6当前第6页\共有28页\编于星期二\18点必要的作用机制主要药效学安全药理学初步的药代动力学遗传毒性单次和重复给药毒性毒代动力学药物发现非临床研究

临床试验III期II期I期上市药理毒理评价的阶段性7当前第7页\共有28页\编于星期二\18点药理毒理评价的阶段性药物发现非临床研究

临床试验III期II期I期上市针对临床试验方案设计的重复给药毒性试验进一步的代谢研究生殖毒性研究——取决于临床试验是否入组有可能生育的妇女致癌性其他的作用机制和毒理学研究8当前第8页\共有28页\编于星期二\18点药理毒理评价的阶段性药物临床疗程长期毒性试验给药期限啮齿类动物非啮齿类动物可以支持的临床试验阶段2周~1个月1个月1个月II期3个月3个月III期（及生产）≤3个月3个月3个月II期6个月6个月III期（及生产）≤6个月6个月6个月II期6个月9个月III期（及生产）＞6个月6个月9个月II期6个月9个月III期（及生产）9当前第9页\共有28页\编于星期二\18点3、评价依据科学性是评价的根本依据指导原则的核心思想科学vs.法规科学vs.艺术10当前第10页\共有28页\编于星期二\18点二、实践与思考

综合评价作用机制剂量/暴露量非临床研究与人体研究之间的相关性11当前第11页\共有28页\编于星期二\18点整体性1、关于综合评价试验目的体外/动物人体（推测）有效性安全性有效性安全性利弊权衡试验设计试验方法试验过程试验结果临床前评价12当前第12页\共有28页\编于星期二\18点在不同的时间回答不同的问题（阶段性）关注药效学、药代/毒代动力学、毒理学以及临床试验方案之间的关联1、关于综合评价13当前第13页\共有28页\编于星期二\18点1、关于综合评价适应症用药周期用药人群安全性特点有效性特点风险/受益比14当前第14页\共有28页\编于星期二\18点案例Natalizumab：治疗多发性硬化症，使患者复发率降低66%（标准治疗为33%）。上市后发现3名服用者（n≈3000）出现进行性多灶性白质脑病。

Vasomax：治疗勃起功能障碍。大规模临床试验证实安全有效。大鼠试验（2年）发现褐色脂肪沉积发生率升高。Accutane：治疗唑疮。具有明确的致畸作用。

“Ifsomeonewantstodismissacneasacosmeticdisease,it’sclearlynotworthit.”15当前第15页\共有28页\编于星期二\18点2、关于作用机制给药剂量暴露量靶部位药物浓度药物影响靶部位药理/毒理作用

创新药物的作用机制研究也是逐步推进的过程

作用靶点的敏感性和特异性具体问题具体分析的基础之一16当前第16页\共有28页\编于星期二\18点3、关于暴露量/剂量

暴露量/剂量是评价中的关键因素

NOAEL剂量—

反应关系动物人体安全有效暴露量（剂量）17当前第17页\共有28页\编于星期二\18点3、暴露量/剂量

剂量比值AUC比值MTD人/LD10小鼠MTD人/LD10小鼠

阿扎胞苷6.01.1阿霉素5.00.8安丫啶0.81.3塞替派0.41.0顺铂2.21.3氟达拉宾0.10.1双氢阿扎胞苷0.20.3

暴露量更为准确

FromJ.NationalCancerIns.1990,82:1321~132618当前第18页\共有28页\编于星期二\18点4、非临床研究和人体研究之间的相关性实践中：动物研究的结果不会完全再现于临床试验评价中：假设动物研究的结果应会再现于临床试验中是否采用了正确的试验手段？19当前第19页\共有28页\编于星期二\18点CorrelationCoefficient

FromBritishJournalofCancer(2001)84(10),1424–1431人癌移植模型与临床适应症之间的相关性20当前第20页\共有28页\编于星期二\18点动物毒性研究结果与临床试验的相关性

FromRegulatoryToxicologyandPharmacology32,56–67(2000)AnimalconcordancebyHTCOSTARTcategory21当前第21页\共有28页\编于星期二\18点Concordanceratesversusspecies动物毒性研究结果与临床试验的相关性

FromRegulatoryToxicologyandPharmacology32,56–67(2000)22当前第22页\共有28页\编于星期二\18点三、方向与挑战下一步工作的方向面临的挑战23当前第23页\共有28页\编于星期二\18点（1）进一步构建药理毒理专业评价的理论体系1、下一步工作的方向以品种为基础借鉴国外的先进理念深入思考，不断修正我们即往的认识

24当前第24页\共有28页\编于星期二\18点1、下一步工作的方向

(2)进一步加强毒性评价的能力毒性反应适应性变化继发性毒性

……25当前第25页\共有28页\编于星期二\18点1、下一步工作的方向

(3)药理毒理数据与临床试验的衔接(4)质量控制/制剂工艺与药理毒理的关系

26当前第26页\共有28页\编于星期二\18点1、下一步工作的方向(5)培养通过PK/TK来进行药理毒理评价的习惯有效性安全性药动学