复旦四门课件2015药化心血管药物

CardiovascularCardiovascular1第十三章（DrugAffectingtheCardiacDisease smaLipidsRegulators）2第一节强心药第二节抗心绞痛药第三节抗心律失常药第四节抗高血压药第五节利尿药第六节降血脂药3第一节强心药物4第一节强心药物强心药5激活腺苷环化酶，cAMP↑，Ca2+↑，心肌收6

钙敏化药:匹莫苯7 R 39H

13OOO

O3O37 R= 洋地黄毒苷R= 地高辛8

R 39H

13OO

OOOO37 9降低，内酯环可以被开链不饱和腈取代。内酯环一般以α构9OOO1819HHHHHHOOOOOOO强心苷水解OOOOHH3HHHOOHHO3结构：甾体苷元；内酯环用途：植物中提取，安全范围小，强度不够大，排泄慢，易于积蓄 。中等作用时间，用于治疗急性 se机制：抑制PDE-Ⅲ→cAMP↑→Ca2+NHNOH▲氨力农米力农OOSOONONNON

N

N

（sildenafil H

※右旋体活性大于左旋体， 用外消旋体给药 OOO

H

化学名：1，2，3-丙三醇三硝酸理化性质：浅黄色带甜味油状液体，低温下凝固成遇热或撞击

H作治疗。长期服用可发生耐受性。

O

OOH

C C3C

H C5

ONO2 加硫酸水解2HNO3+6FeSO4+3H2SO4→3Fe2(SO4)3+4H2O+2NONO+FeSO4→Fe(NO)SO4代谢：2-硝酸异山梨酯和5-

OOOOH用途：硝酸异山梨酯体内活性代谢物，作用时间更

用途：作用同硝酸甘油，但持续时间长，用 NO，激活鸟苷酸环化酶，增加细胞内cGMP含量，三种主要作用：

3-NO2(CH3)2CH

H

★硝苯地平（硝苯定、心痛定）：第一代代表，与美 合用

CH3OOC 6

2H H

基)-1,4-二氢-3,5-吡啶

[O]

COOCH3

NN

[O]

OO

2H2O

CHO

2NO2

COCH2

COOCH3

+NH4OH

CH3OHCH3OOCCH3

NO2COOCH3

手性：4位C用途：选择性作用于血管平滑肌的钙离子通道阻滞适应于冠心病及高血压

*

O 结构：二氢吡啶类；5-异丙酯、2-甲氧乙酯 手性：4位C

O O

化学名：(±)-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二甲酸-3-乙酯-5-甲酯66N12543X④二氢吡啶的3,5位酯基为必需基团，如换为基或酮基则活性大大下降；酯取代 大于甲酯，一般可保持或增强活性，有一定的体积耐受性；C3、C5若为不同酯基，活性常优于相同酯基，此时C4为手性中心，有立体选择⑤二氢吡啶的4位取代基以取代苯基为佳，苯环的邻位或间位有、、Cl等吸电子基团取代活性增强，⑥二氢吡啶环为平坦的船式构象，苯环与二氢吡啶环XXH 1 7

* N 化学名：(2S,顺)-3-乙酰氧基-5-［(2-二甲氨基)乙基］-2,3-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-1,5-苯并硫氮杂卓-4(5H)手性：2个手性C4个异构体用(2S,3S体。（2S-cis）>（2R-cis）>（2S-trans）（2R-1SH*764O代谢：脱乙酰基(活性)，N-脱甲基和O-H

脱N-甲基

HSH

SO N

脱乙酰基

脱O-甲基

NHS N N N结构：三苯哌嗪类（二苯甲基、肉桂基；哌嗪用途：钙通道阻滞剂，直接作用于血管平滑肌而使血管扩张，适用于脑血管 ，脑栓塞，脑动脉硬化症等。

，哌啶醇） 结构：嘧啶并嘧啶；双哌啶基；双二羟乙胺基用途：较强的冠脉扩张剂。可改善心肌的供氧和供血，还有抑制血小板凝集作用，可防止血栓形成。用于四β、美 等均可用于心绞痛的治疗激活和运动顺序发生，是严重的心脏疾病。分为心动 心动II类，b受体阻断剂：盐酸（心得安）型心III类，延长动作电位时程的药物律失（钾通道阻滞剂）：胺碘酮IV类，钙通道阻滞剂：、

H5*132H5*13289**

66

HNN

奎宁（3R，4S，8R，9S54

HNON HNN

HNN

H

HN

HN

H

代谢产物：对氨基苯甲酸和N-乙酰基 胺，后 ONH H

O

，结构：1-(2，6-二甲基苯氧基)-2-丙胺盐酸盐（与利多卡因比较

O

用途：钠通道阻滞剂，抗心律失常、局部麻醉作用碱性尿易被肾小管重吸收，用药时需经常测定尿值，并注意与影响尿的pH

O

结构：3-苯基-1-［2-［3-(丙氨基)-2-羟基丙氧基］苯 苯氧丙醇胺结构（β阻断剂手性：R,S异构体均有钠通道阻滞作用，但S体的受体阻断作用是R体的100倍。另外两者的代谢也会相Y ②胺基部分:形成阳离子与膜蛋白的阴离子部位成常 、地尔硫卓、硝苯OCH3

O O

O

I IO

N

用途：钾通道阻滞剂，对α、β受体和钠、钙离子通道也有阻滞作用。广谱抗心律失常药，能选择性地扩张冠状血管，减慢心律。用于陈发性心房扑动或心房颤动等。吸收、起效慢，二β （AntihypertensiveAgents（AntihypertensiveAgents 高血压治疗不单是为了降压，还可使受损靶逆转并纠正也以保护靶（心、脑和肾）不受损伤为目的。高血压的分类与诊断标准类 收缩压

ba1b拉贝

张素 张素ACEI张素

—二交感神经降压药（外周）★可乐

N

N

N 作用机制：兴奋中枢咪唑啉受体（Imidazoline NO

N

N

▲甲基多

手性：手性：生物前体药物（Bioprecusors）,

- -

O2,

OO

O

-

3 3 Me

Me O

OMe OMe

OMe

OMe N 5

N

H H

H

CCNHNHADOAODBHE3BEO3HH3HCO 3OOHO+OOHOHCOE3O HHORobertbruns 酮、碱、、叶绿素等复杂有机化合物，他被称为伍德沃德参照了化学家福井谦一的“边界电子论”，和他的学生一起，提出了分子轨道对称守恒原理。福井谦一共同获得了1981年3了选择性的还原得到3

HODiels-Alder

+

OHHH

H

H H HHO

HHH 23 3O

O

HOC

性将烯烃氧化为二羟基物,在以高氯酸氧化,得醛基和羧基两个官能团,在以重氮甲烷将羧基甲酯化,至此,E2H

NH

H

N

NH

与6-甲氧基色胺缩合和分子内的酰化反应形与6-甲氧基色胺缩合和分子内的酰化反应形成环在氯氧磷的作用下形成环经钠硼氢还原得到 的基本骨架但需注意此时,3位氢为构性将其酯键水解再进行内酯化反应,加热使位的构性翻转.

O

O

3 H 3

O

OCH

碱性水解,再与3,4,5-甲酰氯酰化得.可以看到整

NHN NH2HNNH

NHNH

NH NHHO CHCHCHNHCH

3C

NCH

CHCHN NHNH

NHNHNHNH NO

O O

地尔-1,2-二氢-1-羟基2-亚胺基-4-

N

Na H (Renin-angiotensin-aldosterone肾素肾素血管紧张素原（十肽）血管收缩ACE（八肽）血压上升醛固酮分泌肾素抑制剂ACE抑制剂AⅡ受体拮抗剂

+

从巴西一种蛇毒中发现具有ACE抑制作用的多肽

N

L

3-巯基丙酰基-L-

NN H2N(CH2)4O

利

O1-[(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙 CH3

(R,S+NN

NN

O

O N N

O 结构：与卡 区别（巯 苯丁酸乙酯手性：三个手性中心，均为S用途：长效血管紧张素转化酶抑制剂，前药 NN

N O NO H2N(CH2)4O

利 O 用生成活性的用生成活性的拉

O

X XH N-环上必须含有与ACE底物C-与锌离子结合的部位可分为A部分、B部分或C（A:巯基降压作用最强;B或C部分:为羧基或磷酰X立体化学与L-AⅡ是RAS发挥作用的活性物质，阻断AⅡ与受体AⅡ受体主要有AT1和AT2两种。AT1和AT2广泛分针对RAS的抗高血压药物中，AⅡ受体拮抗剂是作AⅡ受体拮抗剂分为肽类和非肽类。每类又分为选来的，其性质类似AⅡ，但它对AⅡ只呈非竞争性抑制作用，并且对AⅡ受体还有部分激动作用，并血管

紧Ⅱ受体

N

结构：四氮唑环（中等强度酸性；能与钾离子成 EXP-31741受H

NCYP2C9

NNN N 氯沙

N

结构：与氯沙坦区别（咪唑环 -异 胺；羟甲基 作用：第一个不含咪唑的口服特异性II受体拮抗剂，作用高于氯沙坦。用于治疗轻中

N 作用：血管紧II受体拮抗剂，受体亲和力强和AⅡ受体拮抗剂，因为其阻断RAS的起始环节。因高血压大鼠TGR上进行。 Speedel公司研发的（Aliskiren）已完成了用于高血压治疗的IFDA Ⅰ,显著而持 Ⅱ受体拮抗剂联合应用，对RAS的抑制有协同作用。 1、α1阻断剂

第五节利尿药 类酰胺类：氯噻酮、保钾利尿药醛固酮拮抗剂 +H

H

H++HCO

H2NOS

SOOS

H2NOS

SOONS 氢

7 7H 212 45 45H理化性质：两个磺酰氨基,弱酸性,2位氢酸性强

OH

H

727 S 2位上的氢受1

O O ★

S 结构：5-（氨磺酰基）-4-氯-2-[(2-呋喃甲基)氨基]苯甲酸钠盐水溶液遇维生素C、肾上腺素等酸性药 S

O O

S

O

结构：[2,3-二氯-4-(2-亚甲基 )苯氧基]

O

O

SS

SS

OOO3HHHHSOOSOSO肝OOOOO

smaLipids smaLipids O

Acyl

P1AcylCoA

O

O

2

R

降血脂药羟甲戊二酰辅酶A

R=

N

N N

CH3

O

原

HOH 2-甲基-2-(4-氯苯氧基)丙酸乙酯遇光色变深，分解为对氯苯酚，避光保用途：用于高脂蛋白血症和高甘油三脂血症，

2

22（Aluminum

双

O

代谢：体内迅速代谢酸起作用(前药

3 3

非

芳环对位的其它取代基，特别是环烷基，能增强对乙酰辅酶A羧化酶的抑制作用，降低或完全控制游

3 3

在α-C原子上引入其他芳基或芳氧基得到的化合物也H O COOCH2CH2NHCOCH

卤芬 以硫取代芳基和羧酸之间的氧(H3C)3C (H3C)3

(H3C)3C (H3C)3

COOH

HMG-CoA还原酶OHMG-CoA还原酶O

酶，抑制该酶可有效的降低胆固醇水平,对性高HMG－CoA降血脂药物研究的一个突破性进展

汀（Lovastatin）1987年，洛伐他汀成为第一个上市HHHO OO

O

OOO

NNOFNNOF

FFON

OOO

代谢：内酯环在体内水解，转化为β-羟基酸显效。用途：选择性抑制HMG-CoA还原酶，显著降低LDL代谢：内酯环在体内水解，转化为β-羟基酸显效。

OO

NNO

结构：二羟基酸；对氟苯基；吡咯环用途：合成HMG-GoA还原酶抑制剂，代谢有特点(原药▲氟伐FNFN合成他汀类药物，选择性抑制HMG-3 3