第十三章新药设计与开发演示文稿

第十三章新药设计与开发演示文稿当前第1页\共有152页\编于星期六\17点优选第十三章新药设计与开发当前第2页\共有152页\编于星期六\17点药物分类根据分子水平上的作用方式非特异性结构药物（StructurallyNonspecificDrug）特异性结构药物（StructurallySpecificDrug）当前第3页\共有152页\编于星期六\17点非特异性结构药物药理作用与化学结构类型的关系较少主要受药物的理化性质的影响全身麻醉药有气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等作用主要受药物的脂水（气）分配系数的影响当前第4页\共有152页\编于星期六\17点当前第5页\共有152页\编于星期六\17点受体与配基受体（Receptor)：是生物体细胞膜上或细胞内一种特异性大分子结构。药物作用的靶点(target)；与受体有关的药物分为：激动剂、拮抗剂对受体进行分离、纯化、克隆和鉴定及对配基结构的深入研究，促进了受体调控剂的发展。配基（Ligand):能与受体产生特异性结合的生物活性物质----信息分子与药物受点(receptorsite)：各种内源性激素、神经介质、调节及生长因子等配基与受体结合的部位。非特异性结构药物不与受体结合特异性结构药物与受体结合当前第6页\共有152页\编于星期六\17点药物的基本结构同一药理作用类型的药物能与某一特定的受体相结合，在结构上往往具有某种相似性同类药物中化学结构相同的部分称为该类药物的基本结构药效结构（Pharmacophore）

当前第7页\共有152页\编于星期六\17点Pharmacophore(pharmacophoricpattern)Apharmacophoreistheensembleofstericandelectronicfeaturesthatisnecessarytoensuretheoptimalsupramolecularinteractionswithaspecificbiologicaltargetstructureandtotrigger(ortoblock)itsbiologicalresponse.Thepharmacophorecanbeconsideredasthelargestcommondenominatorsharedbyasetofactivemolecules.当前第8页\共有152页\编于星期六\17点一、药物作用的生物靶点与药物结合的受体生物大分子现通称为药物作用的生物靶点

靶点的种类受体酶离子通道核酸当前第9页\共有152页\编于星期六\17点药物作用靶点(Targetofdrugaction)靶点定位实例受体细胞表面肾上腺受体细胞内(线粒体)外周苯并二氮卓受体酶细胞表面ACE激素效应元件核酸视网膜样受体正义寡核苷酸细胞质神经肽孤儿受体细胞质药物识别受点的分类药物作用靶点：受体、酶、离子通道、核工业酸和糖类分子当前第10页\共有152页\编于星期六\17点已发现的药物靶点总数近450个不包括抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的作用靶点受体靶点占绝大多数当前第11页\共有152页\编于星期六\17点1.以受体为靶点受体：细胞表面的跨膜蛋白，促蛋白转运、介导细胞间通信、调节所有胞内过程。药物与受体结合才能产生药效理想的药物必须具有高度的选择性和特异性选择性

药物对某种病理状态产生稳定的功效特异性

药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用，药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结合。当前第12页\共有152页\编于星期六\17点作用于受体的新药绝大多数是GPCR(

G蛋白质结合受体)的激动剂或拮抗剂洛沙坦、依普沙坦治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂丁丙诺啡、布托啡诺中枢镇痛的阿片受体激动剂普萘洛尔、噻吗洛尔心血管疾病常用药-受体阻滞剂西咪替丁、雷尼替丁胃及十二指肠-H2受体阻滞剂昂丹司琼止吐，5-HT3拮抗剂当前第13页\共有152页\编于星期六\17点受体的亚型及新受体降低药物毒副作用作出了很大的贡献肾上腺能受体α1、α2、βl、β2、β3亚型多巴胺受体Dl、D2、D3、D4、D5亚型阿片受体μ、κkappa

、σsigma

、δdelt

、εepsilon亚型组胺受体H1、H2、H3亚型5-羟色胺受体5-HT1A-1F、5-HT2A-2C、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6、5-HT亚型毒蕈碱受体M1、M2、M3、M4、m5当前第14页\共有152页\编于星期六\17点孤儿受体（orphanreceptor）编码基因与某一类受体家族成员的编码有同源性，但目前在体内还没有发现其相应的配基（无内源性配基的受体）应用逆向分子药理学（reversemolecularpharmacology）建立孤儿受体筛选新药的模型,为新药开发提供了更多的有效手段。当前第15页\共有152页\编于星期六\17点2.以酶为靶点酶：高度特异性的蛋白质酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用酶抑制剂-在现有的治疗药物中占有很重要的地位

目前世界上销售量最大的20个药物中有近一半为酶抑制剂

当前第16页\共有152页\编于星期六\17点酶抑制剂研究比较活跃的领域降压药的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，肾素抑制剂--卡托普利（降压）调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂-洛代他汀（降血脂）非甾体抗炎药物中的环氧合酶-2（COX-2）抑制剂--抗肿瘤药物中的芳构化酶抑制剂：长春新碱（抗癌）抗前列腺增生治疗药中的5a-还原酶抑制剂依立雄胺（前列腺肥大）

一氧化氮合成酶（NOS）抑制剂：N-精氨酸（逆转低血压）当前第17页\共有152页\编于星期六\17点3.以离子通道为靶点选择性地允许某些离子或分子透过生物膜的通道或载体称为离子通道(ionchannel)。按运送离子的选择性不同，分为钠、钾、钙和氯离子等多种通道。离子通道带电荷的离子由离子通道出入细胞，不断运动、传输信息，构成了生命过程的重要组成部分离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的量，进而调节相应的生理功能用于疾病的治疗当前第18页\共有152页\编于星期六\17点Na+、Ca2+离子通道药物I类抗心律失常药为Na+通道阻断剂，主要药物有奎尼丁、利多卡因、美西律、恩卡尼等Ca2+通道阻滞剂,如尼非地平、维拉帕米和地尔硫卓等.----高血压、心率失常、心绞痛药物生物碱葵芦碱I和的动物毒素海葵毒素等能引起Na+通道开启结构中具有胍基正离子的河豚毒素则阻断Na+通道当前第19页\共有152页\编于星期六\17点K+离子通道药物因钾离子流比钠或钙离于流更大，更能支配静止时的膜电位，所以这又是一个与心血管疾病等相关的新靶点，特别是钾离子通道开放剂是目前关注的热点之一。作用于K+通道的药物主要为K+-ATP酶的激活剂和拮抗剂治疗II型糖尿病的磺酰脲类药物甲苯磺丁脲、格列本脲、砒磺环己脲为KATP+通道的拮抗剂色马凯伦、尼可地尔和吡那地尔为K+通道的开放剂，主要用于高血压、心绞痛的治疗当前第20页\共有152页\编于星期六\17点4.核酸为靶点所有蛋白质的合成都是DNA模板上基因表达的结果。在核酸水平上阻止关键蛋白的合成可以达到防治疾病的目的，所以核酸就是细脑复制与蛋白质合成的中心位点，也是药物作用的靶点。由于基因突变导致基因表达失调和细胞无限增殖所引起细胞的癌变，可将癌基因作为药物设计的靶，利用反义技术（antisensetechnology）抑制癌细胞增殖当前第21页\共有152页\编于星期六\17点直接作用于核酸的调控方法在抗肿瘤和抗菌药研究中较为常用，如烷化剂环磷酰胺、丝裂霉素。顺铂，开链博莱霉素，嵌入剂阿霉素等能与DNA分子的亲核中心形成共价键，使其失去活性，或破坏双螺旋间的氢键，使氢键断裂，而发挥抗肿瘤作用。拓扑异构酶抑制剂：喜树碱（camptothecin）

当前第22页\共有152页\编于星期六\17点反义技术是指用人工合成的或天然存在的寡核苷酸，以碱基互补方式抑制或封闭靶基因的表达，阻断蛋白质合成，从而抑制细胞的增殖—基因治疗反义寡核苷酸的脂溶性较差，不易跨膜转运至细胞内，且易受核酸酶水解致力于它的结构修饰，并己取得了一定进展

条件：>12核苷，稳定，较强的细胞通透性，能地靶细胞内特定部位作用，不发生特异性反应当前第23页\共有152页\编于星期六\17点5、糖类药物蛋白质、核酸和多糖是构成生命的三类大分子，蛋白质和核酸的研究已经成为生命科学中的热点问题。糖类的研究一度被人遗忘，只有少数科学家在苦苦探索着糖类的奥秘，糖类研究成了生命科学中的灰姑娘。然而，随着蛋白质和核酸（主要是基因的研究）中更多的奥秘被人类知晓，糖类的重要性也浮出水面，成为了医学研究的“甜蜜之点”，糖类研究这个“灰姑娘”等来了属于她自己的马车。科学家认为，糖类的研究将像一个人见人爱的“甜苹果”一样，获得更多科学家的青睐，将成为生命科学研究中的新热点。当前第24页\共有152页\编于星期六\17点偶然发现的含糖类结构药物可分为5类：强心苷类，如地高辛。核苷类，如齐多夫定和阿昔格韦抗生素类，如阿霉素，链霉素，普卡霉素天然产物，如海澡糖；合成化合物，如硝酸异山梨醇酯，硫糖铝当前第25页\共有152页\编于星期六\17点二、机体对药物的作用过程

药剂相药代相药效相

给药转运靶点效应注射、口服直肠、粘膜吸收、分布结合、排泄代谢当前第26页\共有152页\编于星期六\17点药物作用的体内过程

当前第27页\共有152页\编于星期六\17点药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效该因素与药物的转运（吸收、分布、排泄）密切相关

与药物结构特征、pKa、脂水分配系数、晶型、颗粒大小及立体效应有关（一）药物的动力学时相（药物到达作用部位的浓度因素）口服抗疟药人体胃肠道粘膜血流红细胞膜疟原虫细胞膜疟原虫体内当前第28页\共有152页\编于星期六\17点药物的动力学时相吸收：给予药系统向循环系统转运过程分布：药物随血液运送到期各组织的过程排泄：药物自体内清除，作用终止的过程

清除率—半衰期t1/2生物利用度首过效应给药剂量、给药间隔、剂量调整当前第29页\共有152页\编于星期六\17点（二）药物的药效学时相（药物与靶点特异性结合因素）依赖于药物的特定的化学结构空间互补性结合点的化学键合当前第30页\共有152页\编于星期六\17点（三）、理化性质对药效的影响到达作用部位的浓度是药物活性的决定因素必须通过生物膜转运通过能力由药物的理化性质及其分子结构决定对非特异性结构药物，其活性主要受理化性质的影响水溶性亲脂性分配系数当前第31页\共有152页\编于星期六\17点1、脂水分配系数对药效的影响水是生物系统的基本溶剂体液、血液和细胞浆液的实质都是水溶液水溶性药物要转运扩散至血液或体液，需要溶解在水中脂溶性药物要通过脂质的生物膜生物膜包括各种细胞膜、线粒体和细胞核的外膜等当前第32页\共有152页\编于星期六\17点1、脂水分配系数对药效的影响水是生物系统的基本溶剂体液、血液和细胞浆液的实质都是水溶液水溶性药物要转运扩散至血液或体液，需要溶解在水中脂溶性药物要通过脂质的生物膜生物膜包括各种细胞膜、线粒体和细胞核的外膜等当前第33页\共有152页\编于星期六\17点药物口服吸收的示意图过大或过小的水溶性和脂溶性都可构成吸收过程的限速步骤，不利于药物的吸收。当前第34页\共有152页\编于星期六\17点脂水分配系数脂溶性和水溶性的相对大小化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后非水相常用正辛醇可与药物形成氢键，其性能近似于生物膜化学性质稳定无紫外吸收，便于测定药物的浓度当前第35页\共有152页\编于星期六\17点与水溶性相关的化学结构1）分子的极性和所含的极性基团2）形成氢键的能力3）晶格能当前第36页\共有152页\编于星期六\17点与脂溶性相关的化学结构非极性部分，导致药物的脂溶性增大较大的烃基，卤素原子，碳链和脂环等当前第37页\共有152页\编于星期六\17点药物作用与脂溶性作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏障，应具有较大的脂溶性。H1受体拮抗剂抗过敏药，由于CNS副作用，引入极性基可消除镇静作用。当前第38页\共有152页\编于星期六\17点2、解离度对药效的影响有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分离解药物的离子型和分子型在体液中同时存在

通常药物以分子型通过生物膜，进入细胞后，在膜内的水介质中解离成离子型，以离子型起作用故药物应有适宜的解离度

当前第39页\共有152页\编于星期六\17点离子型不易通过细胞膜1）水是极化分子，可与带有电荷的离子产生静电引力，成为水合物，离子的水合作用将增大其体积，并且使它更易溶于水，以致难于通过脂质组成的细胞膜2）由带电荷的大分子层所组成的细胞膜，能排斥或吸附离子，阻碍离子的通过（如组成蛋白质的部分氨基酸可解离为羟基负离子和铵基正离子）当前第40页\共有152页\编于星期六\17点计算公式弱酸或弱碱类药物在体液中解离后，离子与未解离分子的比率由酸（或碱的共轭酸）的解离常数（pKa值）和体液介质的pH值决定

应用：根据解离常数可计算出药物在胃液和肠液中离子型与分子型的比率当前第41页\共有152页\编于星期六\17点弱酸性药物在胃中的吸收在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收苯巴比妥（pKa7.4)、阿司匹林（pKa3.5)弱碱性的咖啡因和茶碱，在酸性介质中解离也很少，在胃内易吸收当前第42页\共有152页\编于星期六\17点弱碱性药物在肠道中的吸收在胃液中几乎全部呈离子型，很难吸收在pH值较高的肠内呈分子型才被吸收奎宁pKa（HB+)4.2麻黄碱pKa（HB+)9.6当前第43页\共有152页\编于星期六\17点离子化药物的吸收

完全离子化的季铵盐类和磺酸类，脂溶性差消化道吸收差不容易通过血脑屏障达到脑部当前第44页\共有152页\编于星期六\17点解离常数影响生物活性巴比妥类药物，在5位有两个烃基取代时，显示出镇静安眠作用无取代的巴比妥酸（R=H，pKa4.12）或单取代的5-乙基巴比妥酸（R=C2H5）完全没有镇静安眠作用在生理pH下，苯巴比妥约有50%左右以分子型存在，可进入中枢而起作用当前第45页\共有152页\编于星期六\17点巴比妥酸无活性巴比妥酸的pKa值约为4.12，在生理pH7.4时，有99%以上呈离子型，不能通过血脑屏障进入中枢神经系统而起作用。lg(分子型/离子型）=4.12–7.4=-3.28当前第46页\共有152页\编于星期六\17点苯巴比妥的生物活性5位双取代后不能转变成芳环结构pKa通常在间，在生理pH下，苯巴比妥约有50%左右以分子型存在，可进入中枢而起作用lg(分子型/离子型）=4.12–7.4=-3.28当前第47页\共有152页\编于星期六\17点磺胺药物的抑菌与解离常数pKa值约为7，在血液中，离子型和分子型各占一半时，其最低有效浓度较低当前第48页\共有152页\编于星期六\17点磺胺药物的抑菌与解离常数pKa值约为7，在血液中，离子型和分子型各占一半时，其最低有效浓度较低当前第49页\共有152页\编于星期六\17点1、几何异构产生由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制几何异构体的理化性质和生理活性都有较大的差异有效当前第50页\共有152页\编于星期六\17点2、光学异构生物活性生物活性相同在有些药物中，光学异构体的药理作用相同（S）和（R）氯喹具有相同的抗疟活性当前第51页\共有152页\编于星期六\17点生物活性强弱不同左旋体和右旋体的生物活性不相同D-（-）-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，比L-（+）-体强800倍D-（-）-肾上腺素的血管收缩作用比L-（+）-肾上腺素强12~20倍L-（+）-乙酰基-b-甲基胆碱对痛风的作用比D-（-）-异构体约高200倍

当前第52页\共有152页\编于星期六\17点肾上腺素与受体结合示意图D-（-）肾上腺素与受体三点结合1）氨基2）苯环及其二个酚羟基3）侧键上的醇羟基L-异构体只能有两点结合

当前第53页\共有152页\编于星期六\17点生物活性类型不同扎考必利（R）体为5-HT3受体的拮抗剂（S）体为5-HT3受体的激动剂当前第54页\共有152页\编于星期六\17点生物活性相反依托唑啉（-）-具有利尿作用（+）-有抗利尿作用当前第55页\共有152页\编于星期六\17点解释两个对映体在活性上的表现作用完全相同作用相同但强度（有无或大小）不同作用方式不同与药物的手性中心在受体结合中的部位有关药物的手性中心不在受体结合的部位，则对映体的作用完全相同当前第56页\共有152页\编于星期六\17点光学活性对药代过程的影响生物膜、血浆和组织上的受体蛋白和酶，对药物进入机体后的吸收、分布和排泄过程，均有立体选择性地优先通过与结合的情况，可导致药效上的差别胃肠道对D-葡萄糖，L-氨基酸，L-甲氨蝶呤和L（+）抗坏血酸等可优先吸收，主动转运代谢酶多为光学活性的大分子可导致代谢速率和药效、毒性的差异当前第57页\共有152页\编于星期六\17点五、药物一受体作用的化学本质静电相互作用化学键连接范德华力疏水结合氢键

电荷转移物共价键当前第58页\共有152页\编于星期六\17点药物-受体相互作用的非共价键类别当前第59页\共有152页\编于星期六\17点带有电荷的蛋白多肽链当前第60页\共有152页\编于星期六\17点带有电荷的蛋白多肽链当前第61页\共有152页\编于星期六\17点范德华力

在分子充分接近时产生苯环与受体的平面区结合可产生相当于一个氢键的力当前第62页\共有152页\编于星期六\17点疏水结合在机体内部水分子与不溶于水的药物非极性部分相互接近时，引起某些类晶结构的破裂减少了水分子的有序状态，得到自由能稳定了两个非极性部分的结合对药物的非极性部分与受体的结合起重要作用，并加强范德华力当前第63页\共有152页\编于星期六\17点可逆性与不可逆结合药物可与受体形成不可逆的共价键结合多数抗感染药物是与微生物的酶以共价键结合，产生不可逆的抑制作用发挥高效和持续的治疗作用当前第64页\共有152页\编于星期六\17点烷化剂和DNA间的共价键结合当前第65页\共有152页\编于星期六\17点第二节新药开发的基本途径与方法theApproachandMethodsinDrugResearch当前第66页\共有152页\编于星期六\17点新药的定义新的化学实体NewChemicalEntity，NCEAnewchemicalentity(NCE)isacompoundnotpreviouslydescribedintheliterature新的药用化合物制成各种制剂供临床上使用当前第67页\共有152页\编于星期六\17点新药设计的研究方法先导化合物的发现（LeadGeneration）为寻求新的先导化合物（LeadCompound）类型衍化先导化合物优化（LeadOptimization）寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合物系列设计当前第68页\共有152页\编于星期六\17点相互关系先导化合物的发现为寻找最佳化合物提供了基础和新的结构类型先导化合物优化先导化合物的深入和发展两者相辅相成当前第69页\共有152页\编于星期六\17点一、先导化合物的发现1、从天然资源:植物、微生物、动物

2、以现有的药物

用药物的副作用开发新药

通过药物代谢研究得到先导物以现有突破性药物作先导3、用活性内源性物质

4、利用组合化学和高通量筛选

当前第70页\共有152页\编于星期六\17点植物成份作先导物从中药青蒿中分离抗疟有效成分青蒿素（Artemisinin）为新型结构的倍半萜过氧化物对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用当前第71页\共有152页\编于星期六\17点氟伐他丁洛伐他丁Lovastatin化学结构复杂异构体多,合成不易开发结构简单、安全有效的HMG-CoA（β-羟-β-甲戊二酸单酰辅酶A）还原酶抑制剂结构优化

当前第72页\共有152页\编于星期六\17点结构优化

蒿甲醚（Artemether）青蒿素琥珀酸酯（Artesunat）疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低当前第73页\共有152页\编于星期六\17点2、以现有的药物研制新药

（1）、用药物的副作用开发新药药物对机体有多种药理作用用于治疗的称治疗作用

其他的作用通常称为毒副作用药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用可从已知药物的毒副作用出发找到新药

或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药当前第74页\共有152页\编于星期六\17点（2）、药物代谢研究得到先导物

体内代谢可能被活化也可能被失活甚至转化成有毒的化合物药物研究的先导物选择其活化形式避免代谢失活或毒化的结构采用这类先导物，得到优秀的药物的可能性较大甚至直接得到比原来药物更好的药物当前第75页\共有152页\编于星期六\17点活性代谢物作药物抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去甲丙咪嗪和去甲阿米替林抗抑郁作用比原药强，副作用小、生效快当前第76页\共有152页\编于星期六\17点（3）以突破性药物作先导近年来随着生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性的药物不仅在医疗效果中，也在医药市场上取得了较大的成功，原型药物（PrototypeDrug）随之出现了大量的“Me-too”药物当前第77页\共有152页\编于星期六\17点“Me-too”药物特指具有自己知识产权的药物其药效和同类的突破性的药物相当以现有的药物为先导物进行研究避开“专利”药物的产权保护的新药研究有时还可能得到比原“突破性”药物活性更好或有药代动力学特色的药物当前第78页\共有152页\编于星期六\17点3、用活性内源性物质作先导化合物人体被化学信使所控制（生理介质或神经递质）体内存在一个非常复杂的信息交换系统每个信使都具各特殊的功能在其作用的特定部位被识别

当前第79页\共有152页\编于星期六\17点合理药物设计（RationalDrugDesign）根据对生理病理的了解来研究新药针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物内源性的神经递质，内源性的受体激动剂成为药物研究的先导化合物H2受体拮抗剂----西咪替丁当前第80页\共有152页\编于星期六\17点4、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物组合化学在1980s初，新药研究的思路组合化学（CombinationalChemistry）对含有数十万乃至数十亿个化合物的化学品库进行同步的合成和筛选高通量筛选当前第81页\共有152页\编于星期六\17点组合化学的化合物库将一些基本小分子，通过化学或生物合成的手段装配成不同的组合如氨基酸、核苷酸、单糖等，得到大量具有结构多样性的特征分子被称“非合理药物设计”（IrrationalDrugDesign）其研究策略完全不同于合理药物设计当前第82页\共有152页\编于星期六\17点化合物库（Compoundlibrary)天然产物库：动植物、细菌发酵物来源先导物结构药理作用第二代先导物药理作用植物阿片吗啡菲环结构生物碱镇痛哌替啶镇痛大麻大麻酚镇吐大麻隆抗焦虑细菌青霉菌青霉素－内酰胺抗菌氨苄西林抗菌桔青霉菌洛伐他汀降血脂氟伐他汀降血脂动物动物性器官雌二醇雌甾烷雌激素已烯雌酚雌激素当前第83页\共有152页\编于星期六\17点组合化学和组合化合物库组合化学(combinationalchemistry):快速合成大容量化合物－生产线组装化合物组合化合物库：组合化学技术：化学合成、电脑设计、机器人筛选合为一体．高效、快速、微量、自动化多中心合成法茶代法混分法光控组合库非肽组合库索引组合库当前第84页\共有152页\编于星期六\17点高通量筛选做药物作用的靶标酶、受体、离子通道等，可纯化鉴定建立分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型灵敏度高、特异性强、需用药量少、快速筛选自动化操作系统可以实现大数量、快速、微剂量的筛选组合化学实施的关键当前第85页\共有152页\编于星期六\17点组合化学+高通量筛选构建大量不同结构的化合物库不进行混合物的分离通过高通量筛选，找出其中具有生物活性的化合物再确定活性化合物的结构对无活性的化合物不做分离、结构确证节约大量的人力物力当前第86页\共有152页\编于星期六\17点二、先导化合物的优化方法采用生物电子等排体进行替换前药设计软药设计定量构效关系研究

当前第87页\共有152页\编于星期六\17点1.采用生物电子等排体进行替换

生物电子等排理论生物电子等排体(bioisosterism)：具有相同价电子数，并且具有相近理化性质并能够产生相似或者相反生理活性的分子或基团。1919年，Langmuir提出等电子体（isosteres)概念。N2与CO、N2O与CO2、NO3-与CO32-

当前第88页\共有152页\编于星期六\17点电子等排体元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子“生物电子等排体”具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团有时这也被称作非经典的电子等排体

当前第89页\共有152页\编于星期六\17点Grimm氢化物置换规律该规律的含意为：从周期表第Ⅳ主族起，其中任何一种元素与一个或几个氢原于结合形成的分子或原子团称为假原子，同一元素与不同数目的氢原子形成的假原子，具有不同的性质。但是与一个氢原子结合形成的假原子的性质与比它高一族的元素相似当前第90页\共有152页\编于星期六\17点生物电子等排的类型及特点经典的生物电子等排体：取代基团的形状、大小和外层电子构型大致相同，在组成基因的原子数、价键、不饱和程度以及芳香性等方面极其相似；非经典的生物电子等排体：取代基的原子数可以不同，也不遵循经典的生物电子等排体的主体和电性的规则，形状和大小的变化亦较大。由于保留了pKa值、静电势能、最高占有分子轨道(HUMO)以及最低空分子轨道(LUMO)等性质，因此，这类电子等排体仍具有生物活性。

当前第91页\共有152页\编于星期六\17点1.1经典的生物电子等排体一价等排体

二价等排体

三价等排体

四价等排体

环内等排体

F,OH,NH2,CH3

―O―

－N＝

＝C＝

－CH＝CH－

Cl,SH,PH2―S―

－P＝

＝N+＝

―S―

Br

―Se―

－As＝

＝P+＝

―O―

I

－Sb＝

＝As+＝

―NH―

－CH＝

当前第92页\共有152页\编于星期六\17点1.1.1一价电子等排

应用经典的电子等排体进行药物设计，所得化合物的生物活性没有规律性．有时生物活性可保留或加强，有时可减弱，有时甚至得到生理作用相拮抗的化合物。但是，以周期表中同一主族元素互相置换，生物活性通常不会发生质的变化。diphenhydramine抗过敏作用随卤原子的相对原子质量增加而增强。当前第93页\共有152页\编于星期六\17点1.1.2二价电子等排键角108112111111.5当前第94页\共有152页\编于星期六\17点1.1.3三价电子等排三价电子等排体在开链结构中应用最多的含一N＝与一CH＝结构互换X=N氨替比林X=CH

二者解热镇痛作用相等当前第95页\共有152页\编于星期六\17点这类电子等排体，更多的见之于环内。R1=CH2CH(CH3)N(CH3)2，X=CH，R2=H异丙嗪R1=CH2CH(CH3)N(CH3)2，X=N，R2=HR1=CH2CH2CH2N(CH3)2，X=CH，R2=Cl氯丙嗪R1=CH2CH2CH2N(CH3)2，X=N，R2=Cl最成功的例子是用—N＝替代芳环中的—CH＝。当前第96页\共有152页\编于星期六\17点雷尼替丁和法莫替丁以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪唑环得雷尼替丁和法莫替丁它们的H2受体拮抗作用均比西米替丁强当前第97页\共有152页\编于星期六\17点1.2非经典的电子等排体（1）、可替代性基团-CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2-（2）、环与非环结构的替代多巴胺分子中所含的扁平形氢键儿茶酚环可用苯并咪唑环替代保留了多巴胺激动活性当前第98页\共有152页\编于星期六\17点当前第99页\共有152页\编于星期六\17点2前药原理目前临床上应用的药物，其中不少药物存在着各种各样的问题，口服吸收不完全，因而影响血药浓度；有的体内分布不理想，产生非期望的毒副作用；有的因水溶性小，不便制成注射剂，或在注射部位析出而导致疼痛；有些药物还由于首过效应，或在转运过程受到有关酶系的攻击，发生降解，使半定期缩短.

当前第100页\共有152页\编于星期六\17点前药是一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。“药物潜效化”

“生物前体”

百浪多息磺胺当前第101页\共有152页\编于星期六\17点前药设计目的利用前药原理，可使先导化合物的药代动力学性质得到改善，但一般不增加其活性增加药物的代谢稳定性提高作用选择性消除药物的副作用或毒性以及不适气味适应剂型的需要当前第102页\共有152页\编于星期六\17点2.1增加药物的体内代谢稳定性羧苄青霉素对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效侧链上的羧基酯化为茚满酯对酸稳定，可供口服，改善吸收

当前第103页\共有152页\编于星期六\17点雌二醇成酯雌二醇在体内迅速代谢，作用时间短暂与长链脂肪酸形成酯，不溶于水而成延效制剂可在体内缓慢水解，释放出母体药物而延长疗效作用时间可持续数周当前第104页\共有152页\编于星期六\17点2.2提高药物作用的选择性及疗效如果化合物具有较高毒性，但对病理组织细胞有良好治疗作用则可以在药物分子上引入一个载体，使药物能转运到靶组织细胞部位通过酶的作用或化学环境的差异使前药在该组织部位分解，释放出母体药物来，以达到治疗目的。当前第105页\共有152页\编于星期六\17点氮芥成环磷酰胺本身不具备细胞毒活性，而是通过在体内的代谢转化，经肝微粒体混合功能氧化酶活化才有烷基化活性对肿瘤细胞的选择性是基于正常组织和肿瘤组织代谢酶系的差异当前第106页\共有152页\编于星期六\17点2.3消除苦味的前药苦味是一化合物溶于口腔唾液中，与味觉感受器苦味受体产生相互作用之故克服苦味的方法制剂上的糖衣法，胶囊制成具有生物可逆性的结构衍生物药物的水溶性很小，因此在唾液中几乎不能溶解，故无苦味的感觉当前第107页\共有152页\编于星期六\17点无味奎宁利用奎宁分子中的羟基使其成为碳酸乙酯，由于水溶性下降而成为无味奎宁适合于小儿应用当前第108页\共有152页\编于星期六\17点2.4提高生物利用度的前药-COOH当前第109页\共有152页\编于星期六\17点2.5增加水溶性的前药在分子中引入一些亲水性基团，增加水溶性，以利于注射给药倍他米松，地塞米松，氢化可的松等通过分子中的羟基与磷酸或有机二元酸成酯，制成有良好水溶性的盐类，可以制成针剂在体内通过酶解而重新释放出母体化合物发挥作用。

当前第110页\共有152页\编于星期六\17点成酯琥珀酸酯；chloramphenicol硫酸酯

但部分酯水解速度慢磷酸酯氨基酸酯

当前第111页\共有152页\编于星期六\17点2.6延长作用时间的前药氟奋乃静睾丸酮当前第112页\共有152页\编于星期六\17点2.7利用特异性酶降低药物毒副作用的前药当前第113页\共有152页\编于星期六\17点2.8克服首过效应的前药当前第114页\共有152页\编于星期六\17点2.9用于定位到靶器官的前药当前第115页\共有152页\编于星期六\17点3软药设计药效毒性硬药（harddrugs):一类不受任何酶攻击的有效药物，以避免有害代谢物的产生。软药（softdugs):根据药物的代谢机理，使所设计的药物在完成治疗作用后，可按预先规定的代谢途径和可以控制的代谢速率，只经一步转化就失去活性，断下的碎片无毒或几乎没有毒性，并不再留在体内产生有害的后续反应，而被迅速排出体外，从而使药物所期望的活性和毒性分开。软药设计的方法可减少药物蓄积的副作用当前第116页\共有152页\编于星期六\17点3.1软类似物设计软类似物设计的基本原则如下(1)整个分子是先导物的生物电子等排体(2)易代谢的部分处于分子的非关键部位，对药物的转运、亲和力及活性的影响很小，或几无影响。(3)易代谢部分能被酶水解，但分子骨架是稳定的。(4)易代谢部分的代谢是药物失活的主要或唯一途径。(5)通过易代谢部分附近的立体和电性因素，控制可预测的代谢速率。(6)代谢产物无毒，低毒或没有明显的生物活性。(7)代谢过程不产生高度反应活性的中间体。当前第117页\共有152页\编于星期六\17点3.2活化的软化合物设计设计时以已知的无毒、无活性的化合物为先导化合物，在分子中引入必要的活性基团予以活化．在其发挥药理作用的过程中，活性基团离去，回复到无毒的化合物或进一步分解成无毒产物。当前第118页\共有152页\编于星期六\17点3.3无活性代谢物的设计1)以某种药物的已知无活性的代谢物作为先导物。2)将这种代谢物进行结构修饰，以获得无活性代谢物的结构类似物。3)新的软类似物的结构设计应是经一步代谢就能产生原来无活性的代谢物，而不经过有毒中间体阶段。4)对活化阶段的分子进行修饰，控制所设计的软药的转运、结合的性质以及代谢速率和药动学行为。当前第119页\共有152页\编于星期六\17点4定量构效关系研究一般的构效关系的研究(SAR)根据同类药物的结构变化，讨论活性变化的有无或趋势定量构效关系用数学函数式表示同类药物结构变化后活性的变化QuantitativeStructure-ActivityRelationships(QSAR)当前第120页\共有152页\编于星期六\17点4.1定量构效关系的建立在二十世纪六十年代Hansch和藤田确定了定量地研究构效关系的科学构思和方法Hammett在三十年代提出，取代基的电性或立体效应对反应中心的影响可以定量地评价并可外延的原则用于处理药物分子与生物系统相互作用和化学结构的关系当前第121页\共有152页\编于星期六\17点4.2定量构效关系使用的参数试图在化合物的化学结构和生物活性之间，用统计数学的方法建立定量的函数关系

1）生物活性参数

2）化合物的整体结合或局部结构产生的理化性质参数

当前第122页\共有152页\编于星期六\17点化学结构参数定量表示化合物的结构特征电性参数立体参数疏水参数（脂水分配参数）结构参数参数的获得需用化合物测定

可根据已有数据进行计算

可推算未合成的化合物的数据进行活性预测当前第123页\共有152页\编于星期六\17点电性参数当前第124页\共有152页\编于星期六\17点疏水性参数当前第125页\共有152页\编于星期六\17点Verloop多维立体参数L、B1~B4可从原子的VanDerWaals半径及键长键角计算当前第126页\共有152页\编于星期六\17点Hansch方程式根据药物作用的大小的两个决定因素1、到达受体表面药物的浓度到达受体表面药物的浓度由脂水分配系数logP决定2、药物与受体的亲和力及药物的内在活性Hansch导出当前第127页\共有152页\编于星期六\17点Hansch方程的推导药物产生活性的强弱取决于受体表面药物浓度，药物与受体的内在活性

BA生物活性A几率Kx限速的平衡常数当前第128页\共有152页\编于星期六\17点Hansch方程

为logP的抛物线方程当logP用p代替时可得

当前第129页\共有152页\编于星期六\17点抛物线方程表明药物有最适的logP（即logPo）或p（即po）在logPo（或po）时，药物具有最大的生物活性s、Es或其他电性参数、立体参数，来表示药物与受体间相互作用的情况当前第130页\共有152页\编于星期六\17点4.3定量构效关系方法的实施和应用当前第131页\共有152页\编于星期六\17点6，7，8位单取代化合物

n=25

R=0.9789

S=0.205（3）式中I为指示变量，当7位有取代基时I=1。（3）式指出的最适条件为Es(6)=-0.65

B4(8)=1.84

I=1即当7-位有取代基时比没有时的活性要大20倍。当前第132页\共有152页\编于星期六\17点研究结果合成在喹啉酮酸的母核上，1-位为乙基，7-位为哌嗪取代，6-位为氟取代的AM715其lg（1/MIC）预计值为6.38

实测值为6.63表明方程有较好的预见性当前第133页\共有152页\编于星期六\17点第三节

计算机辅助药物设计简介ProfileofComputer-aidedDrugDesign当前第134页\共有152页\编于星期六\17点简介在1980s初期出现计算机辅助分子造型术与合理药物设计相结合（RationalDrugDesign）发展成现总称为计算机辅助药物设计的一大类方法新药研究的工具当前第135页\共有152页\编于星期六\17点合理药物设计药物的活性是因一个药物的小分子（配体，Ligand）和另一个较大的分子受体（Receptor）或酶（Enzyme），相结合产生分子进入酶的特殊空穴（活性点），与酶结合可干扰酶的催化作用，影响代谢，使疾病得到治疗当前第136页\共有152页\编于星期六\17点研究内容研究小分子和大分子的立体空间和化学结合作用早期