药理学课件4肾上腺皮质激素

肖军花华中科技大学同济医学院药理学系肾上腺皮质激素类药物历史1895年

Oliver和Schafer:肾上腺的提取液可明显地提高动物的血压——肾上腺可能分泌某种物质对人体某些部分起着刺激作用。1905年

Baylis和Starling：HormoneTakamine和Aldrich：从肾上腺里提取一种纯净的结晶物，将其极微量((1/100000克)注射于兔身上，就可以显著地升压，此物质命名为“肾上腺素”(Adrenalin)1930年Swingle和Pfiffner:高活性肾上腺皮质激素提取物1934年

EdwardCKendall分离了17-羟-11-皮质脂酮1935年

普强公司在DrsM.H.Kuizenga及G.F.Cartland的研究基础上，将从动物身上提取的肾上腺复合物商业化历史数年间，从肾上腺皮质中分离提取出可的松DrH.MurrayetDrD.Peterson：利用黑色根霉菌将孕酮转化为可的松1952：皮质激素商业化1953：氢化可的松商业化

历史DrJHogg小组将氢化可的松分子修饰，使之成为甲基强的松龙，其效力更强而副作用更少1957年：正式推出甲强龙®Rerchstein等自肾上腺提取液中把当时已知的28种皮质类固醇分离移去后，发现余下的一部分不能析出的晶体具有强烈钠潴留作用1950年Simpson和Tait分离提纯了这种新的最强有力的钠储留物质并称之为电解皮质素(electrocortin)1954年此电解皮质素的化学结构确定为皮质酮的18一醛，定名为醛固酮(Aldosterone)。

[化学结构]

基本结构为甾核(类固醇)

C3酮基,C20羰基,C4-5双键

皮质激素

糖皮质激素：C17-OH，C11=O或-OH

盐皮质激素：C17无-OH

C11无=O或有O与C18相连17位-无羟基17位-羟基、11位-氧/羟基11位-无氧/与C18相连

[构效关系]:

人工合成的皮质激素：

①C1=C2(泼尼松，泼尼松龙)，或C6引入-CH3（6甲基泼尼松）抗炎作用↑，水盐代谢作用↓

②C9-F，C16-CH3

（地塞米松)或-OH(曲安西龙），抗炎作用↑↑,水盐代谢作用↓↓

生理效应

相当于肾上腺皮质日分泌量的GCs

所起的作用，主要影响物质代谢过程。

第一节糖皮质激素(Glucocorticoids,GCs)

1.糖代谢:

升高血糖

机制：1)促进糖原异生

2)减慢葡萄糖分解为CO2

3)减少机体组织对葡萄糖的摄

取和利用

4)允许作用增强胰高血糖素的

血糖升高作用

2.蛋白质代谢:

促进蛋白质分解

负氮平衡

抑制蛋白质合成

3.脂肪代谢:

促进脂肪分解

血胆固醇↑

抑制脂肪合成4.水盐代谢：弱盐皮质激素样作用：潴钠排钾低血钙【药理作用】

1.抗炎作用

1.1抗炎特点:

炎症早期：GCs减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬，缓解红、肿、热、痛等症状

炎症后期：GCs抑制毛细血管、纤维母细胞增生，延缓肉芽组织的生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症

弊端：降低机体防御功能，致感染扩散，阻碍创口愈合1.2抗炎机制

基本机制为基因效应：GCS与糖皮质激素受体（GR）相结合，影响了参与炎症的基因转录而抑制炎症过程的某些环节，如对细胞因子、炎症介质及一氧化氮合酶等的影响等。（GR）

1.2抗炎机制GR主要的功能区段①配体（激素）结合区:位于受体肽链的

C端与GCs结合，

τ2区（人）与受体转运入胞核有关②DNA结合区（中央锌指）：两个锌指（zincfinger）部位,各含4个半胱氨酸，此区是GR与胞核DNA固定结合部位。

③N端:

主要为τ1节段。参与有关基因转录

的激活，以及与其他转录因子的结合。

GR—

Hsp90（胞浆、无活性）

GCs↘

↘Hsp90（可重新利用）

GCs—GR

（活化型）进入胞核－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－

与靶基因启动子（promoter）序列

的糖皮质激素反应成分（GRE）

结合，或与负性糖皮质激素

反应成分（nGRE，-GRE）结合。

mRNA转录↑或↓,

↓影响介质蛋白合成

（细胞因子，炎症介质及一氧化氮合酶）

1.2抗炎机制

白介素1（IL1）、IL3、IL4、IL5、IL6、IL8肿瘤坏死因子（TNF)

巨噬细胞集落刺激因子（GM—CSF）细胞因子（Cytokine）：

1.2抗炎机制

增高微血管壁通透性和趋化作用；促进血管内皮粘附白细胞；促进炎症活化；刺激成纤维细胞、淋巴细胞增殖分化。

细胞因子（Cytokine）：

1.2抗炎机制

①抑制IL1、IL3、TNFa、

GM-CSF的转录②增加mRNA的断裂→IL1、IL3GM-CSF生成减少③抑制IL2

受体的合成④将活化转录因子活化蛋白-1(AP-1)

的活化调节逆转或直接与其相互作用

细胞因子（Cytokine）：

白三烯（LT）：

有强大的白细胞趋化作用，增加血管通透性

前列腺素（PG）：

引起红、肿、热、痛等炎症反应

缓激肽（BK）:

引起血管舒张和致痛炎症介质：

1.2抗炎机制

1.2抗炎机制

GCs

↓

膜磷脂脂皮素1↑→→

PLA2

↓

（炎症抑制蛋白）

花生四烯酸

LT↓PG↓（趋化作用）（扩血管）炎症介质：

GCs诱导血管紧张素转化酶(ACE)缓激肽降解(血管舒张，致痛)1.2抗炎机制

炎症介质：

1.2抗炎机制NO及其他：

GCs抑制巨噬细胞一氧化氮合酶（NOsynthase,NOS)，减少NO而发挥抗炎作用。

各种细胞因子均可诱导NOS，使NO生成增多而增加炎性部位的血浆渗出，水肿形成及组织损伤，加重炎症症状。

2.免疫抑制作用

对免疫过程的许多环节均有抑制作用

1)抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原

2)减少参与免疫活动的淋巴细胞（使淋巴细胞移行至血液以外的组织）

3)小剂量抑制细胞免疫

4)大剂量抑制体液免疫

3.抗毒作用稳定溶酶体膜减少内源性致热原释放抑制下丘脑体温调节中枢

提高机体对内毒素耐受力

4.抗休克作用

各种严重休克：中毒性休克

机制：

(1)舒张痉挛血管，增强心肌收缩力；

(2)降低血管对某些缩血管物质的敏感性，改善

微循环；

(3)稳定溶酶体，减少心肌抑制因子(MDF)的形成

(4)提高对细菌内毒素的耐受力，但不中和外毒素

5.其他

(1)血液与造血系统：（三多一少）1)红细胞、血红蛋白↑

2)血小板↑大剂量3)中性粒细胞↑，功能↓

4)淋巴细胞↓大剂量（2）中枢神经系统：

减少γ-GABA浓度，增加中枢神经系统兴奋性，出现欣快、激动、失眠

偶可诱发精神失常。（3）消化系统：胃酸、胃蛋白酶分泌增加胃粘膜粘液分泌减少，上皮细胞转换率减低，胃粘膜自我保护与修复能力减弱。

利：提高食欲，促进消化

弊：诱发、加重溃疡，溃疡出血、穿孔

[体内过程]

【吸收】口服、注射均可吸收。吸收后

10%游离型

10%白蛋白

90%结合型80%CBG（肝病时CBG合成↓，肾病时CBG排出↑）【分布】主要分布在肝脏。【代谢】主要在肝中代谢。首先是C4与C5的双键被加氢还原；随之C3上的酮基由羟基取代，进而羟基与葡萄糖醛酸结合，由尿液排出。肝、肾功能不全时，t1/2

↑

甲亢时肝灭活皮质激素加速，t1/2

↓与肝药酶诱导剂（如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平）合用时，都要增加GCs的剂量。

可的松→氢化可的松；泼尼松→泼尼松龙【排泄】肾脏排泄

根据糖皮质激素t½的长短分为：

短效：t½90分钟，如氢化可的松

中效：t½>200分钟,泼尼松、泼尼松龙

长效：t½>300分钟，地塞米松、倍他米松[临床应用]

1.替代疗法(1)慢性肾上腺皮质功能不全原发性：肾上腺次全切除术后及肾上腺感染性、自身免疫性或出血创伤等疾病之后。继发性：多为垂体病变引起。(2)

急性肾上腺皮质功能不全（肾上腺危象）

2.严重感染及炎症

（1）严重急性感染如：中毒性菌痢、暴发性流脑、中毒性肺炎、重症伤寒、败血症对严重感染治疗应遵循的用药原则：

①与足量强效的抗感染病原的药物合用②早期应用、足量、短疗程③病毒、真菌性炎症不用

（2）防止某些炎症后遗症

减少炎性渗出,防止组织过度破坏,抑制粘连及瘢痕形成如：

脑炎、结核性脑膜炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎，损伤性关节炎以及烧伤后疤痕挛缩等。

眼科炎症如：虹膜炎、角膜炎、视网膜炎、视神经炎等非特异性炎症。

3．自身免疫性和过敏性疾病

（1）自身免疫性疾病风湿热、风湿性心肌炎、风湿及类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、自身免疫性贫血和肾病综合征。（2）过敏性疾病荨麻疹、枯草热、血清病、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、支气管哮喘，（辅助用药）（3）异体组织、器官移植足量长期应用后，抑制对移植组织器官的排斥反应。4.抗休克治疗

1）感染中毒性休克多选用，在有效抗菌药物治疗下，及早、短时间突击使用大剂量2）过敏性休克次选，可与首选药肾上腺素合用3）心源性、低血容量性休克，一般对因对症治疗后可用

5.血液病

急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症，溶血性贫血.

6.局部应用

接触性皮炎，湿疹、牛皮癣等

[不良反应]

1.长期大量应用引起的不良反应:（1）类肾上腺皮质功能亢进综合症因三大物质代谢及水盐代谢紊乱所致。A.满月脸，水牛背，向心性肥胖（脂代谢及分布异常）

B.皮肤变薄、肌肉萎缩C.痤疮、多毛D.浮肿，低血钾，高血压等E.高血糖，糖尿

糖皮质激素长期大量应用所致不良反应1.长期大剂量用药后的不良反应:

(2)诱发或加重感染

（3）消化系统并发症

（4）心血管系统并发症引发高血压和动

脉粥样硬化。

（5）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓（6）其他精神失常。

2停药反应

（1）医源性肾上腺皮质功能不全：

长期应用尤其是连续给药的病人，减量过快或突然停药，可引起肾上腺皮质机能不全。

原因：长期大剂量使用糖皮质激素，反馈性地抑制脑垂体前叶对ACTH的分泌，引起肾上腺皮质废用性萎缩。

少数病人遇到严重应激情况如感染，创伤，手术时，可发生肾上腺危象下丘脑垂体前叶肾上腺

外周作用CRHACTHGCS

长负反馈短负反馈停用GCs后，垂体分泌ACTH的功能需经3-5月恢复，肾上腺皮质对ACTH起反应功能的恢复约需6-9月或更久，因此不可骤然停药。

(2)反跳现象因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。[禁忌证]

精神病和癫痫，活动性消化性溃疡，新近胃肠吻合术，骨折，创伤修复期，严重高血压，糖尿病，孕妇，抗菌药不能控制的感染如水痘、霉菌感染等。

适应证与禁忌证同时并存时，应全面分析，权衡利弊，慎重决定。病情危急的适应证，虽有禁忌证存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量。[用法及疗程]

1.小剂量替代疗法

针对病因的一种治疗,须长期应用。用于垂体前叶功能减退、艾迪生及肾上腺皮质次全切除术后一般维持量，可的松12.5-25mg/日，氢化可的松10-20mg/日。2.大剂量突击疗法

用于严重中毒性感染及各种休克氢化可的松iv一日量可＞1g，疗程＜3-5天

3.一般剂量长期疗法

一般用于慢性疾病，目的在于较长时期内控制病症状，防止疾病急性发作或加重。

用于结缔组织病、肾病综合征、顽固性支气管哮喘，中心性视网膜炎、各种恶性淋巴瘤和淋巴细胞性白血病等。

泼尼松po10-20mg，3次/日，渐减至最小维持量，持续数月。

12pm6pm12am6am12pmACTH将两日(或一日)总量于隔日早晨一次给予，称隔日疗法此法适用于需长期服药的某些慢性病4.隔日疗法 眼科、皮肤科等疾病内科疾病：支气管哮喘丙酸倍氯美松气雾剂

局限性的骨关节炎醋酸氢化可的松混旋液