胰岛素抵抗高尿酸血症课件

高尿酸血症与胰岛素抵抗及其危害2012-1-91a血尿酸浓度正常血尿酸浓度男性150-350

umol／L女性100-300umol／L高尿酸血症

男性血尿酸浓度>416umol／L(7.0mg/dl)

女性血尿酸浓度>356umol／L(6.0mg/dl)。这个浓度为尿酸在血液中的饱和浓度，超过此浓度时尿酸盐即可沉积在组织中，造成痛风组织学改变。2a高尿酸血症患病率变化趋势

（患病率%）方圻等：中华内科杂志1999,22：434，杜蕙等：中华风湿病学杂志1998；2（2）＊＊＊3a血清尿酸平均水平的变化趋势

（均数(mg/dl)）方圻等：中华内科杂志1999,22：434杜蕙等：中华风湿病学杂志1998；2（2）4a高尿酸血症与年龄北京地区人群1999年危险因素抽样调查结果（年龄：25-64岁）患病率（%）年龄5a高尿酸血症的高危因素遗传与肥胖：有家族遗传史及肥胖者疾病：糖尿病高血压、高血脂、动脉硬化、冠心病药物诱发：噻嗪类利尿剂、小剂量阿司匹林、胰岛素、糖皮质激素等创伤与手术：外伤、烧伤、外科手术等饮食习惯：饮食无度、高嘌呤饮食和酗酒等6a高尿酸血症的并发症与伴发病并发症

高尿酸肾病、肾结石、急性肾梗塞/慢性肾衰及尿毒症伴发病

高脂血症、高血压病、冠心病、脑中风、糖尿病、脂肪肝等

7aWHO/ISHGuidelines1999指出：尿酸是心血管疾病的独立危险因素Age年龄Gender性别Pre-existingCVDSmoking吸烟Lipids/Lipoproteins血脂Obesity肥胖PhysicalActivity体育活动Socio-economicStatus经济状况Ethnicity种族GeographicRegion地域SystolicBP收缩压PulsePressure脉压Fibrinogen纤维蛋白原HomocysteineLevel高半胱氨酸LDLParticleSize低密度脂蛋白Apolipoproteins载脂蛋白PlasmaReninActivity血浆肾素Genetics遗传UricAcid尿酸8a

高尿酸血症与传统的心血管、代谢

危险因素相关Gertler(1951)首次提出：尿酸与冠心病之间可能存在复杂的作用近年来，大量文献表明，高尿酸血症与心血管事件密切相关老年、男性、高血压、糖尿病高甘油三酯血症肥胖、胰岛素抵抗高血尿酸浓度与许多传统心血管危险因素相关联：？？？血尿酸升高低密度脂蛋白胆固醇氧化脂质过氧化炎症反应动脉粥样硬化促血小板凝集，冠脉血栓形成可能机理9a10a高尿酸血症与胰岛素抵抗

HelenaVuorinen-Markkola等人的临床研究表明，血尿酸浓度(182-568µmol/L)与胰岛素的敏感性及血浆甘油三酯明显相关。(J.Clin.Endocrinal.Metbolism.Jan,2001,25-29)11a高尿酸血症与胰岛素抵抗单元回归分析表明：血尿酸浓度与胰岛素的敏感性和HDL胆固醇呈负相关，与血浆胆固醇水平正相关。多元回归分析表明：胰岛素敏感性和血浆甘油三酯与血尿酸浓度独立相关。

12a高尿酸血症与胰岛素抵抗本研究结果说明，血尿酸浓度越高，胰岛素敏感性下降越明显。高尿酸血症可以作为胰岛素抵抗的一个简单标记物。

(J.Clin.Endocrinal.Metbolism.Jan,2001,25-29)

13a血尿酸水平与胰岛素抵抗指数

（Homa-IR）正相关国内痛风高尿酸血症患者临床研究表明：以血尿酸为因变量进行多元逐步回归分析显示：血尿酸与男性、Homa-IR、BMI、胆固醇、甘油三脂等呈正相关。（Homa-IR=FINS*BFG/22.5）

王颜刚等，《青岛大学医学院学报》，2004，40(3)14a高尿酸血症患者

存在多种代谢异常组别年龄（岁）血尿酸C/umol.L-1BMIFBGC/umol.L-1胆固醇C/umol.L-1甘油三脂C/umol.L-1对照组N=7256.0±13.7289.2±64.324.58±3.484.58±0.795.01±1.051.40±0.81病例组N=7258.51±3.7461.8±52.7*26.72±4.04*5.89±1.62*25.85±0.97*2.24±0.96*（t=2.07-13.01,p<0.05,0.01）王颜刚等，《青岛大学医学院学报》，2004，40(3)15a高尿酸血症患者

存在明显IR组别空腹胰岛素Z/mU.L-1空腹C-肽Z/mU.L-1胰岛素峰值Z/mU.L-1C-肽峰值Z/mU.L-1Homa-IR胰岛素分泌曲线斜率C-肽分泌曲线斜率对照组N=727.42±5.440.39±0.1872.74±30.431.26±0.631.780.60.51±0.130.25±0.09病例组N=7216.83±5.17*0.72±0.33*92.95±29.91*1.6±0.55*3.070.8*0.36±0.10*0.21±0.08*高尿酸血症组空腹胰岛素、空腹C-肽、Homa-IR明显升高（p<0.01）。经左旋-精氨酸兴奋后，2组均在2分钟达到分泌高峰高尿酸血症组胰岛素、C-肽峰值明显升高。结果显示，高尿酸血症患者存在明显IR（t=2.82-10.95,p<0.01）王颜刚等，《青岛大学医学院学报》，2004，40(3)16a原发性高血压合并高尿酸血症患者

血清胰岛素水平和胰岛素抵抗的相关研究组别血清尿酸(umol/L)血糖(mmol/L)血胆固醇(mmol/L)低密度脂蛋白胆固醇(mmol/L)甘油三脂(mmol/L)高密度脂蛋白胆固醇(mmol/L)血清胰岛素(uU/ml)HOMA指数log10mmol/LxuIU/ml)/22.5高血压不合并高尿酸血症组289.76土67.585.19士0.734.81士0.393.07士0.732.01士1.251.34士0.3012.15士3.250.43土0.14高血压合并高尿酸血症组431.59士80.56**5.70士1.16**5.48士1.21**3.80士1.24**2.061.361.24士0.3416.50士5.00**0.59士0.16**中国循环杂志2003年12月第18卷第6期注:与高血压不合并高尿酸血症组比较*P<0.05,**P<0.01.HOMA指数:经对数转换以服从正态分布。HOMA指数=log10(空腹血糖×空腹血清胰岛素)/22.50。17aIR引发高尿酸血症的机理在IR状态下，糖酵解过程的中间产物向5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸转移，导致血尿酸生成增加。高水平胰岛素及胰岛素前体物刺激肾小管Na+-H+交换，增加H+排泌的同时，使尿酸重吸收增加。王颜刚等，《青岛大学医学院学报》，2004，40(3)18a高尿酸血症好发于心血管疾病高尿酸在25%高血压病人中存在在降压治疗（尤其是利尿剂治疗）病人中发生率为40-50%在发生高血压性肾功能不全的病人中可达75%19a血尿酸预测高血压的流行病学研究作者出版年份样本大小随访时间（年）危险性增加情况）Kahn等197210000，男性52-foldSelby等19902062，成人63-foldHunt等19911482，成人72-foldJossa等1994619，男性121.2-foldTaniguchi等20016356，男性102-foldMasuo等2003433，男性5SBP+27mmHg/1mgdlSUANakanishi等20032310，男性61.6-foldNagahama等20044489，成人231.5-foldinmen,1.9-foldinwomenAlper等2005577，儿童11DBPSundstrom等20053119，成人45.1-fold20a高尿酸诱发高血压发病的机制高尿酸血症与高血压密切联系的机制尚不清楚动物实验提示:高尿酸血症时，肾单位近段小管重吸收钠增加高尿酸水平可增强肾素-血管紧张素系统活性高尿酸水平降低NO系统的表达21aTheNormativeAgingStudy2062例美国男性，观察血尿酸与高血压的关系在多参数研究中，对年龄、体重指数、循环不良状况、吸烟、酒精、血TG、TC和血糖进行调整后发现：平均21.5年的随访中，43.3%（892例）发生了高血压Hypertension,2006,48:1031-103622aTheNormativeAgingStudy随着血尿酸升高，高血压的危险系数增加。同时发现，血尿酸>357umol／L后危险系数显著增加.RelativeRisk(95%CI)SUA(umol/L)Hypertension,2006,48:1031-103623a尿酸与冠心病和心梗事件尿酸

(μmol/L)危险系数HarzardRatio（95%CI）Model-1Model-2冠心病(n=515)<25111251-2921.01(0.73-1.40)0.97(0.70-1.34)292-3271.40(1.03-1.90)1.28(0.94-1.75)327-3811.32(0.97-1.79)1.14(0.83-1.56)>3811.68(1.24-2.27)1.30(0.96-1.78)心梗（n=194）<25111251-2921.01(0.57-1.79)0.95(0.54-1.68)292-3271.91(1.15-3.19)1.69(1.01-2.82)327-3811.72(1.03-2.87)1.40(0.83-2.36)>3811.87(1.12-3.13)1.38(0.82-2.35)注：n=4385.平均8.4年随访

Model-1：年龄，性别--修正后的尿酸危险系数（相应尿酸值比最低值）

Model-2：Model-1+收缩压,总胆固醇,高密度脂蛋白,糖尿病，吸烟，利尿剂，腰围、臀围等可能的复合参数修正后的尿酸危险系数（相应尿酸值比最低值）

（Stroke2006,3:1503-1507）

24a尿酸与脑中风事件尿酸

(μmol/L)危险系数HarzardRatio（95%CI）Model-1Model-2缺血性中风(n=205)<25111251-2921.08(0.66-1.78)1.07(0.65-1.76)292-3271.41(0.88-2.27)1.33(0.82-2.14)327-3811.68(0.60-2.67)1.53(0.95-2.44)>3811.77(1.10-2.83)1.49(0.92-2.41)出血性中风（n=46）<25111251-2921.01(0.57-1.79)0.80(0.27-2.31)292-3271.91(1.15-3.19)1.75(0.70-4.38)327-3811.72(1.03-2.87)0.86(0.29-2.57)>3811.87(1.12-3.13)2.06(0.81-5.25)注：n=4385.平均8.4年随访

Model-1：年龄，性别修正后的尿酸危险系数（相应尿酸值比最低值）

Model-2：Model-1+收缩压,总胆固醇,高密度脂蛋白,糖尿病，吸烟，利尿剂，腰围、臀围等可能的复合参数修正后的尿酸危险系数（相应尿酸值比最低值）

（Stroke2006,3:1503-1507）25a尿酸是全病因死亡

和冠心病死亡的独立危险因素

美国第一次全国健康与营养调查（NHANESI，1971-1975）和随访研究（1976-1992）的患者进行交叉对照分析（共5926例，年龄25-74岁）显示：尿酸是全病因死亡和冠心病死亡的独立危险因素，血尿酸每升高1mg/dl危险性：男性增加48%，女性增加126%。美国第三次全国健康与营养调查（NHANESIII）显示：血尿酸>6mg/dl是冠心病的独立危险因素血尿酸>7mg/dl是脑卒中的独立危险因素26a高尿酸血症和尿酸性肾病尿酸性肾病：高尿酸血症和或高尿酸尿症，均可使尿酸在肾组织沉积，导致肾损害，称为尿酸性肾病。尿酸性肾病类型：急性性尿酸性肾病慢性尿酸性肾病尿酸结石尿酸性肾病表现：肾结石-间质性肾炎肾功能衰竭肾小管酸中毒27a肾动脉硬化痛风石沉积肾间质纤维化尿酸盐结晶高尿酸血症对肾脏的损害-预后控制高尿酸血症是防治高尿酸血症肾病、肾功能减退的重要措施。文献报道，血尿酸控制良好的患者中，肾功能继续恶化者占16%;而血尿酸未控制的患者中，肾功能继续恶化者高达47%。29a高尿酸血症的治疗30a高尿酸血症的一般治疗饮食控制：适当控制高嘌呤食物碱化尿液:尿pH6.2-6.8避免受凉，劳累,外伤，避免使用抑制尿酸排泄的药物31a饮食治疗饮食控制：低嘌呤饮食（特别要避免动物内脏！）。控制蛋白质入量（<1.0g/kg•d）。多吃新蔬菜，水果（少食豆类）。避免酒精饮料。多饮水：每天维持1.5-2升以上液体摄入，保证每日尿量达2000-2500ml,增加尿酸排泄。32a碱化尿液

碱化尿液可增加尿酸盐溶解度。将尿pH维持在6.2--6.9范围最为适宜。常用的碱性药物为碳酸氢钠或枸橼酸钠33a痛风的急性期治疗秋水仙碱:痛风反复发作，上述方法不易控制，可用该药。注意骨髓抑制和对肝肾功能的影响。非甾体抗炎药：能抑制前列腺素的合成与释放，不良反应较秋水仙碱少，但肾功能减退患者禁用。其它：皮质激素,能迅速缓解急性发作,但停药后往往出现“反跳”现象。不能长期使用。34a抑制尿酸合成药别嘌呤醇别嘌呤醇及其代谢产物（氧嘌呤醇）次黄嘌呤黄嘌呤尿酸血尿酸尿尿酸黄嘌呤氧化酶（－）35a别嘌呤醇副作用过敏性皮炎，重者发生剥脱性皮炎肝功能损害，急性肝细胞坏死上消化道出血骨髓抑制：粒细胞减少、血小板降低。尤其是与硫嘌呤、硫唑嘌呤合用时易于发生。长期使用会引起黄嘌呤肾病或结石形成。36a迅速、持续、安全降低血尿酸苯溴马隆（立加利仙）—37a苯溴马隆的作用机制

-抑制尿酸重吸收立加利仙作用部位38a降尿酸药物临床疗效对比平均血尿酸水平mg/dl治疗天数Lee.197739a苯溴马隆常见副作用共观察：3899例F.Matzkies德国纽伦堡－厄尔兰根综合门诊40a立加利仙适应症各种原因引起高尿酸血症患者（占85-90%患者由于肾脏排泄尿酸减少引起）痛风缓解期和慢性痛风轻中度肾功能不全的高尿酸血症患者（GFR>20ml/min）41a禁忌症与注意事项不宜用于严重肾功能损害患者(GFR<20ml/min）治疗期间每日饮用液体量不少于1.5~2升妊娠期妇女应慎用42a

立加利仙别嘌呤醇作用机理促进尿酸排泄抑制尿酸生成起