第2章-相关的理论基础(课件)

2023/6/8体内药物分析1第二章

相关的基础理论概述2023/6/8体内药物分析2第一节药物的体内过程第二节血药浓度与临床效应的关系第三节血药浓度与合理用药第四节治疗药物监测第五节血药浓度测定种类本章内容提要2023/6/8体内药物分析3第一节药物的体内过程

药物必须在作用部位（靶器官的受体）达到足够的浓度才能产生特征性的药理效应 药物在作用部位的浓度不仅与给药剂量相关，亦受到药物的体内过程——吸收、分布、生物转化（代谢）和排泄的影响 研究药物在体内存在的状态及其动态变化过程的规律——体内药物分析的重要目的(体内药物分析性质决定)第二章第一节2023/6/8体内药物分析4第一节药物的体内药动学过程一、药物的吸收二、药物的分布三、药物的生物转化-药物代谢四、药物的排泄返回首页第二章第一节2023/6/8体内药物分析5一、药物的吸收（Absorption）

药物的给药途径可以分为血管内与血管外给药 血管内给药——直接通过静脉或动脉进入血液循环系统 血管外给药——口服、舌下、口腔粘膜、肌内、皮下、皮肤、吸入以及直肠等途径

——药物进入血液前都要经历吸收过程 药物的吸收——药物由给药部位未经化学结构变化而直接进入血液循环系统的过程。第二章第一节2023/6/8体内药物分析6药物的吸收部位胃肠道吸收（简介）注射部位的吸收粘膜与皮肤吸收其他部位的吸收第二章第一节2023/6/8体内药物分析7胃肠道吸收1．胃的吸收

——非离子扩散——分子状态的脂溶性

——滞留时间短——吸收量有限

——酸性药物2．小肠吸收

——停留的时间长——吸收面积大——主要部位

——碱性药物第二章第一节2023/6/8体内药物分析8胃肠道吸收 3．影响胃肠道吸收的因素

剂型及理化特性—分散、普通和缓释—Cmax、Tmax

食物——延缓药物的吸收——不影响总量 速度：地高辛 苯妥英 量 ：氢氯噻嗪 青霉素

胃肠道的功能状态——溶解度差的药物，蠕动减慢有利于吸收

药物的首过效应（FirstPassEffect）——肠液或肠壁上的肠 菌酶或在肝内受到微粒体混合功能氧化酶的破坏——二氢吡啶类药物

药物相互作用——含二价或三价金属离子（钙、镁、铁、铋、铝）的药物若与四环素类、喹诺酮抗生素等同服——胃肠道内形成难溶解性络合物——吸收减少（附图）第二章第一节返回第一节2023/6/8体内药物分析9二、药物的分布（Distribution）

药物（血液）——各种生理屏障——机体各部位可逆转运的过程称为分布 为了得到药物分布的资料，必须测定其在不同组织中的浓度，这些数据往往只能从动物试验获得 在此主要探讨影响药物在其他组织的分布速度和程度的因素，包括以下四方面第二章第一节返回首页

第一节2023/6/8体内药物分析10影响药物分布的主要因素药物的化学结构与理化性质血流量与膜通透性体内特殊屏障药物与血浆蛋白的结合第二章第一节返回第一节2023/6/8体内药物分析11（一）药物的结构与性质1）药物——血液循环——分布于组织间质液或细胞内液 由于细胞内pH（一般为7.0）稍低于细胞外液（一般为7.4）

1）弱酸性药物不易扩散进入内液，在细胞外液的浓度稍高

2）同理，有机弱碱性药物在细胞内液中浓度稍高2）由于水溶性及解离型药物必须依靠特异性主动转运机制才能跨膜进 入细胞，故多数药物大部分分布在细胞外液3）与血浆蛋白或组织蛋白结合的药物更不能进入细胞，而游离型、未 解离的脂溶性药物或能与细胞内组分结合的药物，可分布于细 胞内返回药物的分布第二章第一节2023/6/8体内药物分析12（二）血流量与膜通透性

药物穿过细胞膜主要有被动扩散和载体媒介的转运两种主要方式： ①被动扩散 转运速率——生物膜的通透性及膜两侧的浓度梯度和药物的脂/水分布系数——一级动力学（FirstOrderKinetics） 许多药物的体内过程为一级转运过程，其血药浓度与给药剂量呈剂量依赖关系，这是一级动力学的特征之一第二章第一节2023/6/8体内药物分析13（二）血流量与膜通透性 ②载体媒介的转运 又称为主动转运，其特征：

高度选择性 可为同类物质所竞争，有饱和现象 需消耗能量 能逆电化学梯度和浓度梯度而转运 主动转运需借助于转运载体或转运酶（如某些膜蛋白），其转运过程如图所示返回药物的分布第二章第一节2023/6/8体内药物分析14（四）药物与血浆蛋白的结合

药物进入体内后，大多数能与生物大分子，特别是血浆蛋白（主要是白蛋白、1-酸性糖蛋白和脂蛋白）存在不同程度结合。 药物的血浆蛋白结合率在0~1之间，比值大于0.9，表示高度结合；小于0.2者，则与血浆蛋白结合很低。 由于只有游离型药物才能透过细胞膜屏障，所以与血浆蛋白的结合直接影响药物在体内的分布。返回药物的分布第二章第一节2023/6/8体内药物分析15三、药物的生物转化-药物代谢

药物的生物转化（biotransformation）又称为药物代谢，是指药物经过体内吸收、分布之后，在药酶的作用下经历化学结构变化的过程 药物代谢是机体对药物（视为外来异物）进行化学处置的一个不可缺少的重要环节，是机体的自我保障功能 药物多为亲脂性有机化合物，难以从肾小球滤过、滤过的药物易于被肾小管重吸收 机体通过生物转化将亲脂性的药物变成极性较强、更易于由肾脏排泄的产物——代谢物返回第一节第二章第一节2023/6/8体内药物分析16三、药物代谢（Metabolism）药物代谢的反应类型及过程药物代谢产物的药理活性影响药物代谢的因素第二章第一节返回首页

第一节2023/6/8体内药物分析17（一）药物代谢的反应类型及过程1．药物代谢的化学途径及部位2．药物代谢的反应类型及特性

1）Ⅰ相反应（phaseIreactions） ①氧化 ②还原 ③水解

2）Ⅱ相反应——结合反应（Conjugation）第二章第一节2023/6/8体内药物分析18（二）药物代谢产物的药理活性

药物通过生物转化环节可以产生四个方面的药理结果：

1．有药理活性的药物转化成无活性物质

2．无药理活性的（前体）药物转变为有活性的代谢产物

3．药物的药理作用类型发生改变

4．产生有毒物质返回药物的代谢第二章第一节2023/6/8体内药物分析19（三）影响药物代谢的因素影响药物代谢的因素主要是： 生理、病理及药物相互作用三个方面 具体体现：

1．药物代谢的个体差异性

2．年龄和性别对药物代谢的影响

3．药物相互作用对药物代谢的影响

4．疾病对药物代谢的影响第二章第一节返回药物的代谢2023/6/8体内药物分析20四、药物的排泄

（Excretion,Elimination）返回首页

第一节

药物及其代谢物从体内被清除的过程

——药物的排泄 排泄器官——肾、肝、胆、肠、肺及外分泌腺等 最主要的——肾排泄和肝胆排泄途径第二章第一节2023/6/8体内药物分析21（一）肾排泄

肾脏——人体排泄药物及其代谢产物的重要器官 药物从肾脏的排泄取决于

——药物本身的理化性质

——药物与血浆蛋白结合的程度

——肾脏的生理状况 药物的肾排泄率 ＝肾小球滤过率＋肾小管分泌率－肾小管重吸收率第二章第一节2023/6/8体内药物分析221．肾小球滤过

决定药物的肾脏排泄率的最主要因素

——以肾小球滤过率为代表的“肾功能” 肾小球滤过率——正常为125ml/min ——内源性肌酐清除率作为测定指标 肾小球——滤过游离药物或代谢物 滤过速度——肾小球滤过率及血浆蛋白结合程度第二章第一节2023/6/8体内药物分析232．肾小管分泌 1）肾小管分泌——主动转运过程

——需有载体参与

——有时呈现饱和现象 分泌机制相同的两类药物合用——竞争性抑制

——丙磺舒和青霉素合用使青霉素排泄减少

2）肾小管对药物的分泌系统——两种途径 ①排泄有机酸类——青霉素类、苯巴比妥等 ②排泄有机碱类——阿米洛利、普鲁卡因胺等第二章第一节2023/6/8体内药物分析243．肾小管重吸收

肾小管的重吸收——主动吸收与被动吸收

1）主动重吸收——在载体蛋白的参与下，逆着浓 度差和电位差，将肾小管内的溶质主动转运到小管外组织间液的过程

2）被动重吸收——肾小管细胞膜外侧（管内）浓 度高时向管外组织间液进行扩散的过程 肾小管细胞对离子型弱电解质的药物通透性较小，故大部分不能重吸收而由肾脏排泄 药物的被动重吸收还依赖于尿液pH的改变第二章第一节返回药物的排泄

第一节2023/6/8体内药物分析25（二）胆汁排泄 1）肝胆系统——药物消除的另一重要途径 只有游离型药物才能进入肝细胞，部分直接随胆汁排出，某些药物则被药酶转化成代谢物后再随胆汁排出 原形药的胆汁排泄是比较次要的途径，但却是药物代谢物（尤其Ⅱ相代谢物）消除的一个重要途径

2）胆汁排泄存在着主动转运和被动转运

3）胆汁排泄的效率用胆清除率表示：第二章第一节2023/6/8体内药物分析26（二）胆汁排泄 4）决定具有高胆清除率的三个条件： ①该药物必须能主动分泌 ②药物必须是极性物质 ③相对分子量必须大于250g/mol。 后两点是因为毛细胆管具多孔性和亲脂性

——只有分子较大的极性药物或代谢物才易被胆汁排泄而不致于被重吸收第二章第一节2023/6/8体内药物分析27（二）胆汁排泄 5）药物的胆汁排泄还具有肠肝循环的特点 药物及其代谢物的肠肝循环具有两层含义： ①药物通过胃肠道吸收，胆汁分泌排泄入小肠，再被小肠重吸收的过程 ②药物在肝内生物转化（如乙酰化、葡萄糖醛酸结合等）为代谢物，代谢物被分泌入胆汁，然后又在小肠中转化为药物而被重吸收的过程

——统称为药物及其代谢物经胆汁排泄途径的肠肝循环（entero-hepaticcycle）第二章第一节2023/6/8体内药物分析28（二）胆汁排泄

药物及其代谢物胆汁排泄的肠肝循环在药物的延迟排泄中起着重要的作用——药动学曲线上常出现双吸收峰的特征 在人体内表现出肠肝循环特性的药物有：苯巴比妥、卡马西平、保泰松、洋地黄毒苷、吲哚美辛和安体舒通等第二章第一节返回药物的排泄

第一节2023/6/8体内药物分析29第二节血药浓度与临床效应的关系一、药物临床效应的个体差异性二、游离型药物浓度与药效的关系三、活性代谢物与药效的关系四、有效血药浓度范围返回首页

第一节2023/6/8体内药物分析30一、药物临床效应的个体差异性药效学及其与血药浓度的关系造成药物临床效应个体差异的因素第二章第二节2023/6/8体内药物分析31（一）药效学及其与血药浓度的关系

药效学——研究药物对机体作用的性质、机制以及作用强度与作用时间的规律的科学 药物在体内过程的转运血药浓度个体差异受体周围药物的“量”（即浓度）变化临床疗效差异

1．时效关系与时效曲线

2．时效曲线与血药浓度-时间曲线的关系

3．药物蓄积、作用蓄积和中毒反应返回第二节第二章第二节2023/6/8体内药物分析32（二）造成药物临床效应个体差异的因素返回第二节第二章第二节一、药物方面的因素5．疾病状态1．药物的剂量（1）疾病对药物体内过程的影响2．药物的剂型（2）疾病影响机体对药物的反应性3．制剂工艺6．遗传因素4．复方制剂三、环境条件方面的因素二、机体方面的因素1．给药途径1．年龄2．时辰药理学2．性别3．连续用药产生耐药性3．营养状态4．联合用药的药物相互作用4．精神因素5．吸烟、嗜酒与环境污染

凡影响药物体内过程（血药浓度变化）的因素，均直接影响药物的临床效应，主要因素归纳为表中的三个方面：2023/6/8体内药物分析33二、游离型药物浓度与药效的关系

一般而言，药物作用的强弱与细胞外液中的药物浓度呈正比，而细胞外液的药物浓度又与血液中药物浓度相平衡。因此，血药浓度可作为间接反应受体部位药物浓度的指标。 因为只有游离型（未与血浆蛋白结合）药物才能跨膜转运到达受体部位。所以，游离药物浓度才真正与药物的药理效应乃至毒副反应关系密切。 目前绝大多数文献报告的血药浓度监测和药物代谢动力学研究，都是通过测定总药物浓度进行的，所测的药物浓度是结合型与游离型药物浓度的总和。返回第二节第二章第二节2023/6/8体内药物分析34二、游离型药物浓度与药效的关系

一般情况下，药物的总浓度及其变化，能够反映出药理作用的强弱及持续时间的长短，但下列情形可导致这一变化的并不平行

1）与血浆蛋白具有高度亲和力——双异丙吡胺存在非线性动力学特征

2）疾病——肝、肾等疾病降低药物与血浆蛋白的结合率

3）血浆蛋白结合率存在着明显的个体差异——奎尼丁血浆蛋白结合率的范围为50%~90%，不同个体间游离药物浓度相差可达10倍

——在上述因素下，监测血中游离药物浓度比总药物浓度更能真实地反映与药理效应的相关性。第二章第二节2023/6/8体内药物分析35三、活性代谢物与药效的关系

药物在体内常可形成具有药理活性的代谢物，一般浓度较低，对药理效应的影响并非显著。但在特殊情形下，却显得非常重要：

——活性代谢物浓度较高、活性较强——心得舒口服给药生物利用度高（在吸收过程中形成4-羟基心得舒）

——心肝肾功能衰竭的病理状态

——治疗指数狭窄的药物（如抗心律失常药奎尼丁等） 测定活性代谢物的浓度有助于解释临床观察结果和阐明药理效应的变异性返回第二节第二章第二节2023/6/8体内药物分析36四、有效血药浓度范围

多数药物的血药浓度与药理效应甚至毒副反应程度具有良好的相关性——如苯妥英钠的血浆浓度： ＜10g/ml——无药理效应

10~20g/ml——具有抗癫痫与抗心率失常作用

20~30g/ml——出现眼球震颤

30~40g/ml——出现运动失调

＞40g/ml——出现精神异常

——临床上提出“有效血药浓度范围”的概念返回第二节第二章第二节2023/6/8体内药物分析37四、有效血药浓度范围

有效血药浓度范围（therapeuticrange）

——最低有效浓度（minimumeffectconcentration,MEC）与最低毒性浓度（minimumtoxicconcentration,MTC）之间的血药浓度范围（苯妥英钠为10~20g/ml）

——作为临床用药个体化给药的目标值，以期达到最佳疗效和避免毒副反应（常用药物的有效血药浓度范围参见表2-10）返回首页

第二节第二章第二节2023/6/8体内药物分析38第三节血药浓度与合理用药一、血药浓度的临床意义二、血药浓度的临床应用返回首页

第二节第二章第三节2023/6/8体内药物分析39一、血药浓度的临床意义血药浓度与药理作用强度与血药浓度相关的药动学参数返回第三节第二章第三节2023/6/8体内药物分析40（一）血药浓度与药理作用强度

近代药理学研究证明，大多数药物的药理作用是体内药物与特异性受体相互作用的结果。药物-受体间的相互作用遵从质量作用定律，药物（D）与受体（R）结合形成复合物（RD）及复合物的解离处于动态平衡状态：

R+DRD E

当D与RD达到平衡后，生成的RD的量越多，则药物的药理作用（E）越强。 影响RD形成的因素：①药物在受体部位的浓度；②单位容积内受体的数量；③药物与受体间亲和力的强弱第二章第三节2023/6/8体内药物分析41（一）血药浓度与药理作用强度

药物与受体间的亲和力及受体的数量通常是相对稳定的，药理作用的强弱与持续时间，通常与药物在受体部位的浓度密切相关。 因无法直接测定人体组织中受体部位的药物浓度，而血液中的药物浓度与细胞外液及细胞内的药物浓度形成可逆的动态平衡。因而，血药浓度可间接反映药物在受体部位的浓度。所以，血药浓度成为研究药物体内过程及其作用规律的重要参数。 由不同时间的血药浓度绘制的血药浓度-时间曲线和获得的药代动力学参数，已经成为治疗药物监测（TherapeuticDrugMonitoring,TDM）的理论基础。第二章第三节2023/6/8体内药物分析42（一）血药浓度与药理作用强度

在生物体内，用药剂量与疗效之间存在明显的“化学上等价而生物学上不等价”的现象

——保泰松的抗炎有效剂量在兔与人中分别为300mg/kg和10mg/kg（相差30倍），但有效血药浓度都在10~20g/ml之间

——相同的血浆普萘洛尔浓度，在中国人中所产生的-受体阻断作用比白种人大2~3倍，降压作用高5~10倍 但目前对大多数药物而言，血药浓度是反映受体部位药物浓度的可靠指标，根据血药浓度可以间接推测药物的药理作用强度第二章第三节2023/6/8体内药物分析43（一）血药浓度与药理作用强度

临床药理学研究的重要领域： 生物利用度（Bio-availability）——研究生物体对药物的利用程度 药物代谢动力学（Pharmacokinetics）——研究药物体内过程对药理作用强度的影响 治疗药物监测（TherapeuticDrugMonitoring,TDM）——主要关注血药浓度与临床疗效和安全性的关系 药效动力学（Pharmacodynamics）——研究受体对药理作用强度的影响

——血药浓度及其相关的体液药物浓度作为观察的重要指标返回第三节第二章第三节2023/6/8体内药物分析44（二）与血药浓度相关的药动学参数

与血药浓度相关的药动学参数：

1．药-时曲线（DrugConc.-TimeCurve 2．药-时曲线下面积（Areaunderconc.-timecurve,AUC） 3．峰值血药浓度（Maxiumofdrugconc.,Cmax）

4．达峰时间（Timeformaxiumofdrugconc.,Tmax） 5．生物利用度（Bioavailability）

6．表现分布容积（Apparentvolumnofdistribution,Vd） 7．半衰期（Half-life,t1/2）

8．稳态血药浓度（Steady-stateplasma-conc.,Css）返回第三节第二章第三节2023/6/8体内药物分析45二、血药浓度的临床应用根据血药浓度选择适当的药物根据血药浓度选择适当的给药途径根据血药浓度指导选择药物剂量根据血药浓度的半衰期确定给药次数返回首页

第三节第二章第三节2023/6/8体内药物分析46第四节治疗药物监测

治疗药物监测（TDM）是通过测定血液或其他体液中的药物浓度，在临床药代动力学原理的指导下，使临床给药方案个体化，以提高疗效、避免或减少毒副反应

TDM对临床药物治疗的指导，主要是指设计或调整合理的给药方案，同时为药物过量中毒的诊断和处理提供有价值的实验依据。近年来国外又将其统称为临床药代动力学监测（ClinicalPharmacokineticMornitoring,CPM）返回首页

第三节第二章第四节2023/6/8体内药物分析47第四节治疗药物监测

治疗药物监测的目的： ①治疗药物监测的核心目的是实现合理的给药方案个体化 ②协助诊断和处理药物过量中毒，及进行其临床药理学研究 ③了解患者是否遵医嘱用药，提高用药依从性 治疗药物监测有别于临床药代动力学的研究

——特点： ①血药浓度结果用于调整剂量，设计个体化给药方案 ②一般只监测一次血药浓度，不测药物经时变化浓度 ③监测方法要求快速、简便、准确，以适应临床需求。第二章第四节2023/6/8体内药物分析48第四节治疗药物监测（简介）一、治疗药物监测与临床给药方案个体化二、进行治疗药物监测的原则三、监测的药物种类四、治疗药物监测的发展与展望第二章第四节返回首页

第三节2023/6/8体内药物分析49一、给药方案个体化

对于体内代谢呈零级动力学或饱和动力学的药物难以通过药效学指标来确定最佳剂量，如抗癫痫病药——苯妥英

——用药个体差异较大，常规处方是每日300mg，有些病人尚不能有效控制癫痫发作，而另一些病人则已出现神经系统的副作用

——结合血药浓度监测、临床药效学指标及毒副反应的观察，才能使临床给药方案个体化得到有效的保证

个体化给药方案确定的一般步骤：第二章第四节2023/6/8体内药物分析50（一）血药浓度监测在给药方案个体化中的地位

在讨论临床具体病人的处方剂量和药效之间的关系时，必须考虑到下面6个问题：

1．患者未按医嘱中的给药方案用药？

2．使用了其他的同类产品，生物利用度不同而影响疗效？

3．药代动力学特点的个体差异造成血药浓度的个体差异，从而影响疗效？

4．虽已调整至适当的血浆药物浓度，但不能反映作用部位的药物浓度？

5．控制了作用部位的药物浓度，但未取得满意的疗效？

6．由于其他药物的存在而出现药效协同或拮抗作用？第二章第四节2023/6/8体内药物分析51（一）血药浓度监测在给药方案个体化中的地位

在第1、2环节——可通过监测血药浓度确认，并予以纠正 在第3环节——药代动力学的个体差异，可通过监测血药浓度予以发现和调整 在第4环节——血药浓度监测为临床提供有价值的参考依据 在第5环节——药效动力学的研究范畴，但仍可通过血药浓度数据发现相关信息 在第6环节——药物相互作用可通过测定合并用药时血药浓度的变化以及游离药物浓度的差异进行监控

——测定血药浓度已成为指导制定合理给药方案和监测某些药物疗效的重要手段返回第四节第二章第四节2023/6/8体内药物分析52（二）血药浓度监测实现给药方案个体化的要素

实现给药方案个体化，应重视两方面的工作：

1．获得正确的血药浓度监测数据

1）建立专属、灵敏和准确的测定方法

2）掌握正确的采样时间和采样方法 ①多剂量服药达到稳态血药浓度（6.64个半衰期）后采样 ②达到稳态血药浓度后，评价疗效——采谷值血样 判断中毒——采峰值血样 ③对于急症病人，可首剂给负荷剂量后再采峰值血样 ④口服给药在消除相取样 ⑤当怀疑病人出现中毒反应或急救时，可以随时采血第二章第四节2023/6/8体内药物分析53（二）血药浓度监测实现给药方案个体化的要素 2．对血药浓度测定数据作出正确的解释和合理的评价：

1）给药途径——静脉给药剂量调整应有别于血管外给药途径

2）药物剂型——口服制剂应考虑不同剂型在药动学曲线上的显著性差异（速释、缓释制剂的Cmax和Tmax）

3）病人的依从性——当血药浓度结果难以得到合理解释时，应考虑询问病人是否遵医嘱用药

4）采血样时间——如前所述

5）患者生理和病理因素——年龄影响Vd、t1/2；胃肠道疾病影响吸收，肝脏疾病影响代谢，肾脏疾病影响消除

6）食物或合并用药——食物影响吸收；相互作用改变药动学性质返回第四节第二章第四节2023/6/8体内药物分析54二、进行治疗药物监测的原则

在血药浓度与药理效应关系已经确立的前提下，下列情况通常需要进行TDM 1）药物有效血药浓度范围狭窄——代表药物地高辛、奎尼丁等

2）药物剂量小、毒性大——代表性药物有利多卡因、地高辛等

3）药物体内过程个体差异大，具有非线性药代动力学特性

——代表性药物有苯妥英钠、茶碱、水杨酸等返回第四节第二章第四节2023/6/8体内药物分析55二、进行治疗药物监测的原则

4）处于某些病理状况（如胃肠道、肝脏、肾脏疾病），应用上述药物治疗时

5）合并用药有相互作用而影响疗效或有中毒危险时

6）某些药物的毒副作用表现与某些疾病本身的症状相似，不能明确辩别时——代表性药物如地高辛、速尿等

7）长期用药的患者，依从性差；或产生耐药性；或诱导和抑制肝药酶的活性；以及原因不明的药效变化时

8）常规剂量下出现严重毒性反应时；诊断和处理药物过量中毒；为药物引起的医疗事故提供法律依据时第二章第四节返回第四节2023/6/8体内药物分析56三、监测的药物种类

明确需要进行TDM的药物，按其作用类别分类：

1）有强心苷类

2）抗心律失常药

3）抗癫痫药

4）三环类抗抑郁药、抗狂躁药

5）抗哮喘药

6）氨基糖苷类及其他抗生素、抗肿瘤药

7）免疫抑制剂及抗风湿药等 需要指出的是，滥用TDM无疑将造成不必要的浪费，要根据监测的原则和临床指征，确定有无必要进行常规化监测返回第四节第二章第四节2023/6/8体内药物分析57四、治疗药物监测的发展与展望

近年来TDM的进展，主要体现在以下几个方面：

1）分析方法更加灵敏、简便、快速、可靠

——HPLC的智能化、专门化；IA的专属性和灵敏度的提高

2）药物活性代谢物的监测已引起广泛重视

3）游离药物浓度的监测成为TDM今后的主要研究方向

4）手性药物的不断问世，世界范围内手性药物的开发比例已占开发总新药数的50%，手性药物的S-和R-对映体的血药浓度及药理作用强度产生显著性差异，其血药浓度监测已引起临床治疗的关注，

5）群体药代动力学的研究进展返回首页

第四节第二章第四节2023/6/8体内药物分析58第五节血药浓度测定种类一、游离型和结合型药物总浓度的测定二、游离型药物浓度的测定三、药物活性代谢物的测定四、对映体药物的测定五、内源性活性化合物的测定第二章第五节返回首页

第四节2023/6/8体内药物分析59一、游离型和结合型药物总浓度的测定

血药浓度，通常是血清或血浆中原形药物浓度。除非特指，一般文献、专著和教科书中提到的原形血药浓度，都意为血清或血浆中游离型和结合型药物总浓度

TDM的首要工作是测定血液、唾液、尿液或其他体液中的原形药物浓度 原形药物血药浓度的测定一般以血清或血浆作为分析对象 随着TDM工作的深入，测定血中游离药物浓度、活性代谢物浓度、对映体药物浓度、甚至作用部位的药物浓度，将成为今后TDM的主要研究方向返回第五节第二章第五节2023/6/8体内药物分析60二、游离型药物浓度的测定返回第五节第二章第五节

理论上只有游离血药浓度才与药理作用强度直接相关，有关游离血药浓度监测的方法学研究，已成为体内药物分析关注的一个重要方面 其测定主要有：

1．平衡透析法

2．超滤法2023/6/8体内药物分析61三、药物活性代谢物的测定 1．除前体药物外，一般原形药物（母体药物）的活性代谢产物浓度较低，其临床疗效显得并不重要。当活性代谢物浓度较高，活性较强或肾功能有障碍时，对其监测应引起足够的重视 监测活性代谢物的临床意义

1）有利于深入指导临床合理用药

2）有助于解释原形药物血药浓度与药效间的不平行现象

3）预防治疗期间出现的非原形药物所具有的不良反应返回第五节第二章第五节2023/6/8体内药物分析62三、药物活性代谢物的测定 2．合理解释药物活性代谢物的监测结果，应考虑的因素：

1）代谢物药理活性与原形药物之间的作用是相加、协同或拮抗？

2）代谢物与原形药物的代谢动力学有无异同？

3）肝、肾功能有障碍时，代谢物是否也如原形药物一样有体内蓄积及蓄积的程度？第二章第五节2023/6/8体内药物分析63三、药物活性代谢物的测定 3．在选择体内药物分析方法测定活性代谢物时，要充分考虑原形药物和活性代谢物同时存在可能对测定浓度的准确性产生影响 如用荧光偏振免疫分析法和色谱法同时测定血浆中原形药物与活性代谢物浓度，由于原形药物与活性代谢物的母体结构相似，荧光偏振免疫法往往都因为交叉抗原抗体反应导致测定结果偏高

——以环孢霉素A监测为例 测定结果荧光偏振免疫法比高效液相色谱法约高30%，临床调整剂量时，必须参照各自的有效血药浓度标准进行返回第五节第二章第五节2023/6/8体内药物分析64四、对映体药物的测定返回第五节第二章第五节立体异构体药物的药代动力学特性和药效学均存在差异，主要是因为药物的体内过程具有立体选择性

———对映体药物的吸收、分布、生物转化和排泄过程均存在立体选择性对映体新药的不断研发，使对映体药物浓度的测定愈显重要对映体药物监测的测定方法2023/6/8体内药物分析65五、内源性活性化合物的测定

随着体内药物分析学科的发展，分析对象已由关注外来化学物质（如药物）在体液或组织中的浓度变化，发展到重视体内有生理活性的化学物质（如内源性激素和某些神经递质）的浓度变化 内源性活性化合物往往参与机体重要的生理活动，其浓度的异常变化也与某些疾病的发病机理密切相关

——为疾病的诊断和治疗提供依据

——使TDM的内涵得以扩展、并更具有临床意义返回首页

第五节第二章第五节2023/6/8体内药物分析66五、内源性活性化合物的测定

内源性活性化合物往往浓度很低（ng/L~g/L）——测定方法必须具有高灵敏性

——常用的方法有色谱法和免疫分析法

1）色谱法——在线分离、分析，将目标内源性活性物质与其他内源性干扰物质分离，再通过多样化的检测手段进行定量

——特异性强（抗干扰能力强）、准确度高

——内源性活性化合物的主要测定方法——药动学研究

2）免疫分析法——特异性强较强、灵敏度高、简便快速

——适宜批量自动化检测

——内源性活性化合物的重要测定方法——临床治疗药物监测返回首页

第五节第二章第五节2023/6/8体内药物分析67本章小结本章介绍了药物的体内过程、血药浓度与临床效应及合理用药和治疗药物监测以及血药浓度测定等与本学科相关的基础理论知识——为进一步学习奠定基础药物的体内药动学过程（吸收、分布、代谢、排泄）及其影响因素药物在体内的不同形式（原形、结合形、代谢物）与药效的关系血药浓度测定的意义与方法及其与合理用药及治疗药物监测的关系本学科的发展趋势（分析对象、分析方法）返回首页2023/6/8体内药物分析68返回载体媒介的转运载体媒介的转运示意图第二章附图2023/6/8体内药物分析69食物对去甲金霉素吸收的影响返回胃肠道吸收第二章附图2023/6/8体内药物分析70返回代谢类型甲苯磺丁脲

苯环上的-CH3首先被氧化成-CH2OH

再进一步被氧化成-COOH第二章附图2023/6/8体内药物