NSCLC精准治疗研究进展

2015非小细胞肺癌精准治疗研究进展NSCLC治疗发展的里程碑GefitinibapprovalforEGFR-mutantNSCLCCrizotinibapprovalforALK+NSLCLEML4-ALKtranslocationdiscoveredinNSCLCIdentificationofEGFRmutationsinpatientsresponsivetogefitinib20072011200420092015肺癌的分子分型和靶向治疗的地位ALK:Crizotinib,Ceritinib,Alectinib,AP26113,PF-06463922EGFR:Gefitinib,Erlotinib,Icotinib,Afatinib,DacomitinibROS1:CrizotinibRET:CabozantinibMET:CrizotinibBRAF:DabrafenibHER2:Dacomitinib,AfatinibKRAS:SelumetinibAdenocarcinomaSquamouscellcarcinoma_CFDAapprovalASCO2014,EducationBookLancetOncol2011;12:175-80NSCLC个体化治疗的展望NSCLC基因组学研究包括个体间和瘤内异质性ALK/EGFRTKI一线治疗的优化TKIs获得性耐药的治疗策略NSCLC的免疫治疗NSCLC治疗新靶点WCLC2015NSCLC个体化治疗新进展TotalPresentationsofWCLC2015:2499NSCLC基因组学研究包括个体间和瘤内异质性ALK/EGFRTKI一线治疗的优化TKIs获得性耐药的治疗策略NSCLC的免疫治疗NSCLC治疗新靶点TotalPresentationsofWCLC2015:2499EGFR+NSCLC基因组学图谱和TKI耐药新机制9个EGFR+NSCLC手术后标本，分成47份；30份EGFR+NSCLC耐药后活检标本，来自25个患者全外显子测序（正常组织配对）和转录组测序突变特征在没有用过EGFRTKI的手术标本，所有区域均检测到EGFR突变，EGFR突变为干突变，均没有测到T790M突变TKI耐药后突变负荷增加，突变负荷与年龄，吸烟，及APOBEC蛋白表达相关耐药突变图谱TKI耐药突变呈异质性，多种耐药相关的突变共存TKI耐药图谱表明在原发性耐药，在治疗开始前即存在多种driver干突变结论未使用过TKI的东亚EGFR+患者存在基因组学等级结构EGFR突变是干突变突变负荷低亚克隆的多样性高TKI耐药患者突变负荷增加与吸烟及APOBEC突变图谱类似多种TKI耐药机制共存如MED12改变可能调节亚克隆耐药原发性耐药者存在多种driver干突变WCLC2015NSCLC个体化治疗新进展TotalPresentationsofWCLC2015:2499NSCLC基因组学研究包括个体间和瘤内异质性ALK/EGFRTKI一线治疗的优化TKIs获得性耐药的治疗策略NSCLC的免疫治疗NSCLC治疗新靶点TotalPresentationsofWCLC2015:2499JMIT研究：

吉非替尼与培美曲塞联合的一线治疗吉非替尼与培美曲塞联合延长吉非替尼

单药治疗的PFS吉非替尼与培美曲塞联合一线治疗与吉非替尼单药相比，明显延长PFS无论是19外显子缺失还是21外显子L858R点突变，吉非替尼联合培美曲塞均有PFS的获益WCLC2015NSCLC个体化治疗新进展TotalPresentationsofWCLC2015:2499NSCLC基因组学研究包括个体间和瘤内异质性ALK/EGFRTKI一线治疗的优化TKIs获得性耐药的治疗策略NSCLC的免疫治疗NSCLC治疗新靶点TotalPresentationsofWCLC2015:2499三代ALK/ROS1TKI：lorlatinib

(PF-06463922)

在晚期ALK/ROS1NSCLC中的疗效和安全性ORRLorlatinib对ALKG1202R突变的疗效

颅内病灶的疗效Lorlatinib在ALK+和ROS1+NSCLC中显示出了抗肿瘤活性，尤其是这些患者大部分具有脑转移及经过≥1TKI治疗显著的脑转移的抗肿瘤活性表明lorlatinib能够透过血脑屏障，达到有效的抗肿瘤活性IMPRESS亚组分析T790M亚组分析T790M亚组PFST790M(-)T790M(+)T790M亚组OS41%maturity,HR(95%CI)=2.16(1.26,3.82);P=0.006723%maturity,HR(95%CI)=0.83(0.36,1.85);P=0.6644T790M(+)T790M(-)RECIST标准进展时，对于T790M突变阳性的患者，吉非替尼不应该与二线化疗联合使用RECIST标准进展时，对于T790M突变阴性的患者，吉非替尼继续使用，联合化疗的获益需要进一步验证WCLC2015NSCLC个体化治疗新进展TotalPresentationsofWCLC2015:2499NSCLC基因组学研究包括个体间和瘤内异质性ALK/EGFRTKI一线治疗的优化TKIs获得性耐药的治疗策略NSCLC的免疫治疗NSCLC治疗新靶点TotalPresentationsofWCLC2015:2499CheckMate063：长期随访结果临床特征和治疗线数ORR及与PD-L1表达的关系长期安全性大多数不良反应发生在开始治疗的3-6个月内OS长期随访结果表明：NIVO治疗晚期鳞癌有长期疗效疗效与鳞癌PD-L1表达无关长期随访中未发现新的安全性问题，与随机3期研究相似，不良反应大多数轻度，可控WCLC2015NSCLC个体化治疗新进展TotalPresentationsofWCLC2015:2499NSCLC基因组学研究包括个体间和瘤内异质性ALK/EGFRTKI一线治疗的优化TKIs获得性耐药的治疗策略NSCLC的免疫治疗NSCLC治疗新靶点TotalPresentationsofWCLC2015:2499MET14外显子跳跃剪接突变发生率和

患者的临床特征2014-2015年间，678例非鳞癌测序，27例（4%）MET14外显子跳跃剪接突变，有3例（11%）同时有MET扩增大部分为腺癌吸烟史不定对MET抑制剂的反应病例5：对克唑替尼反应病例：对卡博替尼耐药后，克唑替尼有效MET14外显子跳跃剪接突变是一种新的driver突变，对MET抑制剂显示有反应这是除了EGFR和ALK突变外，发生率最高的突变对MET抑制剂有反应的患者，常常不伴有MET扩增，对这类患者的临床研究正在进行中（NCT00585195）WCLC2015的启示之一：

以biomarker筛选人群的重要性Co-Primaryendpoint:PFSinEGFRFISH+patientsOSinentirepopulationSecondary:OS/PFSbybevacizumabappropriate/inappropriateSafety/toxicitybytreatmentarmExploratory:OSinentirestudyandFISH+SCCApatients入组病例无论是全人群还是EGFRFISH+人群

都无OS和PFS的获益EntirestudyEGFRFISH+无论是贝伐适用于人群还是不适用人群，

都无OS获益EGFRFISH+鳞癌OS获益EGFRFISH+对于肺鳞癌，可能是一个有意义的分子靶点EGFRHscore和KRAS状态的分析正在进行SWOGS0819更提示：在肺癌精准治疗时代，以biomarker筛选人群对于靶向治疗的临床研究的必要性！WCLC2015的启示之二：

早期NSCLC靶向治疗的研究还有必要开展吗？E1505Primaryendpoint:OS肿瘤特征和手术情况OS和DFS辅助化疗联合贝伐单抗未能改善手术切除NSCLC的生