药理学第二章药物代谢动力学

第二章药物代谢动力学Pharmacokinetics当前第1页\共有74页\编于星期四\12点第一节药物分子的跨膜转运

滤过简单扩散载体转运膜动转运第二节药物的体内过程

吸收分布代谢排泄第三节房室模型第四节药物消除动力学

一级消除动力学零级消除动力学第五节体内药物的药量-时间关系一次给药的药-时曲线下面积

多次给药的稳态血浆浓度第六节药物代谢动力学重要参数

半衰期表观分布容积生物利用度第七节药物剂量的设计和优化

靶浓度维持量负荷量个体化治疗内容提要当前第2页\共有74页\编于星期四\12点第一节药物分子的跨膜转运DrugTransport当前第3页\共有74页\编于星期四\12点一、药物通过细胞膜的方式简单扩散载体转运主动转运易化扩散当前第4页\共有74页\编于星期四\12点简单扩散滤过载体转运主动转运易化扩散当前第5页\共有74页\编于星期四\12点1．简单扩散(被动扩散）--主要方式

(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过。特点：

转运速度与药物脂溶度（Lipidsolubility）成正比顺浓度差，不耗能转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度(pKa)有关当前第6页\共有74页\编于星期四\12点离子障：分子型药物易于通过生物膜，而离子型药物则被限制在膜的一侧的现象。

分子极性低，疏水，易溶于脂，易通过细胞膜

离子极性高，亲水，不溶于脂，不易通过细胞膜分子越多，通过膜的药物越多分子越少，通过膜的药物越少

临床应用的药物多属于弱酸性或弱碱性药物，它们在不同pH值的溶液中解离状态不同。当前第7页\共有74页\编于星期四\12点

药物类别酸性环境碱性环境弱酸性药物不易解离易解离弱碱性药物易解离不易解离规律弱酸性药物

在酸性的环境中不易解离,解离性成分少,非解离性成分多,脂溶性高，易通过生物膜在碱性的环境中易解离,解离性成分多,非解离性成分少,脂溶性低，不易通过生物膜弱碱性药物在酸性的环境中易解离,解离性成分多,非解离性成分少,脂溶性低，不易通过生物膜在碱性的环境中不易解离,解离性成分少,非解离性成分多,脂溶性高，易通过生物膜当前第8页\共有74页\编于星期四\12点某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？?问题当前第9页\共有74页\编于星期四\12点肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4～8Å（1Å=1010m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量>100者即不能通过。2.滤过（Filtration）水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响。当前第10页\共有74页\编于星期四\12点肾小球毛细血管内皮孔道约40Å，除蛋白质外，血浆中的溶质和大多数药物均能通过当前第11页\共有74页\编于星期四\12点3．主动转运(Activetransport)需依赖细胞膜内特异性载体转运如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等。特点：逆浓度梯度，耗能特异性（选择性）饱和性竞争性当前第12页\共有74页\编于星期四\12点4．易化扩散(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion)需特异性载体。

如体内葡萄糖和一些离子（Na+、K+、Ca2+等）的吸收。顺浓度梯度，不耗能，不能逆浓度梯度转运。另外，除以上四种转运方式外，极少数药物还可通过膜动转运方式转运，如胞饮和胞吐。当前第13页\共有74页\编于星期四\12点二、影响药物通过细胞膜的因素

药物解离度，脂溶度体液pH

膜表面积、厚度、浓度差血流量（影响浓度差）当前第14页\共有74页\编于星期四\12点药物跨膜转运速度符合Fick定律通透量（分子数/min）

=（C1-C2）×膜面积×通透系数膜厚度C1-C2为药物浓度差，通透系数即药物分子的脂溶度当前第15页\共有74页\编于星期四\12点第二

节药物的体内过程Absorption,Distribution,MetabolismandExcretion当前第16页\共有74页\编于星期四\12点一、吸收(Absorption)

从给药部位进入血液循环的过程。1.口服给药(Oralingestion)吸收部位停留时间长，经绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大，血流丰富pH5~8，对药物解离影响小主要在小肠当前第17页\共有74页\编于星期四\12点影响口服吸收的因素

●药物理化性质（分子量、脂溶性等）、剂型（液体剂型、颗粒剂、胶囊剂、片剂等）

●胃肠蠕动度、胃肠道pH值●是否空腹（饭前、饭后）

●与胃肠道内容物的相互作用（如四环素与金属离子）

●首过消除当前第18页\共有74页\编于星期四\12点※首过消除（Firstpasseliminaiton

），又称首关消除或首关代谢，它是指某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时被其中的酶所代谢致使进入体循环药量减少的一种现象。（舌下给药、直肠给药可避免）代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁门静脉药物经肝静脉入全身循环上腔静脉药物经肝门静脉入肝脏小肠吸收药物当前第19页\共有74页\编于星期四\12点

2.注射给药

特点是吸收迅速、完全。适用于在胃肠道易被破坏或不易吸收的药物（青霉素G、庆大霉素）；也适用于首过消除明显的药物。

静脉注射给药：直接将药物注入血管肌内注射：简单扩散＋滤过，吸收快而全皮下注射：吸收较慢，刺激性药物可引起剧痛不存在吸收！当前第20页\共有74页\编于星期四\12点肌内注射当前第21页\共有74页\编于星期四\12点3.舌下给药由舌下静脉，不经肝脏而直接进入体循环，适合经胃肠道吸收时易被破坏或有明显首过消除的药物。特点：吸收快；避开首过消除。如：硝酸甘油当前第22页\共有74页\编于星期四\12点呼吸道吸入给药(inhalation) 气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速（乙醚）。肺泡表面积100~200m2血流量大（肺毛细血管面积80m2

）抗哮喘药，做成气雾剂，可直接作用到靶器官当前第23页\共有74页\编于星期四\12点

5.局部给药皮肤、黏膜（眼、鼻、阴道）吸收。

脂溶性药物可通过皮肤/黏膜进入血液。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油软膏当前第24页\共有74页\编于星期四\12点给药途径与药物吸收速度的关系

静脉注射→吸入给药→舌下、直肠给药→肌内注射→皮下注射→口服给药→皮肤给药当前第25页\共有74页\编于星期四\12点二、分布(distribution)药物从血循环到达作用、储存、代谢、排泄等部位。主要影响因素如下：药物理化性质（脂溶性、分子大小）体内屏障血浆蛋白结合率局部器官血流量与组织亲和力体液pH值和药物解离度等当前第26页\共有74页\编于星期四\12点1.血浆蛋白结合(Plasmaproteinbinding)无活性、贮存型、难进入组织[DP][PT]KD+[D][D]D＋PDP药物+蛋白质复合物特点：可逆性，结合量与D、PT和解离常数KD有关可饱和性DP不能通过细胞膜非特异性和竞争性当前第27页\共有74页\编于星期四\12点

若两药血浆蛋白结合率均高，可发生竞争性置换作用，使游离血药浓度成倍增加，如保泰松与华法林合用：

结合游离华法林单用

99%1%98%2%保泰松96%4%华法林与保泰松合用当前第28页\共有74页\编于星期四\12点

2.体内屏障血脑屏障（bloodbrainbarrier)：

由毛细血管壁（被神经胶质细胞包围）和神经胶质细胞构成大分子、脂溶度低、DP不能通过有中枢作用的药物脂溶度一定高也有载体转运，如葡萄糖可通过可变：炎症时，通透性↑，如青霉素难以进入健康人的脑脊液，脑膜炎时易进入。当前第29页\共有74页\编于星期四\12点

胎盘屏障（placentabarrier）：大多数药物均易通过胎盘进入胎儿脂溶性、分子大小是主要影响因素(600易通过；>1000不能)全麻药、催眠药、吗啡脂溶度高，易抑制胎儿有致畸作用的药物，孕妇应注意血眼屏障（bloodeyebarrier）：

眼内药浓低于血液，多以局部用药。当前第30页\共有74页\编于星期四\12点3.器官血流量肝、肾、脑、肺分布多 4.组织细胞结合碘—甲状腺氯喹—肝、RBC5.体液pH和药物解离度体液的pH和药物pKa决定药物分布重要因素，一般弱碱性药物在细胞内浓度较高，弱酸性药物在细胞外液浓度较高。当前第31页\共有74页\编于星期四\12点三、代谢（生物转化,metabolism,biotransformation）部位：主要在肝脏，

其它如胃肠、肺、皮肤、肾。代谢主要由细胞色素P450单氧化酶系（简称“肝药酶”）催化。指药物在体内发生的化学结构改变。转化后的大多数药物药物活性降低或失去药理活性，极性增加，易于排泄。当前第32页\共有74页\编于星期四\12点药物氧化代谢

(Oxidation)细胞色素P450单氧化酶系（CYP）CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6当前第33页\共有74页\编于星期四\12点药酶诱导(induction)：使酶的活性增强、数量增加。

（巴比妥类、苯妥英钠、利福平等）。合用时，使其他药效力下降，应增加其他药的剂量。药酶抑制(inhibition)：使酶的活性降低、数量减少。

（异烟肼、西咪替丁、保泰松等）。合用时，使其他药效力增强，并可产生中毒，应减少其他药的剂量。药物代谢酶的活性可被诱导或抑制当前第34页\共有74页\编于星期四\12点四、排泄(Excretion)肾脏（主要）消化道肺皮肤唾液乳汁等途径指体内药物或其代谢物排出体外的过程当前第35页\共有74页\编于星期四\12点主动分泌(ActiveSecretion)

被动重吸收(Passivereabsorption)

滤过(Filtration)

肾脏排泄当前第36页\共有74页\编于星期四\12点LiverGutFecesexcretion胆汁排泄(biliaryexcretion)&肝肠循环(enterohepaticrecycling)Bileduct肝肠循环：某些药物经肝脏转化后，并自胆汁排入小肠，部分药物可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称肠肝循环

洋地黄毒苷、地高辛等有明显肝肠循环，使t1/2延长。当前第37页\共有74页\编于星期四\12点第三节房室模型当前第38页\共有74页\编于星期四\12点一室模型（onecompartmentopenmodel）二室模型（twocompartmentopenmodel）定义：以简化的数学模式图（房室空间）

来分析药物在体内的动态变化（分

布与消除）。当前第39页\共有74页\编于星期四\12点一室模型：假设条件①将机体视“匀一单元”②均匀分布于血液及组织体内药物总量血浆药浓分布容积（Ｖd）＝当前第40页\共有74页\编于星期四\12点假设条件①中央室（血液、血流丰富组织)②周边室（血流少、缓慢的组织)③药物先分布于中央室，后分布于周边室④药物从中央室消除二室模型：当前第41页\共有74页\编于星期四\12点动态特点

①中央—周边室转运可逆分布相(α相)消除相(β相)③分布相和消除相的交点处达平衡，

此后视为一室。

②双相当前第42页\共有74页\编于星期四\12点一室模型二室模型当前第43页\共有74页\编于星期四\12点第四节药物消除动力学EliminationKinetics当前第44页\共有74页\编于星期四\12点

体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化一级消除动力学：定比消除(First

ordereliminationkinetics

)：

dC/dt=-keC零级消除动力学：定量消除(Zeroordereliminationkinetics)

dC/dt=-k0dC/dt=-keCn消除速率常数(Rateconstantforelimination)当前第45页\共有74页\编于星期四\12点消除5单位/h2.5单位/h1.25单位/h消除2.5单位/h2.5单位/h2.5单位/hCt=C0e-ketCt=-k0t+C0当前第46页\共有74页\编于星期四\12点混合消除动力学

某些药物在低浓度(低剂量)时按一级动力学消除,当达到一定高浓度(高剂量)时,消除能力饱和,单位时间内消除药量不变。

如苯妥英钠、乙醇、水杨酸等。当前第47页\共有74页\编于星期四\12点混合速率（动力学）低浓度(<10mg/L):一级高浓度(>10mg/L):零级dC/dt=VmaxC/(km+C)Vmax：最大消除速率Km：米曼常数，是在最大消除速率时的药物浓度当前第48页\共有74页\编于星期四\12点第五节体内药物的时量关系Timecourseofdrugconcentration当前第49页\共有74页\编于星期四\12点一、一次给药时间血浆药物浓度(mg/L)口服静脉注射分布消除吸收当前第50页\共有74页\编于星期四\12点hrsPlasmaconcentrationAUCAreaundercurve峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡曲线下面积（AUC）单位：ngh/mL反映药物体内相对量达峰时间（Tmax）给药后达峰浓度的时间，多为2（1-3）hrs当前第51页\共有74页\编于星期四\12点二、多次给药

(Constantrepeatedadministrationofdrugs)（1）稳态血药浓度(Steady-stateconcentration)目的：多次给药使血药浓度达有效范围。Css-max<MTCCss-min>MEC当前第52页\共有74页\编于星期四\12点稳态：约经4~5个半衰期提高给药频率或增加给药剂量均不能使稳态浓度提前到达时间（半衰期）血药浓度稳态浓度与给药间隔和剂量相关与生物利用度和清除率相关当前第53页\共有74页\编于星期四\12点第六

节药物代谢动力学重要参数ImportantParametersinPharmacokinetics当前第54页\共有74页\编于星期四\12点一、消除半衰期（Half-life,t1/2）

定义：指血浆中药物浓度下降一半所需的时间,用t1/2表示。一般简称半衰期。t1/2是反映药物在体内消除的一个重要的药动学参数。当前第55页\共有74页\编于星期四\12点12481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率)=

-Ke2.303T1/2=0.693KeHoursPlasmaconcentration一级消除动力学当前第56页\共有74页\编于星期四\12点零级消除动力学单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关。

T1/2=

0.5C0/k0上式表明：零级消除动力学的血浆消除半衰期和血浆药物初始浓度成正比，即给药剂量越大，半衰期越长。当前第57页\共有74页\编于星期四\12点确定给药的间隔时间预测按t1/2的间隔连续给药，血药浓度达到稳定状态所需时间为5个t1/2预测病人治愈停药后血中药物基本消除的时间为5个t1/2半衰期的临床指导意义当前第58页\共有74页\编于星期四\12点二、表观分布容积(volumeofdistribution)体内药物总量和血浆药物浓度之比。

Vd＝A／C0Vd非体内生理空间当前第59页\共有74页\编于星期四\12点临床意义：推测药物在体内的分布范围。Vd大，分布广，血药浓度低；反之，血药浓度高。地高辛：0.5mg0.78ng/mlVd=641L70kg的男子，总体液约为42L。主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织。估算用药剂量：Vd=D/C。当前第60页\共有74页\编于星期四\12点三、生物利用度(bioavailability)药物吸收进入血液循环的相对数量。通常用吸收百分率表示，即给药量与吸收进入体循环的药量的比值。

F=A/D×100%A为吸收进入体循环的药量，D为给药剂量。当前第61页\共有74页\编于星期四\12点三、生物利用度(bioavailability)绝对生物利用度：F=100%

AUC血管外AUC静注

相对生物利用度：不同制剂AUC比较

F=(AUC受试制剂

AUC标准制剂)×100%当前第62页\共有74页\编于星期四\12点三个药厂生产的地高辛生物等效性(Bioequivalence)当前第63页\共有74页\编于星期四\12点第七

节药物剂量的设计和优化DosagedesignandOptimization当前第64页\共有74页\编于星期四\12点一、靶浓度（targetconcentration）

有效而不产生毒性反应的稳态血浆药物浓度（Css）。根据靶浓度计算给药剂量，制定给药方案。给药后还应及时监测血药浓度，以进一步调整剂量，使药物浓度始终准确地维持在靶浓度水平。Css-max

<MTCCss-min>MEC当前第65页\共有74页\编于星期四\12点二、维持量（maintenancedose）

临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，以使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围。因此，要计算药物维持剂量。如以靶浓度表示，则为：

给药速度：单位间隔时间的给药量。当前第66页\共有74页\编于星期四\12点间歇给药时间：一般按t