药物设计的基本原理和方法

药物设计的基本原理和方法第一页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二新药创制安全性有效性稳定性可控性药物分子设计是新药创制主要途径和手段化学结构是创制新药的起始点、主要点引言（Introduction）设计和发现新药为创制新药提供基础研究是药物化学的根本任务第二页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二药物分子设计

（Moleculardrugdesign）药物分子设计是指通过科学的构思和理论的规划，构建具有预期药理活性的新化学实体（newchemistryentities，NCE）的分子操作。

第三页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二新药分子设计的四要素

（一）药物作用靶点的确定（二）活性评价系统的建立（三）先导化合物的发现（四）先导化合物的优化药物化学内容药理学范畴第四页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二17MARCH2000VOL287SCIENCE,1960治疗药物的作用靶点治疗药物的作用靶点总数483第五页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二药物靶点据估计人类基因组计划为我们提供了大量潜在的蛋白质药物靶标，其中至少有1万个可以作为寻找新药的靶标。第六页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二

当导致疾病的病理过程中由某个环节或靶点被抑制或切断，即达到治疗的目的。所以靶点的选择是新药的起点。但如何利用分子生物学来发现诸如酶和受体等新靶点，就显得十分重要。

第七页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二药物设计方法以受体为靶点，可分别设计受体的激动剂和拮抗剂以酶为靶点，设计酶抑制剂以离子通道为靶点，则可分别设计钠、钾和钙离子通道的激活剂（开放剂）或阻断剂（拮抗剂）。

p16第八页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二药物设计的两个阶段（p16)先导化合物的发现（leaddiscovery）先导化合物的优化（leadoptimization）※先导化合物（leadcompound）简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生理活性的化学物质。第九页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二先导化合物

（LeadCompounds）Theleadcompoundisaprototypecompoundthathasthedesiredbiologicalorpharmacologicalactivity,butmayhavemanyotherundesirablecharacteristics,forexample,hightoxicity,otherbiologicalactivities,insolubility,ormetabolismproblems.Thestructureoftheleadcompoundisthenmodifiedbysynthesistoamplifythedesiredactivityandtominimizeoreliminatetheunwantedproperties.第十页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二由于先导化合物存在着某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性较大，选择性不好，药代动力学性质不合理等等，需要对其进行化学修饰，进一步优化使之发展为高效低毒的理想药物，这一过程称为先导化合物的优化。

第十一页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二药物分子设计的策略基础药物分子的多样性药物分子的互补性药物分子的相似性第十二页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二第一节分子的多样性－先导化合物的发现第十三页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二一、从天然药物的活性成分中获得

(FromActiveComponentofNaturalResources)

1.植物来源青蒿素：来自于中药黄花蒿，以此为先导物，发现蒿甲醚、青蒿琥酯等；紫杉醇：来自于红豆杉树皮，以此为先导物，发现多西他赛等。第十四页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二青蒿素系列第十五页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二2.微生物来源美伐他汀和洛伐他汀，来源于青霉菌属、红曲霉菌和土曲霉菌，羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的LeadCompound。后开发了人工合成的阿托伐他汀（No.1）第十六页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二3.动物来源九肽替普罗肽（Teprotide,谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯）：来源于巴西毒蛇，以此为先导物，发现了血管紧张素转化酶ACE抑制剂卡托普利，开创了一类新的影响重大的抗高血压药物。第十七页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二4.海洋生物来源海葵毒素：来自于海葵，为肽类毒素，具有强心作用，以此为先导物，得到一些重组蛋白。第十八页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二二、组合化学组合化学是近十年发展起来的化学合成的新方法，是药物化学的一个重要组成部分。组合化学是基于一系列组建模块（buildingblock），可能发生不同的组合方式，从而可快速合成数目巨大的化学实体，构建化合物库，配合高通量筛选（highthroughputscreening，HTS），在同一时间内合成数目众多、用于生物评价的群集分子，如肽类、寡核苷酸和非聚合型的有机化学分子。第十九页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二经典合成法和组合化学法比较第二十页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二组建模块与形成化合物数量间的关系以代数级数增加组建模块的数目，所生成的化合物数虽则成几何级数的增加。一个分子中连接的模块数模块总数为10个模块总数为100个3103106410410851051010第二十一页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二组合化学和高通量筛选第二十二页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二三、通过随机机遇发现

(FromAccidentallydiscover)1、1929年青霉素的发现2、异丙肾上腺素：β-受体激动剂，结构改造，发现β-受体阻断剂--普萘洛尔，

第二十三页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二四、从药物代谢产物中发现

(FromMetabolites)

药物在体内经过生物转化后，有些药物代谢产物降低或失去了活性，称为代谢失活；有些药物的代谢产物正好相反，可能使活性升高，称为代谢活化。代谢活化得到的药物代谢产物，可直接作为药物使用，也可作为先导化合物，进行进一步的结构修饰和优化。第二十四页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二例如百浪多息→磺胺，再以磺胺为先导物开发了大量的磺胺类药物。第二十五页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二从代谢产物开发的新药:（1）非索那定（2）诺阿司咪唑（3）地氯雷他定第二十六页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二五、从临床药物的副作用或者老药新用中发(FromSide-EffectorNewPurposeofMedicine)异烟肼:抗结核药物,服用后情绪高涨→抑制单胺氧化酶→抗抑郁→先导物→结构优化→异烟肼类抗抑郁药第二十七页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二又如：（1）异丙嗪是抗过敏药，但有严重的镇静和安定作用，SAR研究，发现了抗精神病药物氯丙嗪。（2）西地那非---一种磷酸二酯酶抑制剂类药物。最初作为心血管疾病药物投入临床，后来发现它的副作用大于治疗作用，于是决定终止临床试验、收回药品。结果，不少试用者拒绝交回，……第二十八页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二六、从药物合成的中间体中发现

(FromSyntheticIntermediates)

一些药物合成的中间体，由于与目的化合物结构上有相似性，经过筛选也可发现先导化合物。阿糖胞苷→环胞苷(中间体)

第二十九页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二安西他滨（环胞苷）是阿糖胞苷的中间体，后发现安西他滨不仅具有抗肿瘤作用，且副作用轻，体内代谢比阿糖胞苷慢，故作用时间长，治疗各种白血病。第三十页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二第二节分子的互补性－先导化合物的发现又称：基于结构的药物设计一、分子识别配体与受体相互作用的本质是分子识别。分子识别是由于两个分子的多个特定的原子或基团性质的互补性和空间的适配所驱动的，这种特异性的本质是双方的互补性。药物与受体的分子识别和相互作用，大都形成非共价键作用，与维持机体的生物大分子的空间结构的键合力在本质上是相似的（氢键、静电引力和疏水作用）。药物和受体分子构象变化，诱导契合。第三十一页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二二、基于受体结构的药物分子设计确定并了解受体分子的三维结构，特别是受体与配体分子形成的复合物的三维结构，是基于受体结构的分子设计的前提。受体蛋白的空间结构可用X-线晶体衍射方法、核磁共振方法、同源蛋白法以及计算化学与分子图形学结合。第三十二页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二卡托普利(Captopril)血管紧张素转化酶抑制剂第三十三页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二三、反义寡核苷酸基于DNA或信使RNA(mRNA)的结构，设计寡核苷酸是药物分子设计的一种方法。DNA双螺旋的互补性结合是通过核酸A与T、G与C之间的氢键所维持。第三十四页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二DNA的两个重要的功能DNAmRNA细胞分裂蛋白质DNA复制转录翻译第三十五页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二反义寡核苷酸与mRNA结合的模式图AGATCCATCTAGGT第三十六页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二反义寡核苷酸反义寡核苷酸指基于DNA或mRNA的结构，根据核酸之间碱基互补原理，设计能与DNA或者mRNA发生特异性结合的互补链，分别阻断核酸的转录和翻译功能，从而阻断与病理过程有关的核酸或蛋白质（酶或受体）的生物合成。许多疾病的原因是基因组的缺陷或在基因转录或翻译过程中的失常，迄今为止研究的比较清楚的是癌症和病毒性疾病。第三十七页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二反义寡核苷酸作为药物应满足条件容易合成并可大量制备；在体内稳定，能够耐受核酸酶对它的磷酸二酯键的水解；能够进入并停留在靶组织处；能够穿越细胞膜；能够与靶细胞内核酸发生作用，但不与其它生物大分子反应。第三十八页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二反义核苷酸分子结构的要求反义寡核苷酸要有一定的长度，链长一般15～20碱基。增加核苷酸数会通过选择性，因而降低毒副作用，但超过25个碱基的寡核苷酸难以透过细胞膜，不宜作为反义寡核苷酸。由于寡核苷酸的磷酸二酯键很容易被核酸酶水解，可把反义寡核苷酸制成核苷酸模拟物，包括改变磷酸二酯、脱氧核糖、碱基和末端的结合物。第三十九页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二设计反义寡核苷酸的修饰位点第四十页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二硫代寡核苷酸5’－GCCCAAGCTGGCATCCGCA-3’1020

抗炎药5’－TTGCTTCCATCTTCCTCGTC-31020

抗艾滋病药阿福韦生第四十一页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二四、通过计算机辅助药物筛选寻找

（ByVirtualScreening）

利用计算机对虚拟化合物库进行筛选有可能发现先导化合物。包括：（1）类药筛选类药五规则（Roleoffive，Lipinski规则）是指如果一个化合物违背了下列规则中的任意两条就很难被生物体吸收：分子量在500以下，分配系数ClogP值小于5，氢键的给体不超过5个，氢键的接受体不超过10个。第四十二页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二（2）ADMET(吸收-分布-代谢-排泄-毒性)（3）毒性筛选（4）结构新颖性筛选（5）与受体对接的研究第四十三页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二第四十四页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二PresumptionofBindingSites第四十五页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二PresumptionofBindingSitesEBOB第四十六页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二PossibleInteractionofGABAAntagonistswithTheirBindingSites第四十七页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二Compound14第四十八页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二LowestEnergyConformationofCompound14第四十九页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二AlignmentofTheTrainingSet

第五十页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二PharmacophoreMapofHouseflyGABAReceptor第五十一页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二PharmacophoreMapofRatGABAReceptor第五十二页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二HouseflyRatComparisonofHouseflyandRatGABAReceptors

第五十三页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二第四节分子的相似性－

先导化合物的发现和优化第五十四页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二一、基于内源性配体分子的药物设计一些内源性物质例如激素、维生素、神经递质等过多或过少产生时，造成异常的失衡和病理状态。它们及其代谢中间体或产物，都可以作为生物活性物质设计的出发点，对它们的结构变换，或增强原生理或生化过程，或阻断、拮抗原过程，对异常的机体功能起到调节或纠正作用。模拟内源性分子的化学结构，通过改变分子的某些原子、基团或片断，或模仿分子的形状和性质，仍保持对受体的分子识别能力，以激活受体的作用（激动剂），或阻断受体的功能（拮抗剂）。第五十五页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二（二）甲氨蝶呤二氢叶酸还原酶第五十六页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二二、过渡态类似物模拟过渡态的结构，并使之成为稳定的化合物，设计酶的抑制剂，是药物设计的一种重要方法。第五十七页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二腺苷脱氨酶抑制剂的设计腺苷脱氨酶第五十八页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二三、肽模拟物生物活性肽如激素、神经递质、细胞因子等有多种生物活性，与相应受体结合，过多或过少会引发特异生理作用。然而肽作为药物具有许多缺点，例如口服生物利用度低；难以穿越血脑屏障；在体内易被水解失活；注射异源性肽会产生过敏反应；具有多种构象，产生副作用。为克服这些缺点，对肽结构进行化学结构修饰，成为肽模拟物。第五十九页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二肽模拟物肽模拟物是一类能够模拟肽分子与受体或酶的相互作用，成为可激活或阻断某种生物活性的非肽、类肽或拟肽。其特征是，用非肽或拟肽作骨架，在适宜的位置连接药效团，使得药效团的空间分布相似于肽的活性构象的药效团分布。第六十页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二肽的结构修饰常用的方法是通过氨基酸的变换，限制肽的构象。例如α-碳的氢原子被烷基取代，α-氨基的烷基化，引入α、β-不饱和双键，引入或并合脂环，L-构型变成D-构型氨基酸，β-氨基酸替换α-氨基酸等。骨架的改变，由于不能被水解酶识别，因而增加了代谢稳定性。第六十一页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂1.5~1.7nm非肽类抑制剂罗昔非班IC50=0.25nmol.L-1肽类抑制剂DMP728防治血小板聚集第六十二页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二四、生物电子等排置换Me-too，me-better第六十三页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二五、剖裂物、同系物、插烯物、合环和开环相似性原理的应用，还可以根据先导物的结构复杂性和要达到的目的而变换。结构复杂的先导物可设计剖裂物。分子大小适中的化合物则可用同系物、插烯物、合环和开环等变换。第六十四页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二（一）剖裂物先导物为天然产物，结构一般比较复杂，常常用剖裂方法，作分子剪切进行结构优化。第六十五页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二镇痛药第六十六页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二（二）同系物同系物是指分子之间的差异只是亚甲基数的不同所构成的化合物系列，这是最常见的优化方法。烷基链的增长或缩短，会影响化合物的疏水性和立体性(尤其是含支链如叔丁基)，但对电性影响较小。通过对同系物增加或减少饱和碳原子数，改变分子的大小可以优化先导物。第六十七页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二2-(3-烷氧基-哌嗪基-)-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶R=CH3C4H9亲和力Ki(μmol.L-1)85017M1受体激动剂第六十八页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二利福喷汀（Rifapentine）药效增加2~10倍第六十九页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二烷基碳数对药理活性影响同系物活性的变换随化合物类型与活性特征的不同，无固定规律。第七十页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二肾上腺素能激动剂减弱升血压α受体β受体有时烷基碳数的变化还会引起药理作用的翻转。第七十一页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二（三）插烯物分子中引入双键形成插烯物。双键的引入改变了分子的构型、构象和分子形状，生物活性会有较大的影响。双键的加入，可认为添加了功能基，可增强生物活性。例如含双键的巴比妥药物的镇静作用强于饱和化合物，顺式苯丙烯酸具有植物生长调节作用，而无插烯的苯甲酸和饱和的苯丙酸则无此活性。第七十二页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二插烯原理（Vinylogyprinciple）插烯原理是：分子A-B可以制成

A-(CH=CH)n-B，n＝1，2，3…，或A、B处于苯环的邻位或对位，在电性分布上A、B基团犹如直接相连。设计新药时根据插烯原理，有时可以得到活性相似或活性更强的药物。第七十三页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二普鲁卡因局麻作用局麻作用第七十四页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二胡椒碱第七十五页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二注意A、B被乙烯基或共轭多烯链分开，由于空间距离的变化，有时对生物活性有较大的影响。第七十六页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二（四）开环和闭环饱和链状化合物闭环成环状化合物或环状化合物开环成链状物是药物设计中常见的方法。闭环或开环后，对分子的形状，表面积和构象引起的变化，会对药代动力学有影响，也会直接或间接地影响药效学。药效团或重要功能基的立体配置，可经合环方法将柔性的结构“固定”于特定的构象，有利于提高药理作用的特异性和确定药效构象。链状肽环合成环肽，构象受到限制，可提高选择性作用，而且也增加了代谢稳定性。第七十七页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二药效构象的确定活性强第七十八页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二氧氟沙星第七十九页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二六、药物合成的中间体合成天然活性物质或在药物合成的反应中，产生的中间体与目的物之间，结构往往具有相似性或相关性，或有相同的药效团配置，这时合成的中间体会呈现与终产物相似或相同的活性。第八十页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二（一）硫脲和肼类药物抗结核药第八十一页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二（二）联苯双酯（Bifendate）

第八十二页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二七、基于代谢转化的先导化合物结构优化机体通过生物转化反应，使药物代谢失活或代谢活化。在化学结构上原药与代谢物是具有相似性的。在药物化学上，利用代谢活化原理，设计前药；利用代谢失活，设计软药。第八十三页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二（一）前药前药是将有药理活性的原药与某种化学基团、片断或分子经共价键形成暂时性键合。这样形成的新化学实体，本身无活性，到达体内的适当时刻或部位，经机体代谢作用或化学水解过程，裂解掉暂时的转运基团，生成原药，呈现药理活性。第八十四页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二Prodrug

Prodrugisreferedtoapharmacologicallyinactivecompoundthatistransformedbythemammaliansystemintoanactivesubstancebyeitherchemicalormetabolicmeans.Thisincludedbothcompoundsthataredesignedtoundergoatransformationinordertoyieldanactivesubstanceandthosethatwerediscoveredbyserendipitytodoso.第八十五页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二前药生成和作用模式药物＋暂时转运基团化学合成体内再生药物暂时转运基团共价键前药第八十六页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二前药的特征1.原药与暂时转运基团以共价键连接，在体内可断裂，形成原药。

2.前药无活性或活性低于原药。

3.前药或暂时转运基团无毒性。4.前药在体内产生原药的速率是快速的，以保障原药在作用部位有足够的药物浓度，并且在体内应当尽量减少前药的直接代谢。第八十七页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二原药分子中可形成前药的基团包括：OHCOOHNH2（CONH2）C=O第八十八页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二前药修饰的目的1.增加脂溶性以提高吸收性能2.部位特异性3.增加药物的化学稳定性4.消除不适宜的制剂性质5.延长作用时间第八十九页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二丁酰噻吗洛尔治疗青光眼降低眼压透过角膜的能力增加4~6倍第九十页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二海他西林口服生物利用度低第九十一页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二谷酰胺左旋多巴肾脏中具有较高活性的谷氨酸转移酶和芳香氨基酸脱羧酶扩张肾脏血管第九十二页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二N不同酰肼对单胺氧化酶抑制作用的组织特异性化合物心肌儿茶酚胺增加％脑内5-羟色胺增加％比值1001001.0752503.3145600.4第九十三页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二前列腺素E2软化子宫颈使子宫成熟第九十四页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二毛果芸香酸二酯降低眼压，治疗青光眼第九十五页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二氯霉素棕榈酯水溶解度小，无苦味，无活性第九十六页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二林可霉素和氯洁霉素棕榈酸酯无苦味，无活性第九十七页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二雌二醇烯醇醚(EBCO)长效第九十八页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二氟奋乃静长效第九十九页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二※抗体导向酶催化前药（ADEPT)(Antibody-directedEnzymeProdrugTherapy)抗体对应于相应的抗原有高度的识别能力和特异性结合，因而将抗体作为载体与酶相连结，应显示很强的靶位特异性和选择性，把酶带到到有表面抗原的细胞和组织处。前药在体内代谢或水解生成原药，呈现药理活性。第一百页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二抗体导向酶催化前药的原理将单克隆抗体与酶经共价键合制成偶联物，注射到含有对应抗原的动物体内，由于单克隆抗体的导向作用，使偶联物聚集在有表面抗原的细胞周围。经一段时间后，体内给予前药，则细胞附近的酶将前药转变为活性形式，发挥疗效。而正常组织中，由于缺乏抗原，含酶的偶联物分布较少，因而前药不会被活化。第一百零一页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二药理作用前药抗体导向酶催化前药作用模式酶＋单克隆抗体对应抗原的动物注射导向表面抗原周围细胞原药偶联物偶联物第一百零二页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二抗体导向酶催化前药的酶系羧肽酶G2、羧肽酶A0、碱性磷酸酶、糖苷酶、胞嘧啶核苷脱氨酶、青霉素酰胺酶、ß－内酰胺酶等。第一百零三页，共一百一十六页，编辑于2023年，星期二（1）碱性磷酸酶碱性磷酸酶没有免疫原性，可以活化许多前药，