甲巯咪唑临床应用中的若干问题八课件

1硫脲类药物的结构式2MMI每日剂量和给药问题以往血药代动力学研究：

MMI血中半衰期3-6h,需tid口服最理想适宜剂量为30-60mg/d.现今，甲状腺内药代动力学研究：

—甲状腺有效药物浓度持续20-24h

—甲状腺内药物浓度仅与每日剂量有关,15mg/d和30mg/d临床疗效相同.

—投药间期或最后一次服药的时间无关

320例GD患者术前口服CMI后甲状腺内药物浓度JanssonR,etalJCEM1983,57:129-1324不同剂量和不同服药法对甲状腺内MMI浓度的影响

N甲状腺内MMI浓度

(um/kg)10mg×3543.9±12.030mg×1540.8±18.75mg×3638.2±21.815mg×1540.0±10.05mg×2425.9±8.0*注：与以上4组比较，P*<0.05黄国良等，中华内分泌化学杂志1992，8∶175不同剂量MMI治疗后甲功恢复正常所需时间Shiroozuk,etal.JCEM1986,63:125-1286甲状腺内MMI浓度与剂量的关系

10mg*330mg*15mg*315mg*110mg*15mg*1血药浓度20.82715.413.911.1

（Mg/L)±14.2±15.8±±±(n=6)(n=10)(n=20)(n=20)(n=10)组织浓度4.694.874.444.872.981.46（mg/kg)±1.88±1.96±2.45±0.84±0.82±0.43

(n=11)(n=8)(n=10)(n=8)(n=4)(n=3)邓思珊等，中华内分泌代谢杂志1993，9：1187MMI治疗甲亢时影响疗效的因素甲亢的病因—Graves病或Plummer病或甲状腺毒症碘接触史—造影剂、乙胺碘呋酮、含碘中药或偏方某些HLA类型硫脲类药物的副作用依从性差—每日3次口服，广告宣传医生的教育水平平均发生在1.用药前，不要忘了查血常规和肝功用药后3个月内发生，最早1天，最长1年后例2张oF50岁亚临床肝损害无症状，ALT在正常上限3倍以内要明确Graves’甲亢还是桥本甲亢Thyrozol的减量法邓思珊等，中华内分泌代谢杂志1993，9：11850%的症状可自行消退或减量后消退GD白细胞减少保护基因：HLA-DRB1*7TRAb下降十分缓慢，以年为单位下降而转阴者，复发很少，其缓解并非药物作用，而是自然经过均能达到有效组织内浓度显著肝损害死亡或仅累及肺，引起咯血、呼衰ATD致肝损害预后及治疗FT4→FT3→TSH→Thyrozol的减量法—甲亢治疗停ATD,改用131I（AIT)治疗03,FT313.24，改用赛治20mg/d。8要明确Graves’甲亢还是桥本甲亢

Graves'甲亢桥本甲亢TRAb(+)83.70%13.6FT3(PM/L)16.1±10.09.6±6.8突眼阳性阴性甲状腺扫描弥漫摄取增强不均匀增强TPOA.TGA双阳性86.40%49%9桥本甲亢的病因1.自身免疫→滤泡细胞破坏→

TH释出增多→毒症，这是主要原因。2.部分病例（13.6%）TRAb增加，刺激部分腺上皮增生，这是次要原因。10注意区别无痛性甲状腺炎FT3、FT4↑,TSH↓并非都是甲亢甲亢病人，若TRAb(-),无突眼，又是在产后1-3月之内发生的，须注意是否无痛性甲状腺炎？行甲状腺核素扫描，无痛性甲状腺炎核素不摄取。服心得安、康可随诊观察。11Thyrozol的减量法FT4↑FT3↑TSH↓30~15mgFT4→FT3→↑TSH↓20~10mg

+LT425µgFT4→FT3→TSH↓10mg+LT425µgFT4→FT3→TSH→5mg维持+LT425µg

12抗甲状腺药物治疗后甲功恢复正常所需的时间13例1祝oF44岁甲亢10年时间甲肿TSHFT3FT4TRAb赛治优甲乐01，7，25ⅱ<0.0316.461.97<5.03001，8，29ⅱ<0.039.1828.593001，10，10ⅱ<0.037.7119.611512.502，1，23ⅱ0.13.9716.12152502，4，10ⅱ0.75.6112.242.74102502，8，14ⅰ1.573.8314.9152503，1，22ⅰ0.754.7112.492.52503，4，21−2.315.1715.16

停停14例2张oF50岁时间甲肿TSHFT3FT4TRAbMMI优甲乐99.8.30−<0.037.6148.24

15

9.29−0.08411.9952.53152511.1−4.33.238.31102500,1.24−0.15.0314.1310253.216.3256.28ⅰ0.018.850.061512.59.180.152.8410.51012.501.2.28−1.874.8318.433.66512.510.22−1.24.2619.49停停02.11.25−1.595.0919.27

停停15什么样的人易缓解？甲亢程度轻甲状腺肿小而软TRAb(TBII)比较低HLA-DR4易缓解，CW3

易复发16甲亢缓解的指标TSH正常TRAb（TBII)/TSAb阴性Tg正常（6.0—44.4ng/ml)甲状腺肿缩小ATD治疗1—1.5年17停药与TRAbTRAb即使（+）也有不复发的，因此，若其他条件都达标，TRAb(+)持续一年以上时，可试着停药。TRAb每月观察中很快下降，但当减量或停药后再上升者，第二次停药要慎重TRAb下降十分缓慢，以年为单位下降而转阴者，复发很少，其缓解并非药物作用，而是自然经过18MMI与PTU比较（1）

MMI

PTUTH合成抑制效果（比）〉10

1抑制末梢组织T4→T3较强—免疫抑制作用（+）（+）抑制胎儿甲状腺功能╂╂乳汁/血清浓度比10.1副作用粒细胞缺乏症≤白细胞减少症≤皮肤过敏>发热≥19MMI与PTU比较（2）

MMI

PTU副作用

肌痛、关节痛≥肝功受损≤胃肠症状≥脱毛≥

SLE-likesyndrome<胰岛素自身免疫综合征╂—抗中性粒细胞胞浆抗体（+）╂（ANCA))相关肾炎（小血管炎）

20ATD副作用

国外1256例：总副作用发生率14.3%%%皮疹、瘙痒5.6神经痛0.7脱发4.1白细胞减少0.4关节痛1.6血小板减少0.2胃肠不适0.9粒细胞缺乏0.14肝损害0.8全血细胞减少0.0721ATD副作用副作用多轻微，常呈良性过程50%的症状可自行消退或减量后消退46%的病人需停药副作用开始时间：多在治疗开始阶段第一个月50%3个月内70%

半年内90%GD白细胞减少患者骨髓最严重的副作用是粒细胞缺乏症，约为2-5‰。平均发生在1.（ANCA))相关肾炎（小血管炎）又连续发作3天，血糖分别为1.副作用多轻微，常呈良性过程抗中性粒细胞胞浆抗体只有2例在第4个月50%的症状可自行消退或减量后消退这种反应可在治疗后的任何时间发生，并非剂量依赖关系（除非在极大剂量使用时）告诉病人，如出现咽炎、发热，立即停药就诊。TRAb每月观察中很快下降，但当减量或停药后再上升者，第二次停药要慎重李梅，等，中华医学杂志2002，82（9）粒细胞缺乏—CECIL内科学19版（1）03,FT313.IIF:间接免疫荧光法治疗前和治疗后每周检查白细胞是必需的，发现有白细胞减少时，应当先使用促进白细胞增生药。3个月内70%FT4→FT3→TSH→甲巯咪唑剂量依赖性不良反应的发生率不同剂量和不同服药法对甲状腺内MMI浓度的影响22甲巯咪唑剂量依赖性不良反应的发生率23ATD副作用---

白细胞减少和粒细胞缺乏症白细胞减少（leukopenia)<4.0×109/L中性粒细胞减少（neutropenia)<2.0×109/L

轻度2.0-1.0×109/L

中度0.5-1.0×109/L粒细胞缺乏症（agranulocytosis)重度<0.5×109/L24粒细胞缺乏症发生率：巴西报告389例中4例（MMI1.1%,PTU0.8%)潜伏期：23-60天Cooper等复习文献中，50例粒缺平均发生在1.6±1月只有2例在第4个月突然发生，无法预测，这段危险期，即使定期检测血象也不能及时识别。告诉病人，如出现咽炎、发热，立即停药就诊。剂量依赖性，>40mg/d较<40mg/d,发生率增加8.6倍。25Graves病（GD)白细胞减少组与（GD）白细胞正常组和对照组HLA-DRBI等位基因频率比较

DRB1*0.7DRB1*0.8DRB1*0.9DRB1*15分组

对照组13.9513.917.2GD白细胞正常组5.0*51715GD白细胞减少组2.2**20.0**△△6.7△28.9*△总GD组3.7**12.1**12.121.6注：与对照组相比vsCON,*P<0.01;与GD白细胞正常组相比vsCON,△P<0.05,△△P<0.01GD白细胞减少易感基因：HLA-DRB1*08,*15GD白细胞减少保护基因：HLA-DRB1*7李梅，等。中华内分泌代谢杂志2001，17：20226GD患者血清、甲状腺素、他巴唑、TSI对正常人、GD白细胞减少患者骨髓GM-CFU生长的影响（χ±S）

正常人骨髓GD白细胞减少患者骨髓组别例数GM-CFU集落数GM-CFU集落数对照组1189±4786±36他巴唑组1182±3778±14甲状腺素组1192±4294±27TSI组1127±9*26±9*GD白细胞减少组1135±22*30±16*GD白细胞正常组1183±5181±24*与对照组相比，P<0.01TSI和GD合并白细胞减少患者的血清对正常人、GD合并白细胞减少患者的骨髓GM-CFU集落生长有抑制作用李梅，等，中华医学杂志2002，82（9）27粒细胞缺乏—CECIL内科学19版（1）最严重的副作用是粒细胞缺乏症，约为2-5‰。该副作用的发生少而突然，许多专家认为，没有必要频繁的监测白细胞水平。代之而行的是应查治疗前基础白细胞和分类，且每次复诊时要注意白细胞缺乏的症状。应指导病人，若发生感染应及时停药，并告诉医生。这时，应重复查白细胞及分类，若仍不正常则停药。28CECIL内科学19版（2）这种反应可在治疗后的任何时间发生，并非剂量依赖关系（除非在极大剂量使用时）常发生于治疗的头几个月。这种反应一旦出现，必须停药并予相应的支持治疗。几乎所有的病人都能恢复，之后应更换治疗方案。GD白细胞减少保护基因：HLA-DRB1*7TSI和GD合并白细胞减少患者的血清对正常人、GD合并白细胞减少患者的骨髓GM-CFU集落生长有抑制作用粒细胞缺乏—CECIL内科学19版（1）PTU28例7例（25%）—用药前肝功正常，用药后肝功异常IIF:间接免疫荧光法李梅，等，中华医学杂志2002，82（9）重度<0.发生率：巴西报告389例中4例（MMI1.粒细胞缺乏—CECIL内科学19版（1）03,FT313.用药前肝功异常，用药后进行性加重强的松30mg/d开始，逐渐减量，2W后血糖正常Edgar等研究，力平脂通过PPARα途径使酶基因表达↑，即在基因转录水平上致转氨酶↑，那么，ATD有无这种机制？Williams等总结1966—1996年发表的英文文献GD白细胞减少保护基因：HLA-DRB1*7例1祝oF44岁甲亢10年例2张oF50岁ATD致肝损害的临床表现国外1256例：总副作用发生率14.29施秉银主编现代甲状腺疾病诊断与治疗粒细胞减少通常情况下不需停药，减少MMI剂量，加用升白细胞药多可纠正。治疗前粒细胞的减少，并不是选择药物治疗的指标，因Graves’甲亢本身皆可以引起粒细胞减少。此类情况使用ATD后，粒细胞不但不会减少，反而会逐渐升高。为了避免粒缺发生，应在治疗的第一个月内，每周查白细胞1次。如WBC<4000加用升白药，<3000或中性<1500需停药观察。30内科学教科书第6版需要注意区分白细胞减少是甲亢本身所致，还是ATD所致。治疗前和治疗后每周检查白细胞是必需的，发现有白细胞减少时，应当先使用促进白细胞增生药。31病例：李ooM29岁入院WBC490012005801470199086001710N2500147(12.3%)4014055046101530甲亢一年，开始用MMI,半月后WBC曾降至2000而改用PTU。28/5TSH<0.03,FT313.69,FT433.24，改用赛治20mg/d。22/6起畏寒，发热，咽痛，T39°C,WBC1200,N147.甲状腺II°,软，扁桃体（—），巩膜黄染。骨髓象：增生低下，粒系3.5%，红系21.5%，粒/红=0.11.粒系比例减低，形态大致正常。2.红系增生，以中、晚幼红为主,部分幼红细胞类巨幼样变。32病例藤oo40岁02,10,9入院02,9,2Thyrozol20mg/d10,2咽痛10，6发热38.8°C10,10骨髓：粒系比例减低，形态正常，分叶核1.0%,其余010，23骨髓：粒系比例增高，以杆状、分叶为主，形态大致正常33ATD致肝损害的临床表现亚临床肝损害无症状，ALT在正常上限3倍以内显著肝损害Cooper报道<0.5%另有报告PTU1%

PTU以肝细胞坏死为主MMI以肝细胞或/和胆小管淤胆为主用药后3个月内发生，最早1天，最长1年后与用药剂量的关系未确定—无关？有关？

34ATD致肝损害的诊断

—用药前肝功正常，用药后肝功异常用药前肝功异常，用药后进行性加重

—

排除法FINS降至97.郭晓慧，等，中华医学杂志2003，83：932依从性差—每日3次口服，广告宣传又连续发作3天，血糖分别为1.甲状腺内MMI浓度与剂量的关系MMI致胰岛素自身免疫综合征20例GD患者术前口服CMI后甲状腺内药物浓度代之而行的是应查治疗前基础白细胞和分类，且每次复诊时要注意白细胞缺乏的症状。重度<0.副作用多轻微，常呈良性过程病例：李ooM29岁入院例2张oF50岁22/6起畏寒，发热，咽痛，T39°C,WBC1200,N147.用药后3个月内发生，最早1天，最长1年后—用药前肝功正常，用药后肝功异常24，改用赛治20mg/d。这时，应重复查白细胞及分类，若仍不正常则停药。治疗前和治疗后每周检查白细胞是必需的，发现有白细胞减少时，应当先使用促进白细胞增生药。施秉银主编现代甲状腺疾病诊断与治疗施秉银主编现代甲状腺疾病诊断与治疗35ATD致肝损害的机制机体异质性反应，及免疫介导的肝细胞损伤或变态反应药物中毒PTU活性代谢产物的肝毒性药物→转氨酶基因表达↑→酶↑Edgar等研究，力平脂通过PPARα途径使酶基因表达↑，即在基因转录水平上致转氨酶↑，那么，ATD有无这种机制？36Fig1甲亢，MMI治疗中药物性肝损害37ATD致肝损害预后及治疗Williams等总结1966—1996年发表的英文文献

显著肝损害死亡

PTU28例7例（25%）MMI21例3例（14%）治疗—保肝治疗短期用激素—甲亢治疗停ATD,改用131I（AIT)治疗38MMI致胰岛素自身免疫综合征F50岁甲亢半年00，1，28入院MMI治疗4个月1月6日起连续3天晨起饥饿感，伴心悸、多汗、进食后缓解1月9日晨昏迷，静点10%GS4h后清醒又连续发作3天，血糖分别为1.1，1.8,1.6mM/L75gOGTT胰岛素释放试验：FINS2638.8U/L30’INS2729.2U/L强的松30mg/d开始，逐渐减量，2W后血糖正常FINS降至97.69U/L,IAA80.42%→43.13%.入院后,甲功正常，未再用MMIHLA—DRB1*0406杜建玲，等。中华内科杂志2001，40：43839ATD致ANCA相关小血管炎诊断具备下列5项中3项1.非特异症状：发热、乏力、体重下降2.关节痛、肌肉痛3.皮肤损害：皮疹、皮肤溃疡4.五官损害：口腔溃疡、巩膜炎、耳鸣耳聋、鼻炎。5.单神经炎或仅累及肺，引起咯血、呼衰或仅累及肾，表现血尿、蛋白尿、肾功受损40各组IIF及IIF-ANCA的检测结果（例数）

组别例数IIF

阳性率（%）IIF-ANAIIF-ANCA例数阳性例数阳性例数初发未治疗组3425.911PTU组621422.6014*△MMI组7756.550混合组431227.984注：*与初发未治疗组比较，P<0.017△与MMI组P<0.017IIF:间接免疫荧光法郭晓慧，等，中华医学杂志2003，83：93241小结MMI是治疗甲亢的最有效地ATD甲状腺内药代动力学证实，每日服15—30mg均能达到有效组织内浓度最小有效剂量为15mg/d每日1次口服，依从性好告诉病人可能发生的副作用用药前，不要忘了查血常规和肝功用药中，定期随访血常规和肝功42谢谢！43甲状腺内MMI浓度与剂量的关系

10mg*330mg*15mg*315mg*110mg*15mg*1血药浓度20.82715.413.911.1

（Mg/L)±14.2±15.8±±±(n=6)(n=10)(n=20)(n=20)(n=10)组织浓度4.694.874.444.872.981.46（mg/kg)±1.88±1.96±2.45±0.84±0.82±0.43

(n=11)(n=8)(n=10)(n=8)(n=4)(n=3)邓思珊等，中华内分泌代谢杂志1993，9：11844Thyrozol的减量法FT4↑FT3↑TSH↓30~15mgFT4→FT3→↑TSH↓20~10mg

+LT425µgFT4→FT3→TSH↓10mg+LT425µgFT4→FT3→TSH→5mg维持+LT425µg

—甲亢治疗停ATD,改用131I（AIT)治疗IIF:间接免疫荧光法告诉病人可能发生的副作用甲状腺II°,软，扁桃体（—），巩膜黄染。3个月内70%MMI与PTU比较（1）Edgar等研究，力平脂通过PPARα途径使酶基因表达↑，即在基因转录水平上致转氨酶↑，那么，ATD有无这种机制？FT4→FT3→TSH↓ATD致ANCA相关小血管炎诊断又连续发作3天，血糖分别为1.10mg+LT425µgWilliams等总结1966—1996年发表的英文文献常发生于治疗的头几个月。甲亢病人，若TRAb(-),无突眼，又是在产后1-3月之内发生的，须注意是否无痛性甲状腺炎？FT4→FT3→TSH→GD白细胞减少易感基因：HLA-DRB1*08,*15行甲状腺核素扫描，无痛性甲状腺炎核素不摄取。非特异症状：发热、乏力、体重下降TRAb（TBII)/TSAb阴性注：与以上4组比较，P*<0.45ATD副作用副作用多轻微，常呈良性过程50%的症状可自行消退或减量后消退46%的病人需停药副作用开始时间：多在治疗开始阶段第一个月50%3个月内70%

半年内90%46粒细胞缺乏—CECIL内科学19版（1）最严重的副作用是粒细胞缺乏症，约为2-5‰。该副作用的发生少而突然，许多专家认为，没有必要频繁的监测白细胞水平。代之而行的是应查治疗前基础白细胞和分类，且每次复诊时要注意白细胞缺乏的症状。应指导病人，若发生感染应及时停药，并告诉医生。这时，应重复查白细胞及分类，若仍不正常则停药。47内科学教科书第6版需要注意区分白细胞减少是甲亢本身所致，还是ATD所致。治疗前和治疗后每周检查白细胞是必需的，发现有白细胞减少时，