脓毒症的新认识与治疗

脓毒症的新认识与治疗第一页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一休克（循环衰竭）第一次世界大战中，由于输血和输液技术的临床应用。创伤的死亡率显著下降。临床上失血性休克得以有效控制。人们以为流血已经不意味着死亡。还有很多死于肾功能衰竭。第二页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一急性肾功能衰竭第二次世界大战后期透析技术应用于临床，尤其是在朝鲜战争时期，伤员的死亡率又有下降。还是有一些病人死于呼吸衰竭。第三页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一急性呼吸衰竭（ARDS)后来把这些创伤后的急性呼吸衰竭称ARDS。在越南战争时期，机械通气技术的临床应用使得部分病人得以生还。但是医生们还是不能想要救的病人都救活。第四页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一

炎症失控学说

SIRS始终伴随MODSSIRS\MODS时可以测到大量的炎症介质在实验室拮抗炎症介质，可以使MODS的症状缓解。第五页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一炎症失控的病理生理变化低血压与氧利用障碍心肌抑制内皮细胞炎症及血管通透性增加血液高凝及微血栓形成持续高代谢和蛋白营养不良第六页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一概念的提出背景死亡来自的威胁。二次世界大战——休克50年代——急性肾功能不全60年代——急性呼吸功能不全70年代——MODS80年代——SIRS,CARS,MARS90年代——脓毒症（SEPSIS)第七页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一导致急性组织脏器损害的原因缺血（休克）缺氧（呼吸衰竭）感染过度的炎症反应SIRS第八页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一

危重病恶化的共同通路

创伤、感染、全身性炎症反应（SIRS、SEPSIS）组织细胞受损、MODS、MOF死亡第九页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一炎症反应是病理基础炎性介质释放肺损伤细胞凋亡超抗原产生中性粒细胞和内皮细胞相互作用凝血紊乱补体激活抗原表达过氧化物第十页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一炎症失控的病理生理变化低血压与氧利用障碍心肌抑制内皮细胞炎症及血管通透性增加血液高凝及微血栓形成持续高代谢和蛋白营养不良第十一页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一导致急性组织脏器损害的原因缺血（休克）缺氧（呼吸衰竭）感染过度的炎症反应SIRS第十二页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一Sepsis定义微生物感染后的宿主反应。全身性感染综合症，脓毒症，严重感染。Sepsis是我们的敌人？第十三页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一重症sepsis重症sepsis诊断标准:sepsis合并器官功能障碍，低灌注或低血压。

BoneRC,BalkRA,CerraFB,etal.Chest1992;101:1644-55.第十四页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一导致急性组织脏器损害的原因缺血（休克）缺氧（呼吸衰竭）感染（微生物代谢、分解物）过度的炎症反应SIRS第十五页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一

危重病恶化的共同通路

创伤、感染、全身性炎症反应（SIRS、SEPSIS）组织细胞受损、MODS、MOF死亡第十六页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一SEPSIS的特征性临床表现循环不稳定高代谢状态组织细胞缺氧第十七页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一SEPSIS的诊断没有一个能够被广泛接受的标准。SIRS的标准SEPSIS的诊断第十八页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一Sepsis的概念Sepsis国内原先翻译为“脓毒症”或“败血症”但随着对于Sepsis认识的深入，1991年ACCP/SCCM给Sepsis下了新的定义：

Sepsis是感染引起的系统性炎症反应综合征(SIRS)

第十九页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一重症sepsis与MODS

在过去多年中，感染（infection）虽然被定义为病原体在组织的生长繁殖和机体的炎症反应，但是在临床应用上一直偏重于“病原体生长繁殖”的一面，例如对微生物和抗生素的研究和应用的重视，而对“机体炎症反应”机制的一面认识却十分不足；应用于所谓“严重感染”概念的临床术语，如Sepsis,Bacteremia和Septicemia等的概念本来就很模糊，但却又常常被混淆互相交替使用。这对临床的诊断和治疗带来很大困难。

要重新认识“感染”的本质和统一临床术语和概念的定义就有重大意义。第二十页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一Sepsis=Infection+SIRS细菌侵入临床体征第二十一页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一1991年ACCP和SCCM会议对感染在机体的发病经过划分了以下阶段并作了标准化的定义：

感染菌血症全身性炎症反应综合征脓毒症重症脓毒症脓毒性休克多器官功能障碍综合征

第二十二页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一诊断的新变化2001年国际脓毒症会议不再提MODS.原SIRS的诊断过于敏感和缺乏特异性。需要用免疫和生化手段加以改进。脓毒症诊断提出一个扩展诊断标准，认为脓毒症应具有器官损害的表现提出一个以因素、病损或感染、反应和器官衰竭为基础的脓毒症及分阶段标准。第二十三页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一

脓毒症诊断标准

感染a：已证明或疑似的感染，同时含有下列某些现象b：发热（中心体温>38.3℃）低温（中心体温<36.0℃）心率>90bpm或大于不同年龄的正常心率的2个标准差气促>30bpm

第二十四页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一

脓毒症诊断标准

明显水肿或液体正平衡>20ml/kg超过24小时高糖血症（血糖>110mg/dl或7.7mmol/L）而无糖尿病史炎症参数：白细胞增多症（白细胞计数>12000/μL）白细胞减少症

(白细胞计数<4000/μL)白细胞计数正常，但不成熟白细胞>10%C反应蛋白>正常2个标准差前降钙素>正常2个标准差第二十五页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一

脓毒症诊断标准

血液流动力参数：低血压b（收缩压＜90mmHg;平均动脉压＜70mmHg，或成人收缩压下降＞40mmHg，或按年龄下降＞2个标准差混合静脉血氧饱和度>70%b心排出指数>3.5L/min/m2c,d第二十六页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一

脓毒症诊断标准

组织灌注参数：高乳酸血症（>3mmol/L）毛细血管再充盈时间延长或皮肤出现花斑第二十七页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一

脓毒症诊断标准

器官功能障碍参数：低氧血症（PAO2/FIO2/300）急性少尿（尿量<0.5ml/kg/h至少2小时）肌酐增加≥0.5mg/dl凝血异常（INR>1.5或APTT>60秒）腹胀（无肠鸣音）血小板减少症（血小板计数<100000/μL）高胆红素血症（总胆红质>4mg/L,或70mmol/L）第二十八页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一SIRS与SEPSIS的区别最根本区别是反应性质的不同。SIRS应该是生理性反应。脓毒症是病理性反应。第二十九页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一诊断的意义SIRS应被用来描述机体对致炎刺激的生理反应过程的术语，而不是一个临床诊断。脓毒症是一种合并有器官或系统功能损害的炎症反应。这种炎症反应显然具有破坏性，需要临床干预。目前没有办法区分脓毒症和严重脓毒症。第三十页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一PROWESS

（重组人类激活蛋白C对重症sepsis患者的疗效）Drotrecoginalfa(活性的)Ⅲ期临床试验结果显示(n=1690)：重症sepsis患者治疗后28天内死亡率与对照组相比绝对地降低了6%（24.7比30.8%;p=0.005）。

APACHE（急性生理和慢性健康评估）Ⅱ评分显示高危死亡的患者（APACHEⅡ评分≥25）的绝对死亡率降低了13%（31%比44%安慰剂组）。在治疗的最初7天中心血管和呼吸器官功能障碍得到改善（p<0.05）。严重出血的危险只稍微增加了1.4％。

此新治疗干预的手段实验的成功，不但可以改善重症sepsis和septic休克病人的存活率，更证明了“Sepsis”的发病规律。第三十一页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一

Survivingsepsiscampaign

Barcelona宣言的诞生

以SCCM与ESICM两大学会为首联合国际医学界人士发起了“拯救严重感染患者的运动”

（Survivingsepsiscampaign）

PhaseI

2002年

10月在西班牙发表了Barcelona宣言旨在唤起全球医学界的警觉和重视目标在于降低死亡率第三十二页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一

Survivingsepsiscampaign

严重感染治疗指南PhaseII

2004年

SCCM与ESICM等11学会以27名学者为核心组成委员会按实证医学原则以多中心临床试验所获取的证据为基础制订“治疗指南”排除商业干扰坚持严肃的学术原则立场第三十三页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一

Survivingsepsiscampaign

严重感染治疗指南PhaseII

制订“指南”激励医学界对人体反应机制深入探索推动大规模的临床验证促进诊断和治疔的规范化第三十四页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一“拯救菌毒血症患者”运动

(SurvivingSepsisCampaign)

第二阶段

重症脓毒症和脓毒性休克的治疗指南2003年12月第三十五页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一SurvivingSepsisCampaignguidelinesformanagementofseveresepsisandsepticshockSponsoringOrganizations:

美国危重症护理学会（ACCN）,美国胸科医生协会（ACCP）,美国急诊医生协会（ACEP）,美国胸科学会（ATS）,澳洲和新西兰危重症医学会（ANZICS）,欧洲临床微生物和感染疾病学会(ESCMID)，欧洲危重症医学学会(ESICM),欧洲呼吸学会（EART）,国际菌毒血症基金会（ISF）,美国重症监护医学学会（SCCM）,外科感染学会（SIS）。

第三十六页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一SurvivingSepsisCampaign

在2003年，代表11个国际组织的危重症监护和感染性疾病专家制定了重症脓毒症和脓毒性休克的治疗管理方案。第三十七页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一证据的分类：

大标本、随机的试验并有清晰结论；低假阳性（alpha）和假阴性(beta)错误风险小标本、结论不清晰的随机试验；中等到高假阳性（alpha）和假阴性(beta)错误风险没有随机，但同期对照没有随机、不同期对照和专家判断病例系列，没有对照的研究，和专家判断

《Introduction.IntensiveCareMed2001;27（Suppl）:S1-S2》

第三十八页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一

A．有至少2个Ⅰ级的研究支持B．有1个Ⅰ级的研究支持C．仅有1个Ⅱ级的研究支持D．至少有1个Ⅲ级的研究支持E．只有Ⅳ或Ⅴ级的证据支持《Introduction.IntensiveCareMed2001;27（Suppl）:S1-S2》建议推荐技术项等级：第三十九页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一一.早期复苏迅速早期以维持血流动力学为目标的复苏对照标准疗法可显著减少住院病人重度菌毒血症和菌毒血症休克的死亡率（30.5％vs46.9％;P=0.009）。

[2001年策略共识

]第四十页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一早期复苏有重度脓毒症和脓毒症引起组织低灌注的症状时应马上进行复苏，同时不要拖延转入ICU的时机。即使血压正常，血浆乳酸浓度升高证实是组织低灌注的危险。

第四十一页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一早期复苏

1．在头6小时的复苏中，对低血压复苏的目标：中心静脉压8-12mmHg平均动脉压≥65mmHg尿量≥0.5mL/kg/h中心静脉（上腔静脉）或混合静脉血（SvO2）的血氧饱和度≥70％

[B级]

第四十二页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一早期复苏

如果体液复苏把中心静脉压恢复到8-12mmHg后，中心静脉或混合静脉血的血氧饱和度仍达不到70％，考虑：1，输注浓缩红细胞，使红细胞压积（HCT）>=30%2，和/或输注多巴酚丁胺（最大剂量为20μg/kg/min）来达到这目的

[B级]

第四十三页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一

二.病原学诊断

1．适当的培养标本应该在开始抗生素治疗前留取。为最大限度找到病原体，要至少一次经皮抽吸和一次经血管留置通道抽吸留取血培养（除非停留<48小时），还要有两次外周血培养。按需要作尿液，脑脊液，伤口分泌物，呼吸道分泌物，或其他体液培养。

[D级]第四十四页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一病原学诊断

2．迅速明确感染灶和感染器官，可作影像学和疑似感染灶标本检查。一些严重病人太不稳定至不能接受一定的入侵性或运至ICU外处理，可作床边检查，如超声波。

[E级]第四十五页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一三.抗菌治疗及时的抗菌治疗。通常抗菌治疗的方案是在开始时采用广谱的抗生素治疗。使用策略就是最大限度地发挥抗生素的有效性；进行患者病情的分级；限制抗生素使用的级别；定期更换抗生素；联合抗生素治疗；轮换抗生素治疗；控制感染的实践

[2001年策略共识

]第四十六页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一

目前的高发病率/高死亡率令人难以接受

应用抗菌药物仍是重要措施但因细菌耐药性问题陷入窘境原发病灶处理属于根本性治疗但不足以对预后产生实质性改观

1990年代大力加强对机体反应的研究是明智的第四十七页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一医院内肺炎病原早期中期晚期135101520链球菌流感杆菌金葡菌MRSA肠杆菌肺克，大肠绿脓杆菌不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌入院天数第四十八页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一葡萄球菌耐药率变迁1SmithTLetal.NEnglJMed.1999;340:493-501.2MartoneWJ.InfectControlHospEpidemiol.1998;19:539-545.3HiramatsuKetal.JAntimicrobChemother.1997;40:135-136.4CDC.MMWRMorbMortalWklyRep.2002;51:565-567.1975199519901985198010090807060504030201019962000MRSA=methicillin-resistantStaphylococcusaureusVRE=vancomycin-resistantenterococciGISA=glycopeptide-intermediateSaureusVRSA=vancomycin-resistantSaureusMRSA1VRE2GISA3Year2002VRSA4耐药率(%)第四十九页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一侵袭性真菌感染有迅速上升势头

是日益严重的威胁

摘自EdmondMBetalClinInfectDis1999;29:239-244. AndrioleVTJ

AntimicrobChemother1999;44:151-162;UzunO,AnaissieEJAnnOncol2000;11:1517-1521.第五十页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一50001000015000200002500019801985199019952000Fungiascausesofsepsis,1979-2000

No.ofcasesYearSource:Martinetal,NewEnglJMed2003;348:1546-54Martinetal.NEJM(2003)348;1546-1554DatafromUShospitaldischargestatisticsN=750,000,000第五十一页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一1981198619911990.0每10万人中的发病率美国非艾滋病患者中致死性真菌感染的发病率

McNeiletal2001ClinInfectDis33;641念珠菌病曲霉菌病第五十二页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一BlumbergHM,JarvisWR,SoucieJMetalandtheNEMISStudyGroupClinInfectDis2001;33:177-186;

GarberGDrugs2001;61(suppl1):1-12.国家霉菌病流行病学调查(NEMIS)是于1993-1995年间在6个美国调查地点进行的前瞻性、多中心研究。研究对象是在外科和新生儿重症监护病房>48小时的患者，目的是调查上述患者发生念珠菌血液感染(CBSIs)的危险因素等级。在4276位患者中，出现42例CBSIs。潜在的危险因素包括：非中性粒细胞减少患者

急性肾功能衰竭

胃肠外营养

抗厌氧菌药物

之前使用万古霉素脂肪乳制剂

之前接受手术

留置三腔导管中性粒细胞减少患者

癌症

器官移植

使用广谱抗厌氧菌抗生素

之前使用万古霉素

免疫抑制状态

外科手术

留置导管第五十三页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一面临的困难我们不可能期望有一种快速、有效、经济的深部真菌感染的确诊方法。第五十四页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一目前临床最可行的做法是：提高警惕性;充分关注高危因素;积极搜集感染证据;鉴别感染与定植;早期进行经验性抗真菌治疗。第五十五页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一念珠菌病：目前的治疗方法系统性念珠菌病：氟康唑（大扶康）400mg/day严重者：800mg/day

器官移植，粒细胞减少的血液—预防使用，

50-150mg/day。严重感染者：与两性霉素B、5-FC联合应用。

治疗剂量：小于400mg/day效果不好。第五十六页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一隐球菌性脑膜炎：大扶康隐球菌性脑膜炎：氟康唑：开始800mg/day，后400mg/day。＞8周。第五十七页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一曲霉菌:目前的治疗方法两性霉素B是疗效的“金标准”，但是安全性和耐受性不佳肾毒性导致：住院时间延长，费用增加肾功能衰竭增加死亡率三唑类耐受性相对较好，但仅极少数具备抗曲霉菌的可靠的临床疗效氟康唑不具备有临床意义的抗曲霉菌活性伏立康唑具备抗曲霉菌的临床疗效伊曲康唑具有抗曲霉菌的适应症以上两者在肌酐清除率小于30ml/min均不能使用。AndrioleVT.JAntimicrobChemother1999;44:151-162;GrollAHetal.AdvPharmacol1998;44:343-500;DenningDW.ClinInfectDis1998;26:781-805;SawayaBPetal.JAmSocNephrol1995;6:154-164;GraybillJRetal.AntimicrobAgentsChemother1997;41:1775-1777;BatesDWetal.ClinInfectDis2001;32:686-693;DenningDW

etal.ClinInfectDis2002;34:563-571.第五十八页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一抗深部真菌药(1)类别通用名给药途径批准年份商品名多烯类两性霉素B静脉，口服1958Fungizone两性霉素B含脂复合体静脉1995Abelcet两性霉素B硫酸胆甾醇酯静脉1996Amphotec两性霉素B脂质体静脉1997AmBisome第五十九页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一抗深部真菌药(2)类别通用名给药途径批准年份商品名嘧啶类氟胞嘧啶口服，静脉1972吡咯类————咪唑类咪康唑酮康唑口服1981Nizoral三唑类氟康唑伊曲康唑口服，静脉口服，静脉19901992DiflucaSporanox伏立康唑口服，静脉2001棘白菌素类卡泊芬净静脉2000Cancidas科赛斯第六十页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一两性霉素B－作用机制与真菌细胞膜的麦角固醇结合，改变细胞膜通透性，使细胞内容物漏出哺乳类细胞也含有固醇据推测，两性霉素B对人类细胞和真菌细胞的损伤是通过同一机制AndrioleVT.JAntimicrobChemother1999;44:151-162;FUNGIZONE®IntravenousPackageInsert.Apothecon®

(ABristol-MyersSquibbCompany),April1998;StevensDA,BennettJE.In:Mandell,Douglas,andBennett'sPrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases.5thed.Philadelphia:ChurchillLivingstone,2000:448-459.第六十一页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一两性霉素B：

是一种典型的杀真菌药，对组织胞浆菌、新型隐球菌、念珠菌、曲霉菌、毛霉菌等所致的肺真菌病均有较好疗效。

成人剂量：开始时0.1mg/kg，加入5%GS中避光、缓慢静滴，浓度应小于0.1mg/ml，每日剂量需持续4-6小时，常加地塞米松2-5mg静滴，以后按患者耐受情况逐渐加量，可每日增加50mg，总剂量1.5-3.0g。但因其不良反应多且大，几乎所有使用者都会发生程度不同的肾功能损害，故一般不作为经验治疗的首选药物。第六十二页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一

两性霉素B脂质体制剂：

能明显降低发热及肾毒性等不良反应疗效与两性霉素B相似，靠增大剂量来提高疗效成人每日用量3~7（5）mg/kg，静滴，30-60分钟滴完可用于两性霉素B治疗失败或肝肾脏功能损害不能耐受两性霉素B者价格昂贵第六十三页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一氮唑类－作用机制抑制真菌细胞色素P-4503A依赖的C14-α-去甲基酶，导致：消耗麦角固醇毒性固醇物质聚集细胞质膜损伤AndrioleVT.JAntimicrobChemother1999;44:151-162;StevensDA,BennettJE.In:Mandell,Douglas,andBennett’sPrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases.5thed.Philadelphia:ChurchillLivingstone,2000:448-459;HarariS.Drugs1999;58:621-631;AndrioleVT.CurrClinTopInfectDis1998;18:19-36.第六十四页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一氟胞嘧啶优点对隐球菌属、念珠菌属、光滑念珠菌等作用好，对着色真菌、少数曲菌有一定作用与两性霉素B联合有协同作用口服吸收迅速完全，有口服及静脉制剂蛋白结合率低，可进入脑脊液，炎症时可达血浓度的50－90％缺点抗真菌谱狭窄不良反应较多(肝、血液、神经)

单用本品极易引起耐药性

第六十五页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一4.经验性治疗用药

大扶康为念珠菌肺部感染的首选用药抗菌谱广：酵母菌病、双相真菌、对白念珠菌和新生隐球菌最好；对克柔念珠菌、光滑念珠菌、曲霉菌无效。毒性低：对肝脏的毒性不大，可穿透血脑屏障，可透入眼球。半衰期长:30小时左右，每日用药一次。一般感染200mg/dayqd×14天怀疑严重感染初期——400mg-800mg/dayqd-Bid2-3天后——400mg/dayqd×14天第六十六页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一新的真菌治疗药物:卡泊芬净(科赛斯)卡泊芬净属于一类新型抗真菌药物－葡聚糖合成抑制剂，也被称为棘白菌素。卡泊芬净是此类中第一个上市产品葡聚糖合成抑制剂具备独特的作用机制，有良好的疗效和耐受性GrollAHetal.AdvPharmacol1998;44:343-500;GraybillJRetal.AntimicrobAgentsChemother1997;41:1775-1777;

GrollAH,WalshTJ.CurrOpinInfectDis1997;10:449-458;MarcoFet

al.DiagnMicrobiolInfectDis1998;31:33-37.Dataonfile,MSD.第六十七页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一卡泊芬净－作用机制β(1,3)-D-葡聚糖对于许多真菌，包括曲霉菌和念珠菌属的细胞壁的完整性是至关重要的卡泊芬净特异性抑制β(1-3)-D-葡聚糖合成，破坏真菌细胞壁的完整性真菌细胞壁的通透性改变，渗透压消失，细胞溶解人类细胞中无β(1-3)-D-葡聚糖合成GrollAH,WalshTJ.CurrOpinInfectDis1997;10:449-458;TkaczJS.In:EmergingTargetsinAntibacterialandAntifungalChemotherapy.NewYork:Routledge,Chapman&Hall,1992:495-523;FranzotSP,CasadevallA.AntimicrobAgentsChemother1997;41:331-336.第六十八页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一目前治疗药物:作用机制和耐受性两性霉素B对于人类和真菌细胞的作用可以解释其严重的毒性，包括肾毒性三唑抗真菌药对人类细胞的作用弱于真菌细胞，这使其耐受性较好卡泊芬净的作用机制使其发生基于作用机制的毒性作用的可能性很低。GrollAHetal.AdvPharmacol1998;44:343-500;SawayaBPetal.JAmSocNephrol1995;6:154-164;

TkaczJS.In:EmergingTargetsinAntibacterialandAntifungalChemotherapy.NewYork:Routledge,Chapman&Hall,1992:495-523;MarcoFetal.Diagn

Microbiol

Infect

Dis1998;31:33-37.第六十九页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一卡泊芬净－抗菌谱（1）对丝状真菌和酵母菌，具备强效的体外抗菌活性，包括曲霉菌属烟曲霉菌黄曲霉菌黑曲霉菌构巢曲霉菌土曲霉菌广谱体外抗菌活性GrollAH,WalshTJ.CurrOpinInfectDis1997;10:449-458.第七十页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一卡泊芬净－抗菌谱（2）体外抗念珠菌属活性卡泊芬净对于天然或获得性耐氟康唑、两性霉素B或氟胞嘧啶菌株均有抗菌活性实验室中，发生耐卡泊芬净的念珠菌很罕见，而且临床上目前尚未分离到对卡泊芬净天然耐药的念珠菌菌株白色念珠菌杜氏念珠菌光滑念珠菌吉力蒙念珠菌克柔念珠菌可鲁斯念珠菌解脂念珠菌葡萄牙念珠菌近平滑念珠菌皱褶念珠菌热带念珠菌假热带念珠菌BartizalKetal.AntimicrobAgentsChemother1997;41(11):2326-2332.第七十一页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一卡泊芬净:剂量和用法标准剂量：50mg/次，每日一次治疗曲霉病和侵袭性念珠菌病：首日负荷剂量为70mg不需要前驱给药推荐注射时间：1小时在许多病例中均不需调整剂量** 对于中度肝功能不全患者(Child-Pugh评分7-9),推荐将剂量调整为35mg/日.

对于严重肝功能不全患者(Child-Pugh评分>9)尚缺乏临床使用经验. Dataonfile,MSD.第七十二页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一目前常用的抗真菌治疗药物比较缺点药物优点Fungizone™对念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌有抗菌活性肾毒性与潜在药物毒性增加治疗费，增加死亡率脂质体剂型对念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌有抗菌活性肾毒性比传统的两性霉素B低氟康唑对念珠菌属、隐球菌有抗菌活性对曲霉菌属无效耐药率逐年上升（光滑与克柔）伊曲康唑对念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌有抗菌活性细胞色素P4503A4系统的高效抑制剂–与某些药物联用会导致严重的心血管事件，禁用于严重肾功能不全患者。曾观察到特异质肝炎、肝毒性和耐药的发生。肌酐清除率小于30ml/min不能使用两性霉素B氮唑类AndrioleVTJAntimicrobChemother1999;44:151–162;GrollAHAdvPharmacol1998;44:343-500;OnishiJ

AntimicrobAgentsChemother2000;44:368–377;StoneEAClinTher2002;24(3):351-377;Sporanox™(Itraconazole)Injection

PrescribingInformation;FluconazolePrescribingInformation.肾毒性潜在药物毒性急性注射相关反应的发生率与传统的两性霉素B无显著差别伏立康唑对念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌有抗菌活性细胞色素P4503A4系统的高效抑制剂－同上肌酐清除率小于30ml/min不能使用以上药物均有交叉耐药的可能性第七十三页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一抗菌治疗

1．当发现重度症菌毒血症时，在留取适当的培养标本后，静脉注抗菌疗法应该在四小时内开始。[E级]2．初始经验性抗感染治疗所选用的一或多种抗生素，应根据可疑致病菌（细菌或真菌）选择，且该抗生素应能够达到引起菌毒血症的病灶。同时应该根据社区或医院感染病原体的敏感譜指南选择。

[D级]

第七十四页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一抗菌治疗2经验性抗感染治疗的药物选择应该从多方面来考虑：病人的病史（包括对药物的不良反应），基础病，临床表现，病人所在社区或医疗机构的药物敏感性。初始的抗菌治疗计划应该考虑比较广的抗菌谱。根据这个原则，应该考虑到所有可能的高危病原体，因为对危重病人来说没有一点容许差错的空间。有足够的资料显示，及时开始适当的治疗（即，有效的抗病原体治疗）与治疗的效果有很大的关系。第七十五页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一抗菌治疗2虽然，限制抗生素的使用，特别是广谱抗生素，对阻止二重感染和降低细菌耐药性的产生很重要，但对于重症菌毒血症和菌毒血症休克的病人来说，在找到致病菌和其药敏试验报告前，还是容许使用广谱抗生素的。从那观点来看，限制抗生素的种类和使用窄谱抗生素对减小细菌的耐药性和控制费用是一个重要而有效的方法。第七十六页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一抗菌治疗2所有的病人都应该接受一个足量、足疗程的抗菌治疗。然而，脓毒症或脓毒性休克的病人通常都伴有肾功能或肝功能的异常，和由当初积极液体复苏所致的不正常的分布容积。那ICU的药剂师就要做到使血药浓度达到最大的治疗效果和最小的毒性。第七十七页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一抗菌治疗3．抗生素治疗计划应该在每48-72小时根据微生物学和临床资料评估一次，尽量达到使用窄谱抗生素的目标。一旦致病原体确认，没有证据证明联合抗生素疗法优于单一使用者。典型疗程为7－10天，或由临床反应决定:[E级]第七十八页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一抗菌治疗

a.一些专家认为对假单胞菌宁愿使用联合抗生素疗法。[E级]b.多数专家对伴重度脓毒症症和脓毒症性休克中性粒细胞缺乏症采用联合抗生素疗法，广譜抗生素通常在中性粒细胞缺乏期继续使用。[E级]第七十九页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一抗菌治疗b论据：使用比较窄谱的抗生素和减少抗生素的使用时间可以减少病人二重感染或耐药菌（如假丝酵母菌属，艰难梭状芽胞杆菌，万古霉素耐药的粪肠球菌）产生的可能性。然而，为了达到减少二重感染和其他并发症的目标，不应该给予病人过量的即使是有效的抗生素。第八十页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一抗菌治疗4．如果目前的临床症状不是由于感染引起的，抗菌治疗就应该迅速停止，以减少耐药菌的产生和其病原体引起的二重感染。[E级]第八十一页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一抗菌治疗4临床医生应该知道，在大多数菌毒血症或菌毒血症休克的病人中，血培养结果可以是阴性的。因此，到底应该继续，减少，还是停止抗菌治疗必须通过临床资料和其他培养结果分析决定。第八十二页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一四、病灶源头控制有效的病灶源头控制有助于临床症状的改善

[2001年策略共识

]第八十三页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一病灶源头控制

1．要对重度脓毒症患者感染灶评估，以作感染灶源头控制。[E级]引流：腹腔内脓肿、脓胸、腐败性关节炎、肾盂肾炎、胆管炎等。清创：坏死性筋膜炎、感染性坏死性胰腺炎，肠梗死，纵膈炎等。移除装置：受感染的血管导管、尿管、气管内导管；受感染的子宫内避孕装置等。终决控制：憩室炎s型切除术，坏疽性胆囊炎胆囊切除术。梭状芽胞杆菌肌坏死切断术第八十四页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一源头病灶控制2．一些控制感染源的特殊干预方法应该权衡利弊。因为一些控制感染源的干预方法可以导致以后的并发症，如出血、瘘或意外的器官损伤。总言之，应该使用对生理功能影响小而又可以达到控制感染源的方法。例如，对一些脓肿病灶可以考虑使用经皮穿刺的方法代替外科引流。

E级第八十五页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一源头病灶控制3．当检查发现一个明确的引起重症脓毒症症或脓毒症休克的感染源头时，例如腹腔脓肿、胃肠道穿孔、胆道炎或肠道缺血，在初始复苏后应该尽快采取措施控制感染源头。

E级第八十六页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一源头病灶控制4．如果血管通道装置被认为是引起重症菌毒血症或菌毒血症休克的潜在感染源时，在建立起新的血管通道后就应该马上把它拔除。

E级第八十七页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一五.液体疗法以快速的液体复苏的形式，在早期迅速地纠正低血压、低血容量、器官功能障碍和恢复有效的组织灌注和细胞代谢

[2001年策略共识

]第八十八页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一液体疗法

1．液体复苏包括使用天然或人工合成的胶体或晶体液。没有循证学证据支持哪一种比另一种好

[C级]2．对怀疑有血容量不足的病人（怀疑动脉灌注不足）进行液体冲击疗法时，可先以500－1000ml晶体液或300－500ml胶体液在液大于30分钟地时间内输入，然后根据反应（血压的升高和尿量的增加）或患者的承受力（血容量过多的证据）决定是否重复[E级]第八十九页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一六.升压药如果无法得到足够的动脉压和器官灌注，应采用血管升压和变力性药物的治疗

[2001年策略共识

]第九十页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一升压药

1．当适当的液体冲击疗法不能维持正常的血压和足够的器官灌注，就应该开始使用升压药物。在一个严重威胁生命的低血压，即使正在进行液体冲击治疗和血容量仍未纠正时，为了支持生命和维持灌注，还是可以考虑短暂使用升压药。[E级]第九十一页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一升压药2．去甲肾上腺素或多巴胺（尽早通过中心血管输入）是作为纠正菌毒血症休克病人低血压的首选药物。[D级]3．在重症菌毒血症的治疗中，不应该使用低剂量的多巴胺作为肾脏保护治疗。[B级]4．所有需要使用升压药的病人，在实际和材料许可的情况下，都应该建立动脉导管。[E级]

第九十二页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一升压药5．在适当的液体复苏和高剂量的升压药也不能纠正的难治性休克可以考虑使用垂体后叶素。在正在进行的试验还没有结果未明朗之前，不建议以它替代多巴胺或去甲肾上腺素作为一线用药。如果在成人使用，滴注速度应控制在0.01-0.04U/min。>0.04U/min可与心肌缺血、心搏出量显著减少和心跳骤停有关。

[E级]第九十三页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一七.正心肌力药物治疗

1．适当的液体复苏治疗后，心输出量仍然较低的病人可以使用多巴酚丁胺来提高心输出量。如果用于同时伴有低血压的病人应该联合使用升压药。（E级）2．不建议使心指数提高到随意预设定的较高水平。（A级）第九十四页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一Riversetal.NewEnglJMed345:1368-77,2001扩充

容量血

管

收缩剂正性肌力药Treatmentalgorithm第九十五页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一八.类固醇法国的一个多中心研究（n=300）证实当用低剂量的氢化可的松、氟氢可的松治疗时，菌毒血症休克患者存活率显著提高。28天存活率改善仅见于相关的肾上腺功能不足的患者（促肾上腺皮质激素实验无反应）。在这些患者中，安慰剂组有73例死亡（63%），而皮质类固醇组只有60例（53%）死亡（p=0.02）。在28天内有46例的安慰剂组患者（40%）和65例皮质类固醇组患者（57％）停止血管升压治疗（p=0.001）。

[2001年策略共识

]第九十六页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一类固醇

1．对适当的体液复苏和使用升压药治疗仍然低血压的菌毒血症休克病人，推荐静脉使用皮质类固醇（氢化可的松200-300mg/day，分三到四次给予或持续输注，共7天）。

[C级]

第九十七页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一类固醇a..一些专家会使用250µgACTH刺激试验去找出有反应者（可的松浓度在注入ACTH后30-60分钟内上升>9μg/dL），并停止对这些病人的皮质类固醇治疗。但临床医生不应该等ACTH刺激试验的结果才使用皮质类固醇。

[E级]第九十八页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一类固醇b.一些专家会在控制菌毒血症休克后把类固醇减量。[E级]c.一些专家建议在治疗好转后逐步减量。[E级]d.一些专家会加用氟氢化可的松（50µg每天四次）

[E级]第九十九页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一类固醇2．不应该用>300mg/天的氢化可的松治疗重度菌毒血症或菌毒血症休克病人的休克。[A级]3．如果没有休克，皮质激素不应该用于治疗菌毒血症。然而，如果病人使用皮质激素的历史或病人的内分泌情况许可，没有持续维持类固醇治疗或类固醇应激（替代）剂量治疗的禁忌症。[E级]第一百页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一九.重组人活性蛋白Ｃ（rhAPC）PROWESS（对重症脓毒症患者的世界性疗效评价）的III期临床试验结果显示(n=1690)：严重脓毒症患者用drotrecoginalfa（活性的）治疗后28天内死亡率与对照组相比绝对地降低了6%（24.7比30.8%;p=0.005）。

[2001年策略共识

]第一百零一页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一重组人活性蛋白Ｃ（rhAPC）

在有高度死亡危险的病人（急性生理和慢性健康评分APACHEⅡ>25，脓毒症导致的多器官功能衰竭，脓毒性休克或脓毒症引起的急性呼吸窘迫综合征ARDS），如果没有出血绝对禁忌症和其他相对禁忌症，推荐使用rhAPC（附表A，重组人活性蛋白C（rhAPC）的使用禁忌症）。

[B级]第一百零二页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一十.血制品的输注

1一旦组织低灌注纠正而病情仍未减轻，如严重的冠状动脉疾病、急性出血或乳酸酸中毒（参考初始复苏的建议），而血红蛋白<7.0g/dL（<70g/L）时，考虑输注红细胞，以维持血红蛋白在7.0-9.0g/dL。[B级]2对与重症脓毒症相关的贫血不推荐使用促红细胞生长素（EPO）作为特殊的治疗。但如果合并有其他使用EPO的适应征也可以使用，如肾衰引起的红细胞生成障碍。[B级]

第一百零三页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一血制品的输注3．对没有出血情况或准备进行有创性操作的病人，不推荐常则使用冰冻血浆改善实验室显示的凝血功能障碍。[E级]4．对重度脓毒症症和脓毒症性休克的病人不推荐使用抗凝血酶。[B级]

第一百零四页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一血制品的输注5．在重度脓毒症的病人，若血小板计数<5×109/L，无论有无出血，都应该输注血小板。当血小板计数在5-30×109/L而有较大的出血危险性，应该考虑是否输注血小板。如果需要外科手术或有创性操作就特别应维持较高的血小板计数≥50×109/L。[E级]第一百零五页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一十一.菌毒血症引起急性肺损伤（ALI）/ARDS的机械通气治疗采用低潮气量通（6ml/kg/IBM）可以减少ARDS死亡率。并且与传统治疗相比，减少了开始28天内的通气治疗天数低潮气量通气（6ml/kg/IBM）可以减少22%的ARDS死亡率。并且与传统治疗相比，减少了开始28天内的通气治疗天数（12vs10;p=0.007）。

[2001年策略共识

]第一百零六页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一引起急性肺损伤（ALI）/ARDS的机械通气治疗1.ALI/ARDS病人的高潮气量通气通常伴有高平台压，应该避免。临床医生应该用一个较低的潮气量值作为起点，在1－2小时后减至“低”潮气量（6mL每公斤预测体重），以求达到使吸气末平台压<30cmH2O（参考附表B的公式计算预测体重）。[B级]

第一百零七页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一附表BARDSNET呼吸机调（66）

辅助/控制模式――容量通气降低潮气量到6mL/kg预计体重保持Pplat<30cmH2O

－减少潮气量最低至4mL/kg预计体重*以限制Pplat保持SaO2/SpO2

在88-95％按照不同的吸入氧浓度调节PEEP(呼气末正压)FiO0.91.0PEEP558810101012141414161820-24*预计公斤体重计算方法男――50+2.3〔高度（英寸）-60〕或50+0.91〔高度（厘米）-152.4〕女――45.5+2.3〔高度（英寸）-60〕或45.5+0.91〔高度（厘米）-152.4〕第一百零八页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一引起急性肺损伤（ALI）/ARDS的机械通气治疗2.在ALI/ARDS病人的通气过程中，为了尽量减小平台压和潮气量，可以忍受高碳酸血症（允许PaCO2升高大于正常范围，称为容许性高碳酸血症）。

[C级]第一百零九页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一引起急性肺损伤（ALI）/ARDS的机械通气治疗3.可以设置一个最小的呼气末正压来防止肺泡在呼气末时塌陷和改善氧合。呼气末正压的调节需要根据氧合功能的缺陷程度和以维持足够氧合作用对吸入氧浓度的需要，。（参考附表C）。一些专家通过床边测量胸肺顺应性来调节呼气末正压（以取得最高的顺应性）。[E级]

第一百一十页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一引起急性肺损伤（ALI）/ARDS的机械通气治疗4．对需要过高浓度吸氧或高平台压的ARDS病人，若体位的变换不会引起严重后果的话，可以考虑使用俯卧位通气。[E级]

5．除非有禁忌症，一般机械通气的病人都应该采取半坐卧位，把床头摇高45°，以减少呼吸机相关性肺炎。[C级]第一百一十一页，共一百二十四页，编辑于2023年，星期一引起急性肺损伤（ALI）/ARDS的机械通气治疗6.当病人符合以下的标准就应该进行自主呼吸测试以评估脱机的可能性：

a）可唤醒；b）血流动力学稳定（不需要升压药物）；c）没有新的严重情况；d）较低