肝炎肝硬化肝癌进展

肝炎肝硬化肝癌进展当前第1页\共有68页\编于星期五\11点内容提要肝脏炎症及其防治进展肝纤维化、肝硬化进展原发性肝癌的综合治疗Contents当前第2页\共有68页\编于星期五\11点当前第3页\共有68页\编于星期五\11点当前第4页\共有68页\编于星期五\11点肝脏炎症及其防治专家共识肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化/肝硬化是肝病进展的主要病理学基础。

目前，尽管有多种抗炎保肝类药物用于临床，但关于是否使用及如何使用抗炎保肝类药物仍存争议，对于药物种类和疗程选择等具体问题缺乏统一认识，存在诸多不合理用药现象。当前第5页\共有68页\编于星期五\11点肝病炎症反应的新证据及其意义戒酒后3周内常见肝脏炎症加重（酒精有免疫抑制即抗炎作用）肝纤维化扫描在炎症时明显增高，且常持续一定时间1HBV/HCV被抑制后仍常见ALT增高1其他伴随肝病问题也存在炎症（脂肪肝2、肝纤维化、药物性肝病及酒精性肝病3）炎症：各种肝病的共同通路1.刘士敬.中国社区医师.2011;102.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南.中华医学会.脂肪肝和酒精性肝病学组.2006.3.酒精性脂肪性肝病诊疗指南.中华医学会.脂肪肝和酒精性肝病学组.2006.当前第6页\共有68页\编于星期五\11点炎症反应是多种肝病的共同通路炎症反应是机体抵抗外界损伤因子所发生的防御性反应，是一个多因素、多细胞、多通路、多层次、进行性的复杂病理生理反应。目前认为,炎症反应通路可概括为4个步骤

诱导物→感受细胞→炎症介质→靶组织尽管“炎症细胞浸润”是肝脏炎症的共同特征,但不同病因的肝脏炎症其发生机制及病理改变仍存在差异。当前第7页\共有68页\编于星期五\11点多种证据提示，肝脏炎症见于几乎所有原因所致的肝病(Ⅰ)。已证实多数肝损伤常伴有炎症反应，肝纤维化/肝硬化及癌变是最常见肝病进展形式及转归。因此，对不同病因的肝病，均需充分了解其与炎症的关联，并进行针对性治疗，以延缓疾病进展，改善生活质量。当前第8页\共有68页\编于星期五\11点机体感染嗜肝病毒（甲、乙、丙、丁、戊等病毒性肝炎药物及肝毒性物质、抗肿瘤化疗药物药物性肝炎长期大量饮酒导致酒精性肝炎代谢应激性肝脏炎症损伤非酒精性脂肪性肝炎病因尚未完全阐明自身免疫性肝炎

当前我国各种原因引起的肝脏炎症患者数量庞大，仍以病毒性肝炎为主，但药物性肝炎、酒精性和非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝病等的发病率（发现率）呈显著上升趋势（Ⅰ）。肝脏炎症常见原因当前第9页\共有68页\编于星期五\11点急性病理改变:在不同程度的肝细胞坏死变性的基础上，出现明显的炎症细胞浸润。肝脏炎症病理学改变慢性病理改变:在不同程度肝脏纤维化的基础上，出现不同程度的肝细胞坏死、炎细胞浸润。肝脏炎症的病理学改变肝脏炎症及其所致的肝纤维化、肝硬化及肝衰竭等是肝脏疾病进展的主要病理生理学和病理组织学基础（Ⅰ）。当前第10页\共有68页\编于星期五\11点ALT正常值及其在肝病中应用的意义ALT主要存在于肝细胞浆内，胞内浓度高于血清1000-3000倍只要有1%的肝细胞被破坏，就可使血清酶增高1倍

被WHO推荐为肝功能损害最敏感的检测指标研究发现新的ALTULN应为：女19IU，男30IU对于检测青少年早期肝病具有更高的敏感度11.VanderPoortenD,etal.Hepatology.2007;46(6):1750-8.当前第11页\共有68页\编于星期五\11点ParkBK,etal.JGastroenterolHepatol2007;22(3):383-388提示：ALT主要反映炎症进展，并最终导致癌变PatternA：ALT没有波动，但一直处于较高水平PatternB:ALT经常波动，从未恢复正常PatternC：ALT经常波动，有时可恢复正常PatternD：ALT一直处于正常水平一项对CHB患者随访的常规临床评价及肝组织活检结果显示ALT是CHB进展的重要标志

当前第12页\共有68页\编于星期五\11点ALT控制不力是CHC患者发生严重不良预后的重要危险因素

Ref.KazuoTarao.Intervirology2004;47:65–71当前第13页\共有68页\编于星期五\11点ALT反复升高，肝癌发生率陡然增高Ref.KeijiIkeda.DigDisSc2006;51(3):603-609肝癌发生率和IFN治疗结束后10年内ALT平均水平的关系1249例IFN治疗无效的CHC患者，平均随访5.7年（年)当前第14页\共有68页\编于星期五\11点高ALT是肝癌切除术后患者短期复发的重要危险因素

高ALT组的肝癌根治术后复发患者，自根治术后到发现肝癌复发的平均时间明显短于低ALT患者Ref.KazuoTaraoIntervirology2000;43:20–26within3years，HCCrecurredInthehighALTgroupin70.6%only18.8%ofthelowALTgroupwithin(p≤0.05)当前第15页\共有68页\编于星期五\11点应当通过全面的辅助检查对肝脏炎性损害的程度进行评估。

血清ALT升高是反映肝脏炎性损害的常用指标，但目前对血清ALT的正常上限值（ULN）仍存在争议。建议临床医生针对不同病情及年龄加以区别对待（Ⅰ）。肝脏炎症的辅助检查当前第16页\共有68页\编于星期五\11点应用ALT评价肝脏炎症时应注意以下几点:ALT受年龄、性别、种族、体重指数(BMI)等多种因素的影响不同个体ALT基线值差异较大，故同一个体前后比较更有意义目前国内各地区各单位所采用的ALT正常上限值存在差异，多位40-50IU/L国外新的研究提出新的ALT正常值科定为男性<30IU/L，女性<19IU/L。这对检测青少年早期肝病可能具有更高的敏感度，但同时也可能降低肝病诊断的特异性部分肝病时及时ALT在正常参考范围内，肝脏也可能存在炎症急性、亚急性或慢加急性肝衰竭时，ALT明显下降甚至正常，而T.Bil进行性上升，呈“酶胆分离”现象，是肝细胞大量坏死的重要表现心脑肾等其他组织器官损伤或炎症时，亦可见ALT水平升高当前第17页\共有68页\编于星期五\11点内容提要肝脏炎症及其防治进展肝纤维化、肝硬化进展原发性肝癌的综合治疗Contents当前第18页\共有68页\编于星期五\11点慢性肝病的自然发展史慢性肝炎肝纤维化10-50yrs肝硬化正常肝脏

肝癌当前第19页\共有68页\编于星期五\11点肝纤维化与肝硬化肝纤维化是肝脏对由一种或者多种病因引起慢性损伤的修复反应。临床上无法将肝纤维化与肝硬化截分开然。病理改变肝纤维化是肝细胞弥漫性变性坏死，纤维组织不断增生；肝硬化则在上述基础上肝内肝小叶结构和血液循环途径逐渐改建，假小叶形成。肝硬化早期可以无症状，后期出现门静脉高压和肝功能障碍肝硬化的并发症：腹水、上消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征等当前第20页\共有68页\编于星期五\11点主要病因感染：HBV和HCV感染乙醇、药物、毒物中毒自身免疫性、胆汁淤积性血管性疾病遗传性／代谢性其他病因当前第21页\共有68页\编于星期五\11点HepaticfibrogenesisCourtesyofProfGressner当前第22页\共有68页\编于星期五\11点CourtesyofProfFriedman当前第23页\共有68页\编于星期五\11点CAREYE,CAREYWDClevelandClinicJournalofMedicine2010;77:519-527当前第24页\共有68页\编于星期五\11点CAREYE,CAREYWDClevelandClinicJournalofMedicine2010;77:519-527当前第25页\共有68页\编于星期五\11点CAREYE,CAREYWDClevelandClinicJournalofMedicine2010;77:519-527当前第26页\共有68页\编于星期五\11点非创伤性诊断病原学临床评估血清生化学影像学综合诊断当前第27页\共有68页\编于星期五\11点影像学评估常规的对肝纤维化诊断不敏感B超/CT/MRI弹性成像当前第28页\共有68页\编于星期五\11点MagneticresonanceelastographyfordetectinghepaticfibrosisMagneticresonanceelastographyusesavibratingdevicetoinduceshearwavesininternalorgans,whicharedetectedbyamodifiedmagneticresonanceimagingmachine.Inthiscolor-codedimage,areastowardtheredendofthespectrumarestifferandthereforecontainmorefibrosisthanareastowardthevioletendofthespectrum.当前第29页\共有68页\编于星期五\11点肝纤维化治疗的基本原则目前多数专家认为尚无直接抗纤维化药物治疗原发病通过抑制成纤维细胞—转基因技术，形成新的肝细胞当前第30页\共有68页\编于星期五\11点祛除肝病病因祛除肝病的原发病因清除慢性病毒感染戒酒，停止摄取毒性药物清除过量铜、铁（Wilson病、血色病）治疗血吸虫感染排除胆道梗阻有效的病因治疗就是抗肝纤维化当前第31页\共有68页\编于星期五\11点内容提要肝脏炎症及其防治进展肝纤维化、肝硬化进展原发性肝癌的综合治疗Contents当前第32页\共有68页\编于星期五\11点肝肿瘤演化三部曲驱动基因200过路基因突破阶段扩张阶段浸润阶段肝肿瘤：乙肝病毒X蛋白Glypicam3GPC3基因和MIR429、糖脂代谢混乱VogelsteinB,kingzldekw.ThePathtocancer-ThreeStrikesandYou’eroutNenglJMed2015Nov当前第33页\共有68页\编于星期五\11点当前第34页\共有68页\编于星期五\11点35当前第35页\共有68页\编于星期五\11点TACE是中期肝癌标准治疗（BCLC分期）消融术0期

PST0,Child–PughA级极早期（0）

1HCC<2cm

原位癌早期(A)1个HCC或3个结节

<3cm，PST0晚期(C)

门脉侵犯，

N1,M1,PST1–2终末期(D)肝移植TACE手术切除对症治疗根治疗法姑息疗法相关疾病有无3个结节≤3cm升高正常1个HCC门脉压力/胆红素D期

PST>2,Child–PughC级HCC中期(B)多结节，

PST0A–C期

PST0–2,Child–PughA–B级索拉非尼JNatlCancerInst.2008;100:698-711当前第36页\共有68页\编于星期五\11点当前第37页\共有68页\编于星期五\11点38肝癌切除术后复发率:复发率(%)1年2年3年5年

总17.731.132.561.5小肝癌6.525.753.5AFP(+)9.238.854.9国外59.776.579.0

术后辅助性TACE：“根治性”切除术后可发现约16%有残癌姑息性切除术后残癌则为100%当前第38页\共有68页\编于星期五\11点39经肝动脉化疗栓塞(TACE)——临床循证证据积累，

是中期肝癌的主要治疗方法适应证：不能切除的肝癌：巨块、多结节术后复发无法再次手术者术后辅助性治疗常用化疗药物：

5-FU、铂类、MMC/EADM/THP栓塞剂：超液化碘油+化疗药的混悬乳剂明胶海绵、微球……..禁忌症：肝功能严重障碍（Child-PughC级）凝血功能严重减退，且无法纠正门静脉主干癌栓，且侧支血管形成少合并活动性感染肿瘤远处广泛转移，估计生存期＜3月恶液质或多器官功能衰竭者肿瘤占全肝比例≥70%癌灶；白细胞<3.0×109/L（非绝对禁忌，如脾功能亢进者，与化疗性白细胞减少有所不同），血小板<60×109/L当前第39页\共有68页\编于星期五\11点肿瘤巨大不易完全栓塞（大肝癌）不易栓塞散在的病灶（多发性肝癌）不易发现/处理潜在的病灶（肝内微小病灶）不易处理新发病灶栓塞导致的肿瘤缺氧可使残余肿瘤血管过度增长……TACE治疗肝癌的局限性-局部病灶难以彻底处理当前第40页\共有68页\编于星期五\11点41消融治疗消融治疗：借助医学影像技术的引导对肿瘤靶向定位，局部采用物理或化学的方法直接杀灭肿瘤组织一类治疗手段。主要包括：射频消融

(RFA)微波消融(MWA)冷冻治疗（Cryoablation）高功率超声聚焦消融(HIFU)无水乙醇瘤内注射(PEI)醋酸（乙酸）瘤内注射（PAI）原发性肝癌诊疗规范(2011年版)当前第41页\共有68页\编于星期五\11点42系统治疗系统治疗:化疗内分泌治疗免疫疗法分子靶向治疗主要适应证：已经发生肝外转移的晚期患者局部病变，但不适合手术切除、射频或微波消融和TACE治疗，或者局部治疗失败进展者弥漫型肝癌合并门静脉主干癌栓和/或下腔静脉癌栓者当前第42页\共有68页\编于星期五\11点免疫疗法—还在探索作者杂志，年入组患者治疗结果LlovetJM,etal.1Hepatology.2000n=58，不可切除HCC干扰素vs对症治疗无生存获益(1年生存率:58%vs36%,P=0.192年生存率:38%vs12%,P=0.14)ReinischW,etal.2JImmunother2002n=15，不可切除HCC干扰素联合粒-巨噬细胞集落刺激因子未发现临床缓解LeeWC,etal.JImmunother2005n=31，晚期HCC树突细胞有效率为12.9%，1年生存率为40%

目前，在HCC中常用的有干扰素和生物活性细胞1.LlovetJMetal.Hepatology2000Jan;31(1):54-8.2.ReinischWletal.JImmunother.2002Nov-Dec;25(6):489-99.3.LeeWC,etal.JImmunother.2005Sep-Oct;28(5):496-504.当前第43页\共有68页\编于星期五\11点抗病毒治疗具有乙型和/或丙型肝炎背景的HCC在进行手术切除或肝移植、局部消融、TAI/TACE、放疗以及系统治疗（分子靶向药物治疗和化疗）等抗肿瘤治疗时，均有可能激活肝炎病毒。当前第44页\共有68页\编于星期五\11点病例一赵某：男，51岁，体检发现肝功能异常，来我院检查，B超发现肝右叶占位。AFP81μg/L当前第45页\共有68页\编于星期五\11点当前第46页\共有68页\编于星期五\11点入院行TACE当前第47页\共有68页\编于星期五\11点当前第48页\共有68页\编于星期五\11点当前第49页\共有68页\编于星期五\11点AFP55μg/LTACE后8天CT平扫当前第50页\共有68页\编于星期五\11点TACE后15天CT平扫当前第51页\共有68页\编于星期五\11点PRFA+肝活检当前第52页\共有68页\编于星期五\11点AFP15μg/L，病理示：原发性肝细胞（高分化）PRFA后10日当前第53页\共有68页