计算机辅助药物设计重点

第一章药物研发二期有双盲实验，三期之后药物可以上市新药研发特点:费用大，投入高，时间长计算机辅助药物设计的优势（1）指导有目的地开发新药，减少盲目性和偶然性。（2）加快研制新药速度，节省人力、物力和财力。（3）为研究者提供理论思维形象化的表达，直观设计，理解和解释实验结果。（4）只是辅助性工具，仍需研究者的经验判断和指导。4、什么是先导化合物？在创新药研究过程中，大量合成的有机化合物和分离得到的天然产物有效成分，经过有效的药理模型进行随机筛选，从而发现具有进一步开发价值的化合物，称之为先导化合物。5、药物的研发流程包括哪些步骤？（I,II,III,IV期都干了什么）第二章键长：分子中两个成键原子核之间的距离。键角：在多原子分子中，两个或者两个以上的原子与其他原子在成键以后，键与键之间的夹角。键的极性：（1）非极性共价键：两个相同原子组成的共价键。（2）极性共价键：两个不相同原子组成的共价键，4.药物成盐的主要作用（1）产生较理想的药理作用（2）调节适当的PH值（3）使药物有良好的溶解性（4）降低药物对机体的刺激性5.手性一词指一个物体与其镜像不重合6.会画手性R/S命名法（会判断RS）按次序规则将手性碳原子上的四个基团排序。（2）把排序最小的基团放在离观察者眼睛最远的位置，观察其余三个基团由大→中→小的顺序，若是顺时针方向，则其构型为R，若是反时针方向，则构型为S。次序规则：原子序数大者优先，同位素者以质量大为优先；第一原子相同，则比较第二个原子，余类推；不饱和键视为两个或三个单键；药物代谢是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外毒性避免策略避免警戒结构出现提供较警戒结构更易代谢的基因减小药物剂量堵塞活性位点，利用卤代素取代10.药物代谢的意义当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理作用，即药效和毒性；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的处置，包括吸收、分布、排泄和代谢。11.药物代谢反应对药物活性的影响：由活性药物转化成无活性代谢物由无活性药物转化成活性代谢物由活性药物转化成仍有活性的代谢物由无毒性或毒性小的药物转化成毒性代谢物经生物转化改变药物的药理作用官能团化反应类型氧化反应、还原反应、水解反应结合反应药物在体内通过氧化、还原、水解等转化后，与内源性物质如葡糖醛酸、硫酸盐、氨基酸或谷胱甘肽等结合，生成水溶性的、无药理作用的产物，从尿液（分子量<300）或胆汁排出体外，这一过程称为结合反应结合反应类型 与葡糖醛酸的结合、与硫酸基结合、与氨基酸的结合、与谷胱甘肽的结合、乙酰化反应、甲基化反应第三章生物大分子结构方面的特征与共性具有多种单体的共聚物具有多层次结构生物大分子结构的可变性生物大分子功能方面的特征与共性作用的专一性作用的配合与协调药物靶点分类受体（G蛋白偶连受体）、酶、离子通道、核酸、其他氨基酸有无数种，天然氨基酸有200-300种，在生物体内的氨基酸有20多种药物进行糖基化的主要作用：增加药物的溶解性调节药物的血浆半衰期提高药物的结合特异性改变母体药物的药理活性为什么蛋白质是有手性的？组成蛋白的基本结构单元有手性第五章化学信息学化学信息学是近几年发展起来的一个新的化学分支，它利用计算机技术和计算机网络技术，对化学信息进行表示、管理、分析、模拟和传播，以实现化学信息的提取、转化与共享，揭示化学信息的实质与内在联系，促进化学学科的知识创新mol2文件写出二维化学结构式SMILES文件存储的优点（1）高度浓缩和简洁地表达化学结构信息（2）快速数据转换格式，支持立体结构和反应编码（3）灵活易学，不依赖于软件和硬件（4）在全球得到广泛应用SMILES的基本规则①原子由各自的原子符号表示；有歧义的双字母符号必须写在方括弧内；如：[Fe＋2]或[Fe++]表示Fe2+②氢原子自动地添加直至自由价饱和而被省略（简单的氢连接）；如：C表示CH4③相邻的原子表示彼此相连；用“.”表示原子间或分子各部分之间没有联结，各部分的排列是随意的；如：CO表示H3COH；[Na+].[OH-]表示NaOH④双键和三键分别用“＝”和“#”表示；单键和芳香键可以省略；如：C=C表示H2C=CH2；C#C表示HC≡CH；O=CO表示HCOOH⑤分支用小括弧表示；如：CC(=O)O表示⑥环通过在两个原子之间的断环来描述，用分配的同一数字来表示“断开”环的“闭合”，不同的数字代表不同的环。C1CCCCC1表示用小写字母表示芳香结构中的原子在芳香结构中的N原子上连接有一个H原子，需要用[nH]表示用“/”和“\”表示双键两端的顺反结构用@和@@表示手性结构（@是逆时针，@@是顺时针）会写结构的SMILES格式如 C1CNCCC1 O=C1OCCCC1本章重点介绍的化学结构信息检索数据库有哪些？mol2文件存储格式的规则是怎样的？（我随便写的）分为@<TRIPOS>MOLECULE：包含分子名字、分子量、分子类型@<TRIPOS>ATOM：包含原子顺序、原子名称、原子对应坐标@<TRIPOS>BOND：包含4列，里面有原子的连接顺序，第一列为序号，第二列为第一个原子，第三列为第二个原子，第四列为原子间键的类型，1为单键，2为双键。深度优先搜索和广度优先搜索第四章同源模建的概念同源模建也称为比较模建法或基于知识的预测方法，其基本假设是序列的同源性决定了三维结构的同源性，一个未知结构的蛋白质分子（目标蛋白）的结构是可以通过与之序列同源且结构已知的蛋白质（参考蛋白）来进行预测的。同源模建的步骤同源蛋白的搜索参考蛋白结构保守区（SCRs）的确定序列比对模型构建模型的优化和修正模型的合理性评价同源模建方法的局限性（1）蛋白质结构数据库中可供作参考的蛋白质结构很有限。（2）序列相似性很低的时候，就无法预测目标蛋白质的三维结构或是预测的结构可信度很低。（3）不能预测蛋白质可能产生的新折叠（4）所得到的蛋白质结构模型，通常含有一些不合理的原子间接触，需要对模型进行分子力学和分子动力学的处理，消除模型中不合理的接触（5）模型中有些键长、键角和二面角也有可能不合理，也需要检查评估。可能会计算两条序列的相似性（BLOSUM62）查表，加和，比较折叠识别原理折叠识别的原理为，把目标序列和已知的结构进行匹配，找出一种或几种匹配最好的结构作为未知蛋白质的预测结构。这种计算序列与结构之间的排序过程也称为Threading算法或穿线法。Threading方法的局限性这种方法的局限性在于它假设蛋白质折叠类型是有限的，所以只有未知蛋白质和已知蛋白质结构相似的时候，才有可能预测出未知的蛋白质结构。如未知蛋白质结构是现在还没有出现的结构类型时，这种方法将不再适用。从头预测思想这种方法的基本思想是将蛋白质的残基作为最基本单元，进行蒙特卡罗模拟、模拟退火或遗传算法优化，建立最佳的三维结构模型。由于模型简化为以残基作为基本单位，而不是以原子为基本单位，使得对大分子进行分子折叠的模拟成为可能。蛋白三维结构预测的方法有哪些同源模建（序列一致性大于30％）、折叠识别5.（序列一致性小于30％）、从头预测（前两种方式不可以时用）蛋白结构改造的方法虚拟氨基酸突变二硫键的预测蛋白的糖基化修饰蛋白聚集效应预测为什么用丙氨酸扫描而不是用甘氨酸扫面甘氨酸是没有手性的。抗体人源化人源化抗体主要指鼠源单克隆抗体以基因克隆及DNA重组技术改造，重新表达的抗体，其大部分氨基酸序列为人源序列取代，基本保留亲本鼠单克隆抗体的亲和力和特异性，又降低了其异源性，有利应用于人体。抗体药物改造的必要性和改造的方向（不确定）必要性：为了设计出形状（活性、抗原的选择性、ADCC/CDC性质、热稳定性、药代特性、半衰期......）更好的抗体，满足医药、诊断等，提高抗体与抗原的结合能力。改造方向：多克隆抗体、单克隆抗体、基因工程抗体、人源化抗体第六章药效团的概念药效团泛指在生物活性分子（一般指药物小分子）中对活性起重要作用的“药效特征元素”的空间排列形式。药效特征元素（会判断氢的供受体及是否疏水）不仅指某种特定的原子或原子团，还包括一般化的化学功能结构氢键供体、氢键受体、正电荷中心、负电荷中心、疏水中心、方环中心药效团构建的基本步骤活性化合物的选择以及药效特征元素的定义构象分析，对每个化合物都要进行构象分析，得到在某一能量范围内的构象。分子叠合和药效团映射药效团模型的修正常用软件有RECEPTOR、DISCO（已较少使用）、Apex-3D、Galahad(Sybyl软件模块)、CATALYST（已经整合到DiscoveryStudio）和GASP（已较少使用）第七章定量构效关系的概念定量构效关系（Quantitativestructure-activityrelationships，QSAR）：是研究系列化合物的化学结构（或其物化性质）与生物活性之间的量变规律，采用回归分析方法或模式识别技术，以定量的方式构建化合物的化学结构与其生物活性的数学关系。Hansch模型的基本表达方式其中C为化合物产生某种生物活性的浓度，π是疏水参数（logP），Es是立体参数，σ是电性参数。a,b,c,d,K是常数项。Hansch方法基本操作步骤从先导化合物出发，设计和合成首批化合物；用可靠的定量方法测试活性用可靠的定量方法测试活性求出一个或几个显著相关的方程阐明影响生物活性的主要结构因素设计新的化合物，并预测活性定量构效关系和药效团的异同点联系：作为间接药物设计的两种方法，定量构效关系和药效团模型一般都是以配体小分子作为研究的出发点。区别：定量构效关系方法一般是基于母体相似的同系列化合物，它得到的是化合物结构和活性之间的定量关系，这个定量关系只需用于指导先导化合物的改造；药效团可以基于不同类的先导化合物，得到的是与生物活性有关的药效团特征，这组药效团特征是对配体小分子活性特征的抽象与简化。只要分子拥有药效团特征，就可能具有某种生物活性。为得到统计学意义显著的模型，定量构效关系法往往需要采用较多的化合物样本，而药效团模型法更注重配体分子的多样性，化合物样本数目往往较少。第八章全新药物设计概念全新药物设计（denovodrugdesign）又叫从头药物设计，它是以“锁钥学说”作为理论来源，根据靶标分子结合位点的几何特征和化学性质，设计出与其相匹配的具有全新结构的化合物。全新药物设计的一般过程确定活性位点产生合适的配体分子配体分子活性的评估配体分子的合成和活性测试全新药物设计方法的分类模板定位法、原子生长法(优先成环)和分子碎片法分子碎片法分类活性位点分析法、位点连接法、碎片连接法、逐步生长法和随机连接法第九章分子对接的概念分子对接（MolecularDocking）就是配体和受体通过几何匹配和能量匹配而相互识别的过程。分子对接的常用方法整体对接法片段对接法刚性对接半柔性对接柔性对接分子对接的常用软件分子对接软件有DOCK，FlexX，Affinity，Gold，Glide和AutoDock等Linpinski预测化合物口服生物利用度的“五规则”相对分子量≤500氢键供体数≤5氢键受体数≤10ClogP≤5化合物中可旋转键的数量不超过10个虚拟筛选和全新药物设计的异同点联系：都属于基于受体的药物设计方法，都需在已知靶点结构的前提下进行。区别：虚拟筛选是基于分子对接原理对小分子数据库进行筛选，数据库中的每个分子依次和靶点进行匹配并评分。发现的化合物大多可以直接购买得到，即使部分化合物不能直接购买，其合成路线也较为成熟，可以从专利或文献中查得。数据库搜寻得到的化合物通常都是已知化合物，而非新颖结构全新药物设计则是根据靶点活性部位的形状和性质要求，让计算机自动构建出形状、性质互补的新分子。它通常能提出一些新的思想和结构类型，但对所设计的化合物需要进行合成，有时甚至是全合成。第十章先导化合物的优化需要对先导化合物结构改造和修饰，以改善药效学和药动学性质，获得疗效好、毒副作用小的新药结构，这一过程称为先导化合物的优化。先导物优化的方法局部修饰改变溶解度剖裂和拼合电子等排是指具有原子数目相同、电子排列相同、电子数目相同的分子或原子团，它们的性质极为相似生物电子等排体符合最广义的电子等排定义，具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性（或拮抗作用）的基团或分子都称为生物电子等排体。前药（Prodrug）：