肾移植普乐可复与环孢素随机试验的Meta分析和Meta回归研究课件

CNIs应用于肾移植的是与非

——Cochrane协作组织2005年循证医学分析报告

（随机对照试验的Meta分析和Meta回归研究）Cochrane协作网Cochrane协作网国际性非赢利的民间学术团体制作、保存、传播和更新防治措施的系统评价对随机对照试验做出系统评价制定遵循证据的医疗决策提高干预措施的效率Mata-analysis：弥补了单个试验的偏倚和随机误差增强了检验效能结论更可靠上述报告核心内容发表于：BritishMedicalJournal.2005;33(7520):810-4./content/vol331/issue7520/影响移植肾长期存活的主要原因：慢性移植物肾病带功死亡（最常见为心血管疾病）心血管疾病危险因素也是影响患者存活的非免疫因素：糖代谢紊乱、高血压、血脂代谢紊乱与死亡移植物失功相关性仍有争论：上述因素药物的直接毒性排斥、感染的累积效应研究背景-1近期效果明显提高，远期效果改变不明显。回顾CNIs（普乐可复和CsA）大型多中心随机-对照临床试验并进行系统评价比较CNIs的有效性和安全性为合理选择药物提供真实可靠的依据研究目的文献纳入标准：比较普乐可复和CsA的随机对照试验（RCT）文献

CsA包括山地明和Neoral

其他联合治疗药物不限排除肾与其他器官联合移植的文献文献主要来自以下数据库：Medline(1966-Octber2003)Embase(1980-Octber2003)Cochrane网会议资料研究方法——文献检索来源研究结果——文献查询结果

入选30个试验的123篇报道，共4102名随机参与者5个试验(n=239)有可以利用的摘要25个试验(n=3863)分别报道在18个不同杂志其它来源:70篇报道作者/制药公司(n=6)手动检索(n=63)来自参考文献(n=1)数据库:1456篇报道Medline(n=383)Embase(n=938)CochraneLibrary(n=135)综述(n=299)包括:52个试验的173篇报道数据库检索(39个试验)其它来源(13个单中心试验)PRG与其它药物比较:22个试验的50篇报道非CyA比较(16个试验)非主要治疗(6个试验)主要采用普乐可复和CsA

治疗:30个试验的123篇报道排除:196篇报道非RCT(n=157)非PRG(n=36)非肾移植受者(n=3)排除:1157篇报道检索重复(n=356)非RCT或非PRG(n=801)有关疗效的试验移植物丢失（n=18）急性排斥(n=24)死亡率(n=19)移植物功能(n=20)CAN(n=6)恶性肿瘤(n=7)感染(n=12)巨细胞病毒(n=10)糖尿病(n=19)血脂异常(n=12)其他不良反应(n=11)注：不是每篇文章都有详细资料可用于荟萃分析不同免疫抑制剂应用分布

CsA

试验数病例数环孢素 61127微乳化环孢素 192744不详 5231

抗增殖药物硫唑嘌呤 16MMF 8西罗莫司 1咪唑立宾 1不用不明 各1主要标准：移植物丢失（排除死亡）急性排斥反应激素抵抗型排斥反应次要标准：死亡、移植物丢失（包括带功死亡）移植肾功能、恶性肿瘤、感染慢性移植物肾病、糖尿病发生率其它副作用由三位专家中的两位独立分析相关的检索结果用相对危险度(RR)表示，小于1表示支持普乐可复研究方法——评估标准用ReviewManager4.2.3(Cochrane协作网)集中数据评估：用相对危险度(RR)表示，小于1表示支持普乐可复；95%可信区间异质性检验：用CochraneQ检验和计算I2

值来估计各研究的异质情况。研究方法——数据分析普乐可复和CsA剂型和剂量文献数量参与者例数普乐可复CsA剂型剂量*(mg/kg/d)剂型剂量*(mg/kg/d)61127胶囊0.2-0.4溶液4-14192744胶囊0.1-0.3微乳剂5-155231胶囊0.1-0.3不确定5-10*部分文献中的普乐可复和CsA的剂量不确定其他免疫抑制剂

抗增殖药物硫唑嘌呤16MMF8西罗莫司1咪唑立宾1不用不明各1普乐可复的剂量变化文献报道的起始剂量：呈逐渐减少趋势

1991年0.3mg/kg/d2003年0.15mg/kg/d年CsA的剂量变化年

文献报道的起始剂量：呈逐渐减少趋势

1995年的10mg/kg/d2003年的6mg/kg/d辅助免疫抑制剂的使用剂量年从1995年以来，肾移植使用的辅助免疫抑制剂由一种逐渐变为多种免疫抑制剂联合使用。Aza：硫唑嘌呤；MMF：霉酚酸酯多种抗体被应用于诱导治疗抗体的使用使用的抗体或其它药物名称文献年代（数量）抗胸腺细胞球蛋白(ATG)1997(1)、2000(1)、2001(1)、2002(4)抗淋巴细胞球蛋白(ALG)2001(1)、2003(1)monomunab-CD3(OKT3)1997(1)、1999(2)、2000(1)Daclizumab2002(1)主要结果普乐可复组移植物丢失率在所有时间点都低于CsA组术后6月移植物丢失率降低：44％(SSRR=0.56)术后3年移植物丢失率降低：29％(SSRR=0.71)普乐可复显著降低移植后3、6、12个月内的急性排斥反应发生率临床诊断：RR：分别为0.95、0.68、0.69BPAR：

RR分别为0.68(6m)和0.61(1y)普乐可复的患者1年后发生慢性移植物肾病（CAN）的比例小于CsA（RR为0.28）。主要结果普乐可复显著降低移植后3、6、12个月内的急性排斥反应发生率临床诊断：RR分别为0.95、0.68、0.69BPAR：

RR分别为0.68(6m)和0.61(1y)普乐可复组急性排斥反应(AR)的发生率显著低于CsA组研究结果——急性排斥反应发生率随访时间试验数参与者例数RR*95%CIAR(所有)

3个月52480.950.44－2.086个月1017780.680.60－0.781年1427510.690.60－0.79AR(活检证实)

6个月716050.680.48－0.961年819440.610.52－0.72*:RR<1指示普乐可复效果好研究结果——耐激素排斥反应发生率（6个月）

普乐可复组6个月后的激素抵抗型排斥反应发生率低于CsA组55％研究者时间PRG(n/N)CyA(n/N)R(随机)(95%CI)权重(%)RR(随机)(95%CI)VanDujinhoven

20020/111/120.910.36(0.02－8.04)Busque20010/462/210.980.09(0.00－1.87)Yang19991/303/301.800.33(0.04－3.03)Tsinalis20004/266/276.670.69(0.22－2.18)Trompeter20028/10324/9315.570.30(0.14－0.64)Charpentier200222/37120/18426.060.55(0.31－0.97)Margreiter200227/28657/27148.020.45(0.29－0.69)Subtotal(95%CI)873638100.000.45(0.33－0.60)普乐可复更好CsA更好0.010.1110100研究结果——耐激素排斥反应发生率（1年）普乐可复组1年后的激素抵抗型排斥反应发生率低于CsA组51％

(p<0.00001)0.49(0.37－0.64)100.007491021Subtotal(95%CI)0.43(0.27－0.68)35.8552/20722/205Pirsch19970.49(0.31－0.78)35.5830/14531/303Mayer19970.76(0.32－1.78)10.478/7512/148Johnson20000.96(0.30－3.12)5.465/505/52White20000.36(0.10－1.30)4.548/803/84Campos20020.25(0.05－1.13)3.278/892/90Morris-Stiff19980.33(0.06－1.93)2.453/502/100Miller20020.50(0.06－4.33)1.623/211/14Raofi19990.42(0.02－9.96)0.761/320/25Wang2000RR(随机)(95%CI)权重

(%)RR(随机)(95%CI)CyA(n/N)PRG(n/N)研究者/时间

普乐可复更好CsA更好0.010.1110100主要结果移植物丢失在普乐可复组所有时间点都低于CsA组术后6月移植物丢失率降低44％(SSRR=0.56)术后3年移植物丢失率降低29％(SSRR=0.71)

研究结果——移植物丢失（6个月）普乐可复组6个月后移植物丢失率低于CsA组44％(p=0.008)Subtotal(95%CI)Charpentier20022.00(0.19－20.90)Egfiord2002Busque2001Yu2000RR(随机)(95%CI)

权重(%)

RR(随机)(95%CI)

CsA

(n/N)PRG(n/N)

研究者/时间普乐可复更好CsA更好0.56(0.36－0.86)

6618910.65(0.33－1.29)

100.0019/27113/286

Margreiter20020.58(0.27－1.23)

33.0212/18414/371

0.38(0.14－1.03)

18.4212/935/103

Trompeter2002

3.381/302/30

0.27(0.01－6.11)

1.921/120/15

Liu20030.16(0.01－3.68)

1.861/210/46

0.41(0.02－9.91)

1.85

1/500/40

39.560.010.1110100普乐可复组1年后移植物丢失率低于CsA组23％(p=0.07)研究结果——移植物丢失（1年）0.77(0.58－1.02)100.0011231481Subtotal(95%CI)1.01(0.60－1.71)28.7818/14538/303Mayer19970.73(0.40－1.35)21.2422/27117/286Margreiter20020.53(0.25－1.11)14.4319/20710/205Pirsch19971.27(0.57－2.85)12.139/8012/84Campos20020.42(0.17－1.05)9.2413/936/103Trompeter20021.35(0.37－4.95)4.713/758/148Johnson20000.69(0.12－3.83)2.703/292/28Shapiro19911.22(0.14－10.45)1.711/284/92Laskow19950.17(0.02－1.56)1.583/501/100Miller20020.09(0.00－1.54)0.965/500/52White20000.25(0.01－5.06)0.882/320/25Wang20003.25(0.15－72.36)0.820/121/11VanDujinhoven20020.33(0.01－7.87)0.791/300/30Yang1999RR（随机)(95%CI)权重(%)RR（随机）

(95%CI)CsA(n/N)PRG(n/N)研究者/时间

普乐可复更好CsA更好0.010.1110100研究结果——移植物丢失（2年）研究结果——移植物丢失（3年）普乐可复组3年后移植物丢失率低于CsA组29％(p=0.03)0.71(0.52－0.96)100.00709804Subtotal(95%CI)0.62(0.38－1.04)35.8334/20721/205Pirsch19970.65(0.35－1.20)25.0123/20316/217Margreiter20021.1(0.56－2.23)19.2410/7522/148Johnson20000.54(0.25－1.18)15.3317/939/103Trompeter20021.00(0.15－6.64)2.582/302/30Egfjord20025.42(0.29－101.77)1.080/122/11VanDujinhoven20020.33(0.01－7.99)0.911/890/90Morris-stiff1998RR（随机)(95%CI)权重(%)RR（随机)(95%CI)CsA(n/N)PRG(n/N)研究者/时间