《循证医学与实践》第五章临床研究评价标准(研究生)课件

第五章临床研究评价标准中南大学公共卫生学院

李杏莉

副教授6/5/20231主要内容诊断研究评价标准治疗研究评价标准疾病预后研究评价标准6/5/20232第一节诊断研究及评价标准诊断研究评价指标及其意义诊断研究的评价原则6/5/20233一、诊断性研究的步骤与研究设计

（一）确定金指标金指标是指当前临床医师公认的诊断疾病最可靠的方法，也称为诊断标准，它能正确区分“有病”与“无病”。临床诊断常用的金指标，包括病原学诊断、病理学诊断、外科手术发现、特殊的影象学诊断、临床综合性诊断标准、长期临床随访所得出的肯定结果也可作为金指标，6/5/20234（二）研究对象的选择诊断性研究的研究对象，应当包括用金指标确定“有病”的患者，应包括各类；用金指标证实“无病”的患者；其中，所谓“无病”的患者，是指没有金指标诊断的目标疾病，而不是完全无病的正常人，有一些类似症状的病人更好。6/5/20235（三）样本大小的估算样本量大小的估算与下列因素有关：显著性水平α，一般α=0.05允许误差δ，δ越大，所需样本越小，一般取0.05或0.01诊断试验的敏感度P：决定病例组的数量诊断性试验的特异度P要求，决定对照组的数量6/5/20236（四）平行盲测

（五）将盲测结果列于四格表

诊断性试验评价四格表诊断试验金标准有病无病合计阳性真阳性（a）假阳性（b）a+b阴性假阴性（c）真阴性（d）c+d合计a+cb+dN表格中的a、b、c、d的含义及顺序是默认和相对固定的：6/5/20237二、评价指标及意义

（一）敏感度（sensitivity，Sen）为采用金指标诊断为“有病”的病例中，诊断性试验检测为阳性例数的比例。真阳性例数愈多，则敏感度愈高，漏诊率愈低。（二）特异度（specificity,Spe）为采用金指标诊断“无病”的例数中，诊断试验结果为阴性的比例。真阴性例数愈多，则特异度愈高，误诊率愈低。6/5/20238（三）准确性（accuracy,Acc）诊断试验中真阳性和真阴性在总检例数中的比例。准确性反映诊断性试验的敏感度和特异度，不能反映敏感度和特异度单方面的特性。准确性愈高，说明试验的假阳性和假阴性（即漏诊和误诊）之和愈低。6/5/20239敏感度和特异度的意义

1、敏感度高的试验主要用于排除无病的对象，此时阴性结果最有意义。主要包括：疾病漏诊可能造成严重后果；在几个诊断需要鉴别时，可用于排除某一或某些诊断；对于发病率低的某个疾病，用于筛选无症状病人。

2、特异度高的试验主要用于确诊有病的对象，此时阳性结果最有意义。其主要包括：假阳性结果可能导致病人严重的身心伤害；用于临床肯定诊断。6/5/202310（四）阳性预测值（positivepredictivevalue,+PV）诊断试验中检测的全部阳性例数中，“有病”例数（真阳性例数）所占的比例。（五）、阴性预测值（negativepredictivevalue,-PV）诊断试验中检测的全部阴性例数中，“无病”例数（真阴性例数）所占的比例。6/5/202311（六）患病率（prevalence,Prev）诊断试验全部例数中，真正“有病”例数所占的比例。当诊断试验用于患病率很低的人群时，即使敏感度很高，阳性预测值也不会很高，即在阳性结果中可能存在较多的假阳性。同样，当用于患病率很高的人群时，即使特异度很高的诊断试验，阴性结果中仍然会有不少假阴性结果的出现。6/5/202312在诊断性试验中，通过多次连续分组测定的数据进行制图，用于正常值临界点的正确选择。制图时以该试验敏感度为纵坐标，以1-特异度为横坐标，依据连续分组测定所得数据，分别计算出的敏感度和特异度标入图中，联成曲线，即为ROC曲线。

（七）、ROC曲线（receiveroperatorcharacteristiccurve）又称受试者工作曲线6/5/202313（八）提高诊断试验效率的方法

1、选择适当的患病人群应用对于某一诊断性试验，其敏感度和特异度是相对固定的，而我们更注重的是诊断试验的阳性预测值，希望通过诊断性试验能提高对疾病诊断的预测。由于患病率对疾病的预测值将产生较大的影响，因此，选择适当患病率的人群是临床医师提高诊断性试验效率的关键之一。6/5/202314例如，心电图运动试验在不同患病人群的应用结果就有几种不同的预测值：在有典型心绞痛的老年人群，验前估计患病概率为90%，验后阳性预测值为97%，应用该试验后，预测仅增加7%；在胸痛待查的中年人群，验前估计患病概率为50%，验后阳性预测值为75%，应用该试验后，预测增加25%在因情绪变化而发生胸痛的年轻人群，验前估计患病概率为10%，验后阳性预测值为25%，应用该试验后，预测增加15%；6/5/2023152、联合试验方法的应用诊断性试验的联合方式包括：平行试验（并联,paralleltests）序列试验（串联,serialtests）6/5/202316为提高诊断的敏感度，同时做几种目的相同的诊断性试验，只要其中一种试验阳性，即可判断为患病者。平行试验的应用可提高敏感度和阴性预测值，但却降低了特异度和阳性预测值，也就是减少了漏诊率，却增加了误诊率。1)平行试验6/5/2023172)序列试验为提高临床诊断的特异度，设计一系列的诊断试验，决定前后顺序进行，结果必须一系列试验均为阳性，才能作出患病的诊断。序列试验提高了特异度和阳性预测值,但同时降低了敏感度和阴性预测值，即临床上序列试验降低了误诊率，却也可能增加了漏诊机会。6/5/202318（九）实例示范

（1）在360例疑诊急性心肌梗死（AMI）的胸痛患者中，230例经金指标证实为急性心肌梗死，130例无此病，在起病后12~24小时测定血清肌酸磷脂激酶（CPK）的水平结果呈现四格表：6/5/202319CPK在诊断AMI中的结果四格表金指标诊断CPKAMI非AMI合计≧80υ21516231﹤80υ15114129合计2301303606/5/202320Sen=a/(a+c)=215/(215+15)=93.5%Spe=d/(b+d)=114/(16+114)=87%Acc=(a+d)/(a+b+c+d)=(215+114)/360=91%+PV=a/(a+b)=215/(215+16)=0.93-PV=d/(c+d)=114/(15+114)=0.89（2）结果计算：6/5/202321三、诊断性研究的评价原则（一）是否将研究的诊断性试验与金标准进行了盲法比较诊断性试验准确性评定主要是与金指标比较而言。为了消除人为偏倚，应用盲法对比则更为科学。因此，被研究的诊断性试验在临床应用之前，应与金指标进行盲法比较。6/5/202322（二）研究中纳入病例的选择是否有代表性诊断性试验在临床应用中面临的对象是不同时期、不同程度、不同治疗情况以及易混淆的非该疾病的患者，但不论任何情况下，诊断性试验都要能准确地区分有病和无病。因此，在进行诊断性研究时，纳入的研究对象应包括各型病例（轻、中、重、治疗、未治疗）以及极易混淆的病例，使研究对象具有代表性。6/5/202323（三）研究对象的来源是否正确叙述患病率对诊断性试验的预测值等最后分析结果有很大的影响。研究对象不同的来源，即各级医院就诊患者不同的结构组成，势必出现研究对象某疾病的患病率的不同，最后对研究结果产生较大的影响。因此，研究中应正确叙述研究对象的来源，以增加研究结果的科学性和论证强度。6/5/202324（四）诊断性试验是否具有很好的重复性重复性（repeatability）又称精密性（precision）或可靠性（reliability）,即诊断性试验需重复操作，其重复性是诊断性试验临床应用的先决条件。诊断性试验要求重复测定值应处于相对稳定状态，即多次测定同一标本，应结果接近，方法可靠。6/5/202325（五）诊断性试验的正常值的确定是否合理、可靠正常值的含义应准确定义及清楚叙述，不同含义的正常值可直接影响正常值的数据。正确地划分正常和异常的临界点，即找到最佳临界点。是否为最佳临界点直接影响到诊断性试验的敏感度和特异度以及其他重要指标。6/5/202326（六）联合试验的选择是否合理、科学准确评价联合试验的敏感度、特异度和准确性，同时，应和每个单项试验的敏感度、特异度和准确性进行比较。在一系列同类试验中评比选择最佳联合试验方法。6/5/202327（七）诊断性试验的操作方法是否仔细叙述为使被研究的诊断性试验得以临床应用，应对其具体操作方法进行仔细地叙述，包括操作步骤、使用仪器及试剂规格、试验前后被检者有何安排或限制（如饮食、药物等限制）以及结果评判方法等。6/5/202328（八）诊断性试验的临床实用性如何综合评定被研究的诊断性试验的临床实用性，包括临床应用是否方便、对病人有无伤害、准确度是否高、结果是否容易判断以及成本效益是否好。6/5/202329第二节治疗性研究方法和评估治疗性研究的意义治疗性研究的特点治疗性研究的步骤治疗性研究的设计影响治疗性研究结果的主要因素评价治疗性研究的参考标准6/5/202330一、治疗性研究的意义

临床医学的基本目的

了解疾病的发生、发展以及预后转归逐步主动地采取干预措施改善和防止疾病的不利结果提高疾病的治愈率降低疾病的病残率和病死率

疾病治疗性研究的主要目的6/5/202331二、治疗性研究特点真实性（validity）

研究的结果接近事物本身的真相，不受各种偏倚因素的干扰。

可靠性或重复性（reproducibility）

研究的结果能被他人引用，可以重复验证其有效性。利大于弊原则研究中的治疗措施在应用于临床时，一定是坚持治疗效益大于不利的一面，否则就没有研究和应用的价值。

6/5/202332三、治疗性研究的步骤

（一）治疗性研究的选题治疗性研究的核心是选题。选题即是临床医师在实际工作中产生的新的想法，而且必须有一定的创意和新颖性。往往来源于临床医师在工作中敏锐的观察和大胆的设想。具备有对疾病发病机制和流行病学的深入了解。6/5/202333选题依据在基因、分子或细胞水平上对疾病的发病机制的认识考虑进行选题：肿瘤靶向治疗基于临床医师在临床上对临床现象的仔细观察角度进行选题：肺结核的雾化治疗基于其他研究的一些结果或结论，对你所研究疾病的启示，有些甚至是从其他错误的结果中得以启迪：他汀类药物在肺部疾病的抗炎作用基于对人群中某疾病的流行病学研究结果的观察而得出选题：支气管结核的女性激素治疗6/5/202334研究中采取的干预措施可能产生的效益以及预期达到的目标有较准确和真实的估计；对研究中采取的干预措施技术上及经济上的可行性充分估计；根据不同疾病、不同程度、不同的治疗反应，充分估计其达到的治疗有效水平，估计过高或过低都可能影响到研究及治疗的质量。

要对措施的药理、毒理、药效学等生物学依据，以及临床一期试验的可靠的科学资料有详细的了解，以证明研究中干预措施的安全性；注意事项6/5/202335(二)治疗性研究的基本原则

治疗性研究通常是实验性研究，为确保研究结果不受已知的或未知的偏倚因素的影响，使得研究结果真实可靠，能真正的指导临床实践，在研究设计时一定要遵循随机化、设立对照、盲法的三大基本原则。6/5/202336对照组的类型包括：同期随机对照（concurrentrandomizedcontrol）非随机同期对照（non-randomizedconcurrentcontrol）自身对照（selfcontrol）历史性对照（historicalcontrol）等。6/5/202337盲法试验包括：单盲（受试者不知）双盲（试验者和受试者均不知）三盲（受试者、试验者和资料分析者或报告者均不知）。6/5/202338(三)研究对象的选择

在治疗性研究中，要求对观察的对象、诊断及病情判断应十分准确，这是确保研究结果重复性的关键环节。在具体研究中，因为研究对象的复杂病情和研究条件的限制，不可能同时纳入各型患者进行研究，常常只能根据研究课题的特定目的，制订一定的纳入标准（conclusionstandard）和排除标准（exclusionstandard），使研究对象限定在确定的范围内。然后再通过多次的研究，积累全面的资料，从而克服单个研究的局限，认识整体规律。6/5/202339(四)样本大小的估计通常要求把机遇的影响而发生错误（包括假阳性和假阴性）的可能性限制在可以接受的范围内，即实验中第一类错误出现的概率（α）和第二类错误出现的概率（β）限制在能接受的范围。通常设定α为0.05,β为0.1～0.2，则检验效能为0.8～0.9。同时，治疗措施的效应也是样本大小估算的重要方面，即试验组与对照组出现的结果差异愈大，所需要的样本数愈小。6/5/202340(五)效果衡量的指标及终点的选择1、作为治疗性研究的测量指标通常要求：能敏感的发现治疗出现的反应；能准确地测量和确定治疗反应的阳性结果；应选择经济及可行性良好的测试方法。2、测量指标包括软指标和硬指标:软指标，如：患者的主观症状变化和体征的变化。硬指标，如病愈、病残、死亡，以及手术病理发现、实验室测定的定量指标等。6/5/202341四、治疗性研究的设计

1、随机对照研究（RCT）6/5/2023426/5/202343

2、队列研究治疗性研究也可采用前瞻性队列研究，即被观察人群是自然接受而形成的两个队列，干预措施不是由研究者做随机分配入组的，而是自然分组，且研究者难以控制。前瞻性队列研究因其不能随机，难以保证两组间人数的平衡和基线情况的一致。6/5/2023443、自身交叉对照研究

自身交叉对照研究是将两种不同的干预措施应用于受试者前、后两个阶段，最后对两种干预措施效果进行比较分析。在两阶段之间应有洗脱期（wash-outperiod），其时间的长短以及是否必要，应根据药物的半衰期、采用的措施及目的而定。通常此种方法应用于慢性病或慢性复发性疾病。6/5/2023456/5/202346五、影响治疗性研究结果的主要因素（一）可比性可比性是指试验观察组和对照组除了被观察的干预措施之外，其他特征应具有完全的相似性和一致性，即保证研究基线状况的相对平衡。必须采用严格的纳入和排除标准选择合格的研究对象，同时采用配对、分层、随机分组的方法来加强观察组和对照组的可比性，可比性的强弱直接影响到最终结果的真实性。6/5/202347

（二）样本大小样本大小直接反映出机遇影响的程度。样本量过小，由机遇影响导致产生的假阳性及假阴性结果的可能性就大，结论的可信度较小，故小样本的研究结论应持审慎态度加以评价。由于临床治疗性研究常常无法达到很大样本量，因此，应计算并确定一个适当的样本量，控制其产生假阳性和假阴性结果的机会在一个最小的、可以接受的范围。6/5/202348（三）对照及安慰剂效应严格的对照是指同期的，与观察组病例完全相似的对照病例。通过严格的对照组的观察，消除观察组与对照组中出现的非特异性效果，真正的所要观察的干预措施的效果才能显现出来。治疗性研究中，对照组病例通常给予安慰剂以达到盲法的效果，出现于安慰剂对照组中的效果，甚至是某些副作用，称之为安慰剂效应（placeboeffect）。去除非特异性效应，真实的评价所观察的治疗措施的价值。6/5/202349

偏倚是一种错误，包括选择性偏倚、衡量性偏倚以及混杂性偏倚，这些偏倚研究者可通过完善严格的设计加以避免。机遇，即抽样误差，则不可能完全消除，只能通过限制第I类误差及第II类误差的允许水平，将其控制在可以普遍接受的范围。（四）偏倚与机遇6/5/202350（五）沾染与干扰当对照组患者意外的接受了试验组的治疗措施，称为沾染（contamination）。沾染的发生会使试验组与对照组产生的疗效差异减小，影响被观察的干预措施真实效果的评价。当试验组患者在观察期间同时接受了与试验干预措施效果一样的其他处理，称为干扰（co-intervention）。干扰的出现会导致试验组效果的增强，从而使结果偏离真实的情况。沾染与干扰的控制主要依赖于研究者的严格管理，特别是治疗性研究中盲法的应用。采用双盲法可有效地避免沾染与干扰的发生。6/5/202351（六）依从性纳入研究中观察对象对规定执行的医疗措施，如服药、膳食管理、活动行为等，接受和执行的依从程度，称之为依从性（Compliance）。往往观察期长、治疗费用高、治疗方法复杂等是导致依从性差的主要原因，也就导致研究效果无法进行判断与评价。通常，在治疗性研究中，研究者应争取将不依从率控制在10%以内。6/5/202352六、治疗性研究评价的参考标准

（一）是否是真正的随机对照研究

评价时应注意以下几个问题：1.确定其随机分配的具体方法，区分随意分配与简单的半随机分配；2.注意组间重要临床特点基线状态的可比性；3.注意沾染与干扰偏倚影响研究的结果；4.是否研究中实施了盲法及其正确、合理性；

6/5/202353（二）是否观察和报告了全部的研究结果在评价和应用研究结果时，应报告由被观察的干预措施所产生的正、反两方面的作用，即产生的效应和危害或副作用，这些内容都具备了才能算是研究结果的全面，也才能进行研究结果的最后分析和评价。同时，应评价是否对研究结果进行了盲法分析，因为盲法分析可以有效地排除衡量性偏倚，从而可确保研究结果判断的重复性和真实性。6/5/202354（三）被研究的对象是否明确报告中研究者应详细描述研究对象的纳入和排除标准，清楚地显示研究对象的临床特征，包括年龄、性别、地区、疾病类型、病情程度以及有无并发症等等。以便治疗性研究结果能被应用于相似的患者，而获得相似的临床效果。6/5/202355（四）注意研究结果统计学

和临床意义的区别统计学意义是分析观察组与对照组间出现的差异，是否来自被观察的干预措施本身的作用，还是单纯机遇影响。通常采用P<0.05作为统计学意义或差异的标准。统计学上的差异具有显著性意义并不涉及疗效差异的大小程度，也不能用于评价干预措施疗效有无临床意义，它唯一的意义只是评价这种差异存在的真实程度。6/5/202356（五）研究中干预措施内容是否明确为了研究结果能正确应用和重复实践，研究分析报告中应尽可能详细的报告干预措施的内容和具体方法，如药物的剂型、剂量、给药途径、疗程以及其他的辅助方法等等。在研究的实际观察中，是否严格执行以及是否依从性得到保证，同时是否严格的控制以防止沾染和干扰的发生。6/5/202357（六）研究结果是否包括了全部的纳入对象治疗性研究中通常要求病例失访率不应超出总观察数的10%；失访率若超出20%，则全部结果被视为失去其真实性；若失访率在10~20%之间，可试行将观察组的丢失病例视为无效，将对照组的丢失病例视为有效，重新进行统计学处理并计算其差异，如仍有临床及统计学意义，则研究结果仍可视为真实及具有临床应用价值。6/5/202358第三节疾病预后研究与评价概述评价指标影响预后因素研究方法评价标准与原则6/5/2023591、疾病预后（prognosis）是指疾病发生后，对将来发展为各种不同结局或后果大小的预测或事前估计。包含：痊愈、复发、恶化、伤残和死亡以概率表示，如痊愈率、复发率、5年生存率、死亡率等一、概述6/5/2023602、疾病预后的研究（重要性）

帮助临床医师做出正确地治疗决策；改变疾病的结局；评价某些干预措施的临床效果。6/5/2023613、自然史（naturalhistory）从疾病的生物学发生开始，人体、致病因素和其他环境因素之间相互作用，一直到人体痊愈、死亡或发生某种身体结构或精神上的状态为止的整个过程。没有医疗措施的干预，即疾病发生后，不给予医疗干预的情况下，疾病的自然发展过程。6/5/2023624、临床病程（clinicalcourse）疾病自然史中，首次出现明显的临床症状、体征，一直到最后结局的全过程，又可称为疾病的临床期（clinicalstage）。医疗干预而使随后的疾病过程发生改变。在疾病早期积极采取医疗干预，往往可以改变疾病的预后。临床医师应该十分重视疾病临床病程的估计。6/5/2023635、预后因素（prognosisfactors）疾病发生后，某些表现或情况的存在可能与某一结局的发生（预后）有关，这些表现或情况统称为预后因素。预后因素包括有：疾病本身的特点；诊断及治疗的时机；病情的严重程度；病人的自身身体素质以及医疗条件和社会、家庭因素等等。6/5/2023641、治愈率（curerate）

在给予某些医疗干预后，疾病呈现痊愈证据的患者所占百分比。常用于病程短而不易引起死亡的疾病。

患某病治愈的患者人数治愈率（%）=患该病接受治疗的总患者人数

二、预后研究评价指标×100%6/5/2023652、缓解率（remissionrate）

在给予某些医疗干预后，进入疾病临床消失期的病例所占百分比。有完全缓解率、部分缓解率和自发缓解率之分。

进入疾病临床消失期的病例数缓解率（%）=接受该干预的总病例数

×100%6/5/2023663、复发率（recurrencerate）

经过一段疾病缓解或痊愈后又出现疾病临床证据的患者百分比。

复发的患者数复发率（%）=接受观察的患者总数×100%6/5/2023674、生存率（survivalrate）

从疾病临床过程的某一点开始，一段时间后存活的患者例数所占总观察患者例数的百分比。

活满N年的病例数N年生存率（%）=接受观察的总病例数

×100%6/5/2023685、致残率（disabilityrate）

发生肢体或器官功能丧失病例数占观察患者总数的百分比。

致残病例数致残率（%）=接受观察的患者总数×100%6/5/2023696、病死率（case-fatalityrate）

死于某种疾病的患者数所占该病患者的百分比。常用于病程短且易引起死亡的疾病。

死于该病的患者数病死率（%）=×100%患某病的患者总数6/5/202370对疾病预后因素加以识别和研究，从而进行干预就可以改善疾病的预后。预后因素可以先从回顾性的临床资料中进行筛选，然后通过病例-对照研究，进一步进行到前瞻性的队列研究加以论证，从而确定是否为预后影响因素。三、影响预后因素研究方法6/5/202371

研究目标对象统一观察起点终止目标终止时间观察最终结果死于本病例数死于其他疾病例数尚存活例数失访例数1、前瞻性队列研究设计模式（I）：应用于疾病预后的评定6/5/2023721）研究对象的限定例如，研究性别对急性心肌梗死的预后：研究对象规定是确诊为急性心肌梗死、年龄60~70岁、无并发症的病人；这就减少了两组患者年龄和各种并发症分布不均所致的影响；降低了研究结果的临床应用价值。3、常用的设计分析方法6/5/202