PPI的合理应用药学部课件

PPI的合理应用

河南省人民医院

方凤琴

前言

?

上世纪80年代质子泵抑制剂（PPI)的问世，为消化系统酸相关性疾病的治疗带来了里程碑式的进步，是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物。据统计，PPI在医院消化系统用药约占75%的份额，并有逐年扩大的趋势。然而，由于其过度使用而带来的一系列不良反应，日渐成为亟待解决的问题。

主要内容

?PPI适应症

?PPI作用机理研究

?PPI临床应用中的问题

主要内容

?PPI适应症

?PPI作用机理研究

?PPI临床应用中的问题

适应症

?治疗性用药使用指征

?药物相关性损害的预防

?应激性溃疡（SU）的预防

适应症—常见疾病治疗性用药指征

?胃食管反流病

?幽门螺旋杆菌感染

?消化性溃疡

?非静脉曲张性上消化道出血

?急性胰腺炎

适应症-药物相关性损害预防

?抗血小板药物

?非甾体抗炎药

?糖皮质激素

适应症--SU预防(美国医院药师协会)?具有下列一项高危因素：

?1.呼吸衰竭（机械通气超过48小时）；

?2.凝血机制障碍；

?3.烧伤面积>35%；

?4.器官移植或部分肝切除；

?5.多发伤；

?6.肾功能不全或肝功能衰竭；

?7.脊髓损伤

适应症--SU预防

?同时具有以下两项以上危险因素：

?1.败血症；

?2.监护室住院时间>1周；

?3.潜血持续天数≥6天；

?4.应用大剂量皮质激素（剂量相当于250mg/d以上氢化可的松=泼尼62.5mg/d=甲泼50mg/d=地塞米松9.375mg/d)

（美国医院药师协会）

适应症--SU预防(中华医学会）

?(1)高龄(年龄≥65岁);?(2)严重创伤(颅脑外伤、烧伤、胸、腹部复杂,困

?

难大手术等);?(3)合并休克或持续低血压;?(4)严重全身感染;?(5)并发MODS、机械通气>3d;?(6)重度黄疸;?(7)合并凝血机制障碍;

适应症--应激性溃疡预防

?(8)脏器移植术后;?(9)长期应用免疫抑制剂与胃肠道外营养;?(10)1年内有溃疡病史;

?《应激性溃疡防治建议》中华医学杂志编辑委员会2002年

围手术期SU药物预防

?术前预防时机:对拟作重大手术的病人,估计术后有并发SU可能者,可在围手术前一周内应用口服抑酸药或抗酸药,以提高胃内pH值。

?疗程：建议患者出血风险降低、术后可耐受肠道营养、临床症状开始好转或转入普通病房为预防停药时机。但对于存在高酸分泌情况（头颅手术、严重烧伤）的患者，则建议至能经口进食满足所需营养时停药。

适应症-化疗止吐

适应症-机械通气

LOGO主要内容

?PPI的适应症

?PPI作用机理研究

?PPI临床应用中的问题

泌酸机制

?兴奋胃酸分泌包括神经和激素两种途径，在胃粘膜壁细胞底膜表面存在组胺（H2）、乙酰胆碱（M）和胃泌素（G）受体

PPI作用的靶位

?器官水平：胃

?细胞水平：壁细胞

?亚细胞水平：分泌小管

?分子水平：质子泵(H+K+-ATP酶）

?分子基团：半胱氨酸残基(cys813,cys822)静止期与分泌期壁细胞的超微结构

(3)(2)(1)(1)(4)(5)(5)(6)静止期

分泌期

(1)细胞内分泌小管；(2)小管泡系统；(3)高尔基复合体；

(4)粗面内质网；(5)线粒体；(6)微绒毛

PPI的作用模式图

PPI作用机理研究

活性泵有泌酸功能，位于分泌小管腔内的壁细胞膜上

静息泵存在于胃壁细胞胞浆内，无泌酸功能，处于储备状态

当壁细胞处于活性状态(如进食)时，大部分静息泵将转变为活性泵发挥生理功能。PPI对活性泵有

作

用，对

于静

息

泵

无

作

用。

PPI为何对胞浆内的‘静止泵'无作用

PPI作用机理研究

?因为PPI的作用部位在细胞膜上，故只对前者产生抑制作用，对位于细胞内的后者无作用

起效时间与维持时间

?对质子泵的抑制作用具不可逆性，只有当新的酶生成并插入壁细胞膜上时，质子泵泌酸的功能才能得以恢复。

质子泵的循环再生过程

起效时间

?质子泵再生主要在夜间完成。

早

餐

前

服

用PPI，约有75%的质子泵处于激活状态而被抑制，

?其余25%未激活泵不被抑制，仍保持酶活性，直至次晨

服

后

再

抑

制

其75%。

此

外，每

天

约

有25%质子泵再生

?此过程需约2-3天（雷贝拉唑除外）。

?王家駹

胃食管反流病与质子泵抑制剂.中华消化杂志,2003,23（3）：176-180

维持时间

?PPI作用消退的三种机制

?机制1：胞浆内的‘静止泵'补充进入分泌膜

?机制2：内源性还原物质(GSH)使PPI-酸泵解离

?机制3：重新合成新的质子泵

半寿期54hCys822难以解离

3天达最大效应

PPIH2RA不可逆性抑制PP

与活性PP接触的机会

一定浓度的持续时间

竞争性拮抗H2受体

在受体处与His的浓度比

浓度

作用方式

决定因素

效应依赖于

AUC(AreaUnderCurve)=浓度

?

时间

与药物—PP的接触机率呈正比

各种PPI在最大抑酸强度上没有差别

但抑酸效应的维持时间有差异

从药理学角度

影响PPI临床疗效的决定因素

抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度

优化PPI作用的主要途径

延长单次给药的抑酸持续时间

LOGO主要内容

?PPI适应症

?PPI作用机理研究

?PPI临床应用中的问题

1.PPI可否与H2RA同用?2.PPI可否与黏膜保护剂同用吗？

3.静推与静滴制剂可以互换吗？

4.吞咽困难患者如何使用口服PPI？

5.配制注意事项

6.PPI的给药时间与频数对药效的影响

LOGO1.PPI可与H2RA合用吗？

泌酸过程与PPI、H2RA的作用环节

PPIsH2RAPPI与H2RA不宜同时用!服用抗酸药一小时以上再服PPI,不影响后者的疗效。

EurJDrugMetabolPharmacokin1991;16:315.关于“夜

间

酸

突

破”

?临床及研究发现，服用PPI后，夜间会有超过1h的

时

间

胃

内PH＜4.0，称

为“夜

间

酸

突

破”现象（NAB）。

关于“夜

间

酸

突

破”

夜间质子泵更新激活，产生的静息泵逃逸质子泵抑制剂;夜间睡眠期缺少相应的食物刺激，激活的质子泵少;生理节律使夜间迷走神经兴奋性高，胃酸分泌增多，可能主要与组胺有关

关于“夜

间

酸

突

破”

?研

究

显

示，在奥美拉唑治疗失败的GERD患者中有75%存在NAB.?其夜

间PH＞4的

时

间

仅

占51%，而

睡

前

加

服H2RA可提高到96%.?可能跟奥美拉唑的代谢、基因多态性也有一定关系，强代谢型的患者发生的比率较高

?睡前加服H2受体阻滞剂，可使NAB发生率降低。

?严厚文.奥美拉唑的临床合理应用.中国医刊，2004,39(9):47-482.PPI可与黏膜保护剂同用吗？

?质子泵抑制剂不宜与铋剂或铝剂合用。

?铋剂或铝剂需要在胃酸的作用下，以盐的形式沉积于胃黏膜，保护溃疡面，应错开服药时间。

该患者胃液PH测定

3.两种静脉制剂可以互换吗??PPI水溶性差、性质不稳定

?酸性溶液：水溶性好但极不稳定，数分钟降解；

?碱性溶液:水溶性好，稳定性可适应临床应用；

?对策：改变溶液pH、加入稳定剂；

?推注制剂(水针):专用溶剂，pH9.0，尽早使用;?输注制剂(粉针):5%GS或NS100ml,pH10,数小时;?不宜相互替代：

?水针过度稀释－pH近中性,降解;?粉针快速推注－pH11,静脉炎。

4.有吞咽困难的患者，

各种口服PPI如何应用？

PPI的作用部位是胃粘膜壁细胞，但不能直接和胃发挥作用，无论口服还是静脉，都需要经过血液循环，到达壁细胞，进入细胞才能发挥抑酸作用，但PPI为碱性药物，对酸不稳定，直接口服会被胃酸破坏，因此均设计为肠溶制剂，使药物在肠道崩解后保持分子状态利于进入细胞内。

PPI均为肠溶制剂

2001年,Astrazeneca公司推出了奥美拉唑的新剂型MUPS,它是由1000多个肠溶微囊压制成的片剂,在胃内崩解,肠内吸收,使给药的可靠性有了很大的提高;肠溶微囊的颗粒小、稳定性好,可制成混悬液饮服或通过鼻饲给药,使给药的灵活性也有很大提高，

LOGO哪些口服PPI可否制成混悬液饮服?洛赛克（奥美拉唑）

和耐信（埃索美拉唑）

可以饮服。

而Pant（泮托）和Rab（雷贝）等单一肠溶制剂不可裂解用药。

配制鼻饲混悬液注意事项

?可将其分散于水或微酸液体中(如果汁)分散液必须在30分钟内服用，微丸决不应被嚼碎或压破。

?通过胃管给药：1.将片剂放入合适的注射器，并加入约25ml水及5ml空气。有时需要50ml水，以防止管子被微丸堵塞。2.立即振摇注射器约2分钟使片剂溶解。3.使注射器尖端朝上，检查尖端未被堵塞。4.将注射器插入管，并保持此位置。5.振摇注射器，使尖端朝下。立即注射5-10ml入管。注射后翻转注射器并振摇。(注射器必须保持尖端朝上，以免尖端堵塞)。6.使注射器尖端朝下，立即再向管中注射5-10ml，重复此步骤，直到注射器中无液体。7.如需要洗下注射器剩余的残留物，重复步骤。

5.配制问题

?溶媒选择：

?所有PPI都有水溶性差、对酸不稳定的特点，常见的PPI注射剂中均含有调节pH的氢氧化钠，以保证稀释后溶液呈碱性。

?不同溶媒的pH值范围不同：0.9％氯化钠注射液pH值为4.5～7.0，5%葡萄糖注射液pH值为3.2～5.5。

?加入PPI后溶液的pH有差异，稳定性也不同。

5.配制问题

?稀释后保存时间：

?稀释后可室温保存，但应避光，同时应注意稀释后的保存时间不同。

?奥美拉唑(国产品牌)4h，奥美拉唑(洛赛克)12h，泮托拉唑4h，兰索拉唑24h(为国外数据溶于生理盐水中，国内未提供该项数据)，埃索美拉唑12h

通用名

商品名

用法

溶媒品种

溶媒量（ml）

配制后保存时间

奥美拉唑

奥克

静脉推注

专用溶媒

10＜2h奥美拉唑

奥西康

静脉滴注

生理盐水

100＜4h5%葡萄糖

100＜4h奥美拉唑

洛赛克

静脉滴注

生理盐水

100-

5%葡萄糖

100-

埃索美拉唑

耐信

静脉推注

生理盐水

5＜12h静脉滴注

生理盐水

100＜12h泮托拉唑钠

泮立苏

静脉滴注

生理盐水

100-250＜4h泮托拉唑钠

韦迪

静脉滴注

生理盐水

100-

古密欣

静脉滴注

生理盐水

100-250＜4h兰索拉唑

悦康

静脉滴注

生理盐水

100（应使用过滤器）-

我院质子泵抑制剂用药说明对比

最好用生理盐水100ml稀释，配制后4h内使用。

6.PPI的给药时间与频数

对药效有影响吗？

6.PPI的给药时间与频数

?研究表明，用药时间对其

持续抑酸有显著影响:晨起服用奥美拉唑(20mg)，胃内PH＞3的持续时间约为14h;夜间服用同样剂量的奥美拉唑胃内PH达到同样水平的时间只持续9h。

6.PPI的给药时间与频数

?因为质子泵再生主要在夜间完成，处于更新阶段的质子泵中激活的数量减少，大多处于不能被

抑制的静止状态，因此，睡前服用的作用不明显;而早晨是壁