心脏移植术后的抗排斥治疗课件

心脏移植后的抗排斥治疗浙江省人民医院ICU心脏移植口1933年狗异位心脏移植(存活8天)--认为同种移植失效的主要原因是某些生物因素口1967年首例同种原位心脏移植术成功(18天死于肺部感染)christian.barnard--里程碑口上世纪80年代CsA问世排斥反应易于控制,患者生存率显著提高。“三联”“四联”的应用进一步提高生存率,减少严重感染的发生率及药物不良反应抗排斥治疗口器官移植作为有效治疗手段以日臻成熟,手术成功率逐年上升。器官移植最大的难题就是移植排斥口免疫扣制治疗非特异性免疫抑制-化学免疫抑制剂、放射线照射、胸导管淋巴液引流特异性免疫抑制--生物免疫抑制剂(抗淋巴细胞抗体的措施)免疫抑制疗法口第一阶段,采用放射线或化学药物不加选择破坏所有分化的细胞(1910)口第二阶段,主要着重于对T淋巴细胞的抑制研究(1960)口第三阶段,以环孢素A(CsA)为代表的免疫抑制剂在临床上的使用(1978)口第四阶段研究更为理想的免疫抑制剂和临床应用的诱导免疫耐受方法最佳免疫抑制剂目标:1.选择性,只抑制T细胞和B细胞的同种免疫反应2.协同性,治疗方案中的每种药物以超附加的模式发挥作用一3.特异性,诱导受者对特异性的对移植物的耐受」免疫抑制剂的分类及临床应用口皮质激素类免疫抑制剂类皮质激素制剂口抗细胞增殖类免疫抑制剂--AZa,环磷酰胺,甲氨蝶呤,MMF,来氟米特,咪唑立宾等口对细胞免疫具有相对特异性的免疫抑制剂-CSA,FK506,西罗莫司,FTY720等口针对免疫应答过程关键分子的免疫抑制剂--细胞表面分子或细胞因子的单克隆体口其他类免疫抑制剂-冬虫夏草,雷公藤等免疫抑制剂(正在使用/正在研究)皮质激素类皮质激素作为免疫抑制剂在临床上使用最早也最广泛。采用大剂量可通过免疫过程中的多个环节发挥免疫抑制作用。在急性排斥反应期,急速冲击疗法仍是抗排斥反应治疗措施的首选机制:抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原的作用:抑制敏感动物各种类型的抗体反应:引起淋巴细胞数量和分布的明显变化,使参与免疫过程的淋巴细胞大大减少;阻碍补体成分附着于细胞表面;可以抑制淋巴因子1L-2的产生,进而抑制T细胞增殖;大量时抑制B细胞转化为浆细胞,抗体生成减少药代动力学不良反应:硫唑嘌啉(AZa)作用机制:Aza分解硫嘌呤转化硫代次黄嘌呤核苷酸硫代次黄嘌呤核苷酸假性反馈抑制次黄嘌呤核苷酸的合成,从而阻断DNA的合成,抑制淋巴细胞增殖,主要阻滞S晚期或G2早期的发展;Aza抑制细胞免疫较抑制体液免疫作用强,但只能在免疫应答早期起作用,过早过晚都无效药代动力学:口服吸收好,1-2小时达峰浓度,进入肝脏分解为甲硝咪唑和6MP,后者进一步转化为各种代谢产物经由肾脏排出,半衰期5H不良反应:1.胃肠道反应(恶心,呕吐)2.骨髓抑制:对粒细胞系统和血小板有明显抑制作用,可逆转3.肝功能损伤:早期表现转氨酶増高,偶尔引起大致淤积和肝功能衰竭。早期发生后减量或通用或改用MMF较安全三、霉酚酸酯(MMF)真菌酵解物中分离出的环状多肽。临床上MMF已逐步取代AZa,与CSA和皮质激素联合成新的三联标准疗法,用于预防移植排斥反应,MMF还可以用于抢救皮质激素治疗无效的难治性排斥反应。作用机制:可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径,对淋巴细胞有高度选择扣制作用。药代动力学:口服后,IH达血药峰浓度:肝肠循环,因此在服药后6-12小时出现第二次高峰不良反应:主要恶心,呕吐,腹泻和出血性胃炎等肠道反应四、环孢素A(CsA)CsA(1978)在临床广泛应用,大大推动了各种类型的器官移植迅速发展,使器官移植进入了一个划时代的新时期。作用机制:CsA是特异性的胸腺细胞及T淋巴细胞抑制剂,因而选择性抑制细胞免疫应答药代动力学:原形药及其代谢产物的清除率个体差异大。不良反应:主要呈剂量依赖性,减量或停药后一般可逆。常见不良反应为:1.肾毒性,CsA最主要毒性作用对肾脏损害。主要表现血肌酐升高,学尿素氮增加,高血钾症,肾小管性酸中毒,伴有高血压。肾中毒有急性、亚急性、慢性三种:2.肝毒性,血清胆红素、转氨酶和碱性磷酸酶活性升高:3心血管及血液并发症;高血压,高血脂,血栓形成率增高,约3%使用患者岀现滘血现象。4.其他不良反应:多毛,主要面、臂、肩和背部,齿龈増生,血糖増生,儿童出现面部粗糙征。神经系统出现震颤、头痛、抑郁、手掌足底烧灼感、精神错乱等症状。五、他克莫司(FK506)FK506抑制T淋巴细胞的作用强度是CsA的10-100倍,抑制B细胞的作用也强于CsA作用机制H胞内受体FKBP结合后,抑制FKBP旋转酶活力,进而抑制钙调神经磷酸酶活性,抑制部分细胞因子表达,阻止同种抗原引起的T淋巴细胞激活和增殖,抑制CTL细胞产生,抑制Th依赖性B淋巴细胞增殖作用。FK506可抑药代动力学:口服吸收快,达峰时间05-3h,半衰期8h,口服后生物利用度差异大,血浆中99%以上与蛋白结合,主要经肝内细胞色素P450酶-3A系统代谢,9种代谢产物主要经由胆汁排出,存在肝肠循环。不良