抗癫痫药和抗惊厥药

第一节抗癫痫药

Antiepilepticdrugs当前第1页\共有52页\编于星期五\9点

癫痫（epilepsy）是一种反复发作的神经系统疾病，发作时大多伴有脑局部病灶的神经元兴奋性过高所致的阵发性异常高频放电，并向周围扩散而出现大脑功能短暂失调的综合征。

病因：当前第2页\共有52页\编于星期五\9点EEG（electroencephalogram）当前第3页\共有52页\编于星期五\9点一、局限性发作1.单纯局限性发作2.复合性局限性发作（精神运动性）癫痫分型：见表12-1(p125)当前第4页\共有52页\编于星期五\9点当前第5页\共有52页\编于星期五\9点

二、全身性发作

1.失神性发作（小发作）

2.肌阵挛性发作

3.强直-阵挛性发作(大发作)

4.癫痫持续状态当前第6页\共有52页\编于星期五\9点大发作小发作精神运动性发作脑电图当前第7页\共有52页\编于星期五\9点各种病因基因表达异常神经递质或调质异常引起离子通道结构和功能异常离子异常跨膜运动神经元异常放电神经元间的扩布引起癫痫的发作当前第8页\共有52页\编于星期五\9点1.通过药物对病灶神经元的作用，减弱或防止异常放电

2.作用于病灶周围正常脑组织，防止异常放电的扩散

现有抗癫痫药的作用：当前第9页\共有52页\编于星期五\9点

发展过程：

1857年—溴化物

1912年—苯巴比妥

1938年—苯妥英钠

1964年—丙戊酸钠

常用药物当前第10页\共有52页\编于星期五\9点1.治疗局限性发作和大发作的药物

2.治疗失神性发作的药物

3.广谱抗癫痫药物

4.发展阶段中的药物根据临床用途药物分为：当前第11页\共有52页\编于星期五\9点苯妥英钠（phenytoinsodium）

为二苯乙内酰脲的钠盐当前第12页\共有52页\编于星期五\9点【药理作用机制】

苯妥英钠不能抑制癫痫病灶异常放电，但可阻止异常放电向病灶周围的正常脑组织扩散。这可能与其抑制突触、突触传递的强直后增强（posttetanicpotentiation，PTP）有关。PTP在癫痫病灶异常放电的扩散过程中也起易化作用。

PTP是指反复高频电刺激突触前神经纤维后，引起突触传递易化，使突触后纤维反应增强的现象。当前第13页\共有52页\编于星期五\9点

阻断电压依赖性钙通道

抑制钙调素激酶的活性

选择性阻断PTP的形成

细胞膜稳定作用：阻断电压依赖性钠通道高浓度时增强GABA的作用当前第14页\共有52页\编于星期五\9点

口服吸收慢而不规则

不同制剂的生物利用度显著不同，且有明显的个体差异

强碱性（pH=10.4）【体内过程】当前第15页\共有52页\编于星期五\9点1.抗癫痫大发作和部分性发作的首选药。

2.治疗中枢疼痛综合征包括三叉神经痛和舌咽神经痛等。

3.抗心律失常【临床应用】当前第16页\共有52页\编于星期五\9点

【不良反应】1.与剂量有关的毒性反应静脉注射过快引起心律失常血压下降口服过量影响小脑和前庭功能，导致小脑-前庭系统功能失调，表现为眼球震颤、复视、共济失调等。严重者可出现语言障碍、精神错乱，甚至昏睡、昏迷等。当前第17页\共有52页\编于星期五\9点2.慢性毒性反应齿龈增生胶原代谢改变引起结缔组织增生所致加速维生素D代谢当前第18页\共有52页\编于星期五\9点3.过敏反应皮肤瘙痒、皮疹粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血，偶见肝损害。用药期间定期作血常规和肝功能检查。当前第19页\共有52页\编于星期五\9点3.其他反应妊娠早期服药偶致畸外周神经炎、多毛症、叶酸缺乏症久用骤停可诱发癫痫或癫痫持续状态当前第20页\共有52页\编于星期五\9点

苯妥英钠为肝药酶诱导剂，能加速多种药物的代谢而降低药效。【药物相互作用】

当前第21页\共有52页\编于星期五\9点苯巴比妥（鲁米那）药理作用

抑制病灶的异常放电，又阻止异常放电的扩散。当前第22页\共有52页\编于星期五\9点

1.作用于突出后膜的GABA受体，增加Cl-内流，导致膜超极化。

2.阻止前膜对Ca2+的摄取，减少兴奋性神经递质谷氨酸的释放。作用机制苯巴比妥当前第23页\共有52页\编于星期五\9点临床应用：大发作，持续状态苯巴比妥当前第24页\共有52页\编于星期五\9点乙琥胺（ethosuximide）治疗失神性发作的药物当前第25页\共有52页\编于星期五\9点作用及作用机制选择性对抗戊四唑引起的阵挛性惊厥

作用机制：选择性阻断T型Ca2+通道抑制Na+-K+-ATP酶抑制GABA转氨酶高于治疗浓度乙琥胺当前第26页\共有52页\编于星期五\9点临床应用：失神小发作(首选)

不良反应：副作用有嗜睡、眩晕、呃逆、食欲缺乏和恶心、呕吐等偶见嗜酸性白细胞增多症和粒细胞缺乏症。严重者可发生再生障碍性贫血。

乙琥胺当前第27页\共有52页\编于星期五\9点

丙戊酸钠（sodiumvalproate）

广谱抗癫痫药物当前第28页\共有52页\编于星期五\9点突触后抑制GABA转氨酶代谢谷氨酸脱羧酶再摄取转运体丙戊酸钠（+）（—）（—）当前第29页\共有52页\编于星期五\9点1.抑制GABA转氨酶，提高谷氨酸脱羧酶的活性，抑制GABA的转运体使脑内GABA含量增多。

2.抑制Na+通道和L型Ca2+通道

3.作用于K+通道？

【作用及机制】丙戊酸钠当前第30页\共有52页\编于星期五\9点对各种类型的癫痫发作有效

对失神小发作的疗效优于乙琥胺

对全身性肌强直性-阵挛性发作有效

混合型发作的首选药【临床应用】丙戊酸钠当前第31页\共有52页\编于星期五\9点

偶见肝损害（万分之一），个别可因肝功能衰竭而死亡。2岁以下儿童，多药合用时特别容易发生致死性肝损害。

【不良反应】丙戊酸钠2002年FDA修改说明书标签：禁用于尿素循环障碍者，因致高氨血症脑病，甚至致死当前第32页\共有52页\编于星期五\9点卡马西平（carbamazepine，酰胺咪嗪）当前第33页\共有52页\编于星期五\9点

【作用及应用】

抑制癫痫病灶内高频放电向外周神经元的扩散机制：

1.降低Na+、Ca2+的通透性

2.增强GABA的功能卡马西平当前第34页\共有52页\编于星期五\9点

1.

精神运动性发作、大发作和部分性发作；对癫痫并发的精神症状、锂盐无效的躁狂症以及抑郁症有效

2.中枢性痛症（三叉神经痛和舌咽神经痛）卡马西平当前第35页\共有52页\编于星期五\9点口服吸收不规则

在肝中代谢，因本品为药酶诱导剂，连续用药3～4周后，半衰期可缩短50％【体内过程】

卡马西平当前第36页\共有52页\编于星期五\9点

头昏、眩晕、恶心、呕吐和共济失调等，亦可有皮疹和心血管反应；骨髓抑制（再生障碍性贫血、粒细胞减少和血小板减少）、肝损害和心血管反应。【不良反应】卡马西平当前第37页\共有52页\编于星期五\9点抗癫痫药物应用的原则当前第38页\共有52页\编于星期五\9点传统AEDs苯妥英钠 （Phenytoin－PHT)苯巴比妥 （Phenobarbitone－PB)扑米酮 （Primidone－PRM)卡马西平 （Carbamazepine－CBZ)丙戊酸钠 （Sodiumvalproate－VPA)乙琥胺 （Ethosuximide－ESM)氯硝西泮 （Clonazepam－CZP)当前第39页\共有52页\编于星期五\9点新型AEDs非氨脂 （Felbamate－FBM)加巴喷丁 （Gabapentin－GBP)拉莫三嗪 （Lamotrigine－LTG)左乙拉西坦 （Levetiracetam－LEV)奥卡西平 （Oxcarbazepine－OXC)替加宾 （Tiagabine－TGB)托吡酯 （Topiramate－TPM)氨己烯酸 （Vigabatrin－VGB)唑尼沙胺 （Zonisamide-ZNS）当前第40页\共有52页\编于星期五\9点理想的抗癫痫药的药代动力学特征

-生物利用度完全且稳定

-半衰期较长，每日服药次数少

-一级药代动力学特征，即剂量与血药浓度成比例变化

-蛋白结合率低，并且呈饱和性

-无肝酶诱导作用

-无活性代谢产物当前第41页\共有52页\编于星期五\9点抗癫痫药的药代动力学特征生物利用度（％）一级动力学蛋白结合率（％）半衰期（h）血浆达峰浓度时间（h）活性代谢产物对肝酶的作用卡马西平75－85是65－8525-34(初用药)8－20(几周后)4－8有诱导、自身诱导氯硝西泮>80是8520－601－4有苯巴比妥80－90是45－5040－901－6无诱导苯妥英钠95否9012-223-9无诱导扑米酮80~100是20-3010-122-4有间接诱导丙戊酸钠70-100否90-958-151-4有抑制当前第42页\共有52页\编于星期五\9点根据发作类型的选药原则发作类型

一线药物二线药物可以考虑的药物可能加重发作的药物强直阵挛VPALEV、TPMPB、PHT失神VPA、LTGTPMCBZ、OXC、PB、GBP肌阵挛VPA、TPMLEV、CZP、LTGCBZ、OXC、PHT、GBP强直VPALEV、CZP、LTG、TPMPB、PHTCBZ、OXC失张力VPA、LTGLEV、TPM、CZPPBCBZ、OXC部分性(有/无继发全面性）CBZ、VPA、OXC、LTGLEV、GBP、TPM、ZNSPHT、PB当前第43页\共有52页\编于星期五\9点根据综合征类型的选药原则癫痫综合征

一线药物二线药物可以考虑的药物可能加重发作的药物儿童失神VPA、LTGLEV、TPMCBZ、OXC、PHT青少年失神VPA、LTGLEV、TPMCBZ、OXC、PHT青少年肌阵挛VPA、LTGLEV、TPM、CZPCBZ、OXC、PHT仅有全面强直阵挛发作VPA、CBZLEV、OXCCZP、PB部分性癫痫VPA、CBZ、TPM、LTG、OXCLEV、GBP、PHTPB婴儿痉挛类固醇CZP、VPA、TPM、LTGCBZ、OXCL-G综合征VPA、TPMLEV、CZPCBZ、OXC当前第44页\共有52页\编于星期五\9点根据综合征类型的选药原则癫痫综合征

一线药物二线药物可以考虑的药物可能加重发作的药物伴中央颞区棘波的儿童良性癫痫VPA、CBZ、LTB、OXCLEV、TPM伴枕部爆发活动的儿童良性癫痫VPA、CBZ、LTB、OXCLEV、TPM婴儿期严重肌阵挛癫痫VPA、TPM、CPZLEVCBZ、OXC慢波睡眠中持续棘慢波VPA、类固醇、LTG、CPZLEV、TPMCBZ、OXC获得性癫痫性失语VPA、类固醇、LTGLEV、TPMCBZ、OXC肌阵挛站立不能癫痫VPA、TPM、CPZLEV、LTGCBZ、OXC当前第45页\共有52页\编于星期五\9点1.剂量：小剂量逐渐递增，每隔一周调整一次剂量2.用法：先单用，再联合；换药注意过渡3.坚持长期用药：持续用药3-4年，再逐渐减药