大剂量低频使用促红素及蔗糖铁在肾科的合理应用

肾性贫血是慢性肾脏病的重要临床表现，是慢性肾脏病患者合并心血管并发症的独立危险因素，有效治疗肾性贫血是慢性肾脏病一体化治疗的重要组成部分。重组人促红细胞生成素（rHuEPO）是临床上治疗肾性贫血的主要药物，在我国，临床应用已经10余年，不仅应用于血液净化维持透析治疗的患者，而且也应用于非透析的慢性肾脏病患者当前第1页\共有32页\编于星期五\18点CKD透析患者的Hb达标率低上海市透析登记报告2010版当前第2页\共有32页\编于星期五\18点美国透析患者平均每周的EPO用量

每周EPO平均用量为17000-18000IU美国USRDS2010版当前第3页\共有32页\编于星期五\18点NKF-KDOQI指南2006美国大约20%的血液透析患者ESA用量超过30000IU/周当前第4页\共有32页\编于星期五\18点从以上两个数据可以看出，美国透析患者平均每周的EPO用量17000-18000IU；一部分患者甚至常规应用30000IU/周。中国透析患者平均每周EPO用量为7500IU。（中华医学会透析网络登记数据）美国2008年底透析患者平均Hb为11.6g/dL，跟EPO的充分使用有关（2010美国USRDS报告）。因此美国FDA在推荐中提到低剂量一词，而中国患者每周的用量仅仅是美国的零头，不存在使用EPO过量的问题。注意低剂量不等于小规格！当前第5页\共有32页\编于星期五\18点患者依从性差是影响临床疗效的重要因素美国有4-21%的门诊医嘱未得到执行；50%左右医嘱未正确执行。患者所服药物种类越多依从性越差。用药不依从的后果：轻者治疗无效，重者危及生命；疾病迁延、住院或治疗周期延长；耐受性或耐药性增加；产生对医疗的不信任等。

StraitPhaemaceuticalJournalVol14No.52002当前第6页\共有32页\编于星期五\18点通过降低用药频率改善患者依从性是国际用药趋势：干扰素胰岛素生长激素EPO提高患者依从性的措施当前第7页\共有32页\编于星期五\18点如何快速改善患者的依从性

某患者，目前用促红素3000IU，每周注射3次， 每年需要注射162次！

如换成10000IU每周1次注射，每年可减少104次注射， 减少痛苦，不必频繁到医院，提升生活质量和依从性。当前第8页\共有32页\编于星期五\18点患者喜欢低频用药当前第9页\共有32页\编于星期五\18点低频率用药的利益当前第10页\共有32页\编于星期五\18点低频率用药的疑虑是否能够维持疗效？Hb的波动是否更大？高血压发生率是否更高？费用是否更高？当前第11页\共有32页\编于星期五\18点(r2=0.9713)皮下注射：T1/2

＝24-79小时

吸收率=剂量依赖（SC）EPO药代动力学支持低频率给药方案JournalofClinicalPharmacology,2004;44:991-1002当前第12页\共有32页\编于星期五\18点 无论是每周3次还是每周1次，血药浓度都能维持在正常人水平之上＞10-30mU/mlJournalofClinicalPharmacology,2004;44:991-1002EPO药代动力学支持低频率给药方案当前第13页\共有32页\编于星期五\18点国内低频率用药的证据---低频率用药贯穿CKD贫血治疗始终

当前第14页\共有32页\编于星期五\18点大剂量低频率使用重组人促红细胞生成素临床对照研究

JIANGXIMEDICALJOURNALVolume46Number52011当前第15页\共有32页\编于星期五\18点1资料与方法

1.1病例选择

所有病例均接受规律血液透析（HD）治疗（每周2-3次）的尿毒症合并肾性贫血的患者，其中男43例，女17例，平均（57.42±16.75）岁，60例肾性贫血患者随机分为实验组和对照组:

实验组30例（男24例，女6例）原发病为：慢性肾炎13例，糖尿病肾病7例，痛风肾病1例，高血压肾病9例。

对照组30例(男19例，女11例)原发病为：慢性肾炎16例，糖尿病肾病3例，高血压肾病9例，多囊肾1例，梗阻性肾病1例。JIANGXIMEDICALJOURNALVolume46Number52011当前第16页\共有32页\编于星期五\18点1.2入选标准

（1）终末期肾衰患者，血肌酐（Scr）≥707µmmol/L，肌酐清除率（Ccr）≤10ml/min；（2）化验指标均符合Hb≤60～90g/L；（3）试验前2周内及试验期内未使用其他rHuEPO制剂且2周内无输血史。1.3排除标准（1）感染和炎症（2）慢性活动性出血（3）骨髓病变（4）溶血性贫血（5）严重继发性甲状旁腺亢进症及药物难以控制的高血压。JIANGXIMEDICALJOURNALVolume46Number52011当前第17页\共有32页\编于星期五\18点1.4给药剂量及方法实验组30例

采用促红素10000IU/支(商品名：益比奥，沈阳三生公司)，皮下注射，1次/周治疗.对照组30例

采用促红素3000IU/支（商品名：雪达升，哈药集团生物工程有限公司）,皮下注射，3次/周治疗.两组患者治疗间期均为12周。

JIANGXIMEDICALJOURNALVolume46Number52011当前第18页\共有32页\编于星期五\18点治疗期间每4周为一观察单位，如每月Hb上升多于20g/L或已超过目标值，则:

实验组每两周皮下注射10000IU益比奥

对照组3000IU雪达升每周用量减少25%-50%

所有患者治疗期间同时均补充铁剂、叶酸、及相关治疗，如果患者的铁蛋白水平≥800ng/ml或转铁蛋白饱和度≥50%，则终止铁剂补充。

JIANGXIMEDICALJOURNALVolume46Number52011当前第19页\共有32页\编于星期五\18点1.5观察指标：

记录患者症状、生命体征及不良反应，治疗前及治疗第4、8、12周Hb、Hct、网织红细胞计数、白细胞、红细胞、血小板计数，治疗前后肝肾功能、电解质、血脂、铁蛋白、转铁蛋白饱和度情况（血透患者在透析前采血）。出现的不良事件，并判断与受试药物的相关程度，0为肯定无关，1为可能有关，2为可能无关，3为肯定无关，4为无法判断。

JIANGXIMEDICALJOURNALVolume46Number52011当前第20页\共有32页\编于星期五\18点1.6疗效判断标准：分为3级，即显效、有效、无效

1)显效：rhEPO治疗≤12周后，Hb≥100g/L或较治疗前升高≥30g/L；2)有效：Hb较治疗前升高≥15g/L，贫血症状改善3)无效：Hb较治疗前升高≤15g/L，贫血症状无明显改善。

JIANGXIMEDICALJOURNALVolume46Number52011当前第21页\共有32页\编于星期五\18点结果

(12周时)实验组

显效：16例（53.33％），有效：10例（33.33％），无效：4例（13.33％），总有效率86.67%；对照组

显效：14例（46.67％），有效：11例（36.67％），无效5例（16.67％），总有效率83.33%。两组比较X2=0.131，P＞0.05，差异无显著性。

JIANGXIMEDICALJOURNALVolume46Number52011当前第22页\共有32页\编于星期五\18点不良反应：

在完成观察的两组患者中，未发生过敏反应

实验组发生促红细胞生成素相关性高血压3例、高血钾1例，注射局部疼痛1例；

对照组发生促红细胞生成素相关性高血压3例、高血钾1例，注射局部疼痛2例,两者比较差异无显著性。两组中均有个别血透患者透析器发生凝血现象。JIANGXIMEDICALJOURNALVolume46Number52011当前第23页\共有32页\编于星期五\18点结论:

每周1次大剂量促红素和每周3次小剂量促红素相比，两组改善贫血的疗效和安全性相似，但每周1次大剂量使用促红素减少了注射次数，从而减少了注射部位的疼痛，明显提高了患者的依从性，减少医疗单位的工作负荷，节省了费用JIANGXIMEDICALJOURNALVolume46Number52011当前第24页\共有32页\编于星期五\18点将每周rHuEPO用药剂量分2-3次给药，有利于充分发挥药效；10000单位EPO每周1次给药，也具有相似的疗效，且减少患者的注射次数，增加依从性。EPO在肾性贫血中合理应用的中国专家共识（2010版）根据临床指南规范使用EPO为方便起见，倾向于低频率使用ESA，尤其对于CKD非血液透析患者。NKF-KDOQI2006当前第25页\共有32页\编于星期五\18点益比奥10000IU每周1次治疗肾性贫血有效性和安全性相当减少医护人员工作量提高患者依从性和生活质量权威指南推荐总结当前第26页\共有32页\编于星期五\18点补充铁剂接受rHuEPO治疗的患者，无论是非透析还是何种透析状态均应补充铁剂达到并维持铁状态的目标值。血液透析患者比非血液透析患者需要更大的铁补充量，静脉补铁是最佳的补铁途径。蔗糖铁是最安全的静脉补铁制剂，其次是葡萄糖醛酸铁、右旋糖酐铁。补充静脉铁剂需要做过敏试验,尤其是右旋糖酐铁。当前第27页\共有32页\编于星期五\18点荟萃分析结果显示：

静脉铁剂较口服补铁更有效提高血红蛋白水平Rozen-ZviB,etal.AmJKidneyDis.2008;52(5):897-906.静脉铁剂联合或不联合EPO提高透析患者Hb水平优于口服补铁静脉更好口服更好加权均差（随机）95%CI权重%加权均差（随机）95%CI研究

总计（95CI）异质性检测总体影响检测当前第28页\共有32页\编于星期五\18点静脉铁剂是血透患者的首选补铁方式

补铁方式静脉铁剂口服铁剂起效治疗2周快速起效1起效慢疗效联合EPO治疗8周，95%患者Hb增加>1.5g/dL3联合EPO治疗8周，55%患者Hb增加>1.5g/dL3安全性胃肠道不良反应少胃肠道不良反应常见生物利用度100%10%依从性血透患者方便静脉给药，依从性好胃肠道不良反应多，依从性差成本效果低高1.李寒,王世相.中华医学杂志.2009;89(7):457-462.2.AdhikaryL,etal.JNMAJNepalMedAssoc.

2011;51(183):133-136.3.LiH,etal.PeritDialInt.2008;28(2):149-154.4.KDIGOAnemiaWorkGroup.Kidneyinter.2012;2(4):279-335.5.Rozen-ZviB,etal.AmJKidneyDis.2008;52(5):897-906.6.毕康宁,等.中华肾脏病杂志.2006;22(10):596-600.当前第29页\共有32页\编于星期五\18点肾性贫血诊断与治疗中国专家共识：血液透析患者起始应优先选择静脉途径补铁中国医师协会肾内科医师分会肾性贫血诊断和治疗共识专家组.中华肾脏病杂志.2014;30(9):712-716.推荐尝试使用静脉铁剂治疗；血液透析患者起始应优先选择静脉途径补铁（在CKD非透析（ND）患者中，或可尝试进行为期1～3个月的口服铁剂治疗，若无效可以改用静脉铁剂治疗）对于未接受铁剂或ESAs治疗的成年CKD贫血患者转铁蛋白饱和度（TSAT）≤30%且铁蛋白≤500μg/L对于已接受ESAs