成人隐匿性自身免疫性糖尿病

（优选）成人隐匿性自身免疫性糖尿病当前第1页\共有26页\编于星期五\19点

主要内容一、概念二、发展历史三、发病机制四、诊断要点五、治疗当前第2页\共有26页\编于星期五\19点成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）:

是从貌似2型糖尿病中筛选出来的1型糖尿病，根据1999年世界卫生组织（WHO）对糖尿病分型的新建议,LADA属于1型糖尿病的亚型自身免疫性缓慢起病型。倾向于将GAD-Ab或ICA等胰岛自身抗体阳性的成年起病的2型糖尿病称为LADA。

该类患者与经典的胰岛素依赖性糖尿病的自身免疫发病机制相同,不同之处在于其胰岛细胞所受免疫损害呈缓慢性。

当前第3页\共有26页\编于星期五\19点流行病学资料：1、LADA占DM患者的2%~12%。2、男女发病没有显著差异。

当前第4页\共有26页\编于星期五\19点一、历史1、1977年英国Irvine等首先观察到部分成年非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM）患者血胰岛细胞抗体(ICA)呈阳性且大多数为非肥胖者,易出现口服降糖药继发失效而需改用胰岛素治疗。鉴于其临床表现介于NIDDM与IDDM之间,80年代有学者称其为1.5型糖尿病。2、同期芬兰Groop等报道ICA阳性的NIDDM患者血清C肽水平降低,HLA-DR3和DR4频率增加,随访观察其β细胞功能持续下降,并称之为隐匿性或迟发性1型糖尿病。当前第5页\共有26页\编于星期五\19点3、1990年美国Baekkeskov等首次证明了IDDM胰岛64kD抗原的本质是谷氨酸脱羧酶(GAD)并建立了其抗体GAD-Ab的免疫沉淀酶活性分析方法。4、1993年澳大利亚Tuomi等检测了一组成年发病的NIDDM患者的GAD-Ab,发现其具有较高的阳性率，并将此类糖尿病命名为LADA。当前第6页\共有26页\编于星期五\19点5、2001年,德国Lohmann报道

1）ICA和GAD-Ab皆阳性

2）高滴度GAD-Ab的LADA患者

LADA-1型

3）临床特征更类似1型糖尿病

1）单个抗体阳性

2）抗体低滴度LADA患者

LADA-2型

3）临床表现接近2型糖尿病

当前第7页\共有26页\编于星期五\19点

二、发病机制始动因素（病毒或抗原等）

遗传倾向的B淋巴细胞

T淋巴细胞亚群受损

自身免疫调控失常（HLA等）

抗体产生（ICA等）

胰岛β细胞破坏

胰岛素分泌减少

LADA产生当前第8页\共有26页\编于星期五\19点1、临床前期LADA的自然病程尚不清楚，考虑两个可能性：LADA患者可能存在长期的胰岛自身免疫，缓慢进展的β细胞损伤历经数年;也可能在成年后首次出现胰岛自身免疫，具有较短的临床前期。2、LADA中自身免疫过程进展速度较慢预示其自身免疫的攻击性弱于经典的1型糖尿病。3、LADA的胰腺组织学研究报告，LADA患者存在胰岛T细胞浸润（胰岛炎）和明显的残余β细胞群。4、LADA中有关T细胞对胰岛自身抗原的反应过程知之甚少。当前第9页\共有26页\编于星期五\19点三诊断特点①年龄②病程③体重指数（BMI)④胰岛β细胞功能⑤慢性并发症⑥易感基因标志⑦体液免疫⑧细胞免疫⑨组织病理学当前第10页\共有26页\编于星期五\19点1、年龄关于LADA的起病年龄,报道不一,从15～69岁不等，其中以30岁最为多见。儿童青少年亦存在缓慢进展的自身免疫糖尿病，称为年轻人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADY）。当前第11页\共有26页\编于星期五\19点2、病程LADA的发病过程在临床上分为两个阶段：1）非胰岛素依赖期：临床表现貌似2型糖尿病,而发病6个月内无酮症,血糖短期内可用饮食和或口服降糖药控制；2）胰岛素依赖期：自起病后经半年～数年左右胰岛细胞功能进行性损伤,患者出现口服降糖药继发失效,最终需依赖胰岛素治疗。各研究观察LADA从初诊到发展为胰岛素依赖的时间不一,平均为3～5年。当前第12页\共有26页\编于星期五\19点3、体重指数（BMI)既往研究多认为LADA患者较2型糖尿病消瘦，而与1型糖尿病患者相似，但近年来研究显示肥胖并非排除LADA的依据，特别是LADA-2型患者。2004年，欧洲和北美的大规模调查研究亦发现LADA患者的平均BMI在超重甚至肥胖之列BMI>25.0kg/m2,与2型糖尿病患者差异无统计学意义。当前第13页\共有26页\编于星期五\19点4、胰岛β细胞功能LADA患者因胰岛遭受缓慢免疫损伤，故其胰岛素分泌水平明显低于相同病程下的2型糖尿病患者，大多呈平缓下降，少数长期维持一定分泌水平，部分可在某阶段迅速衰竭。当前第14页\共有26页\编于星期五\19点5、慢性并发症有研究报道:1、微血管并发症患病率

:2型糖尿病＜LADA≈1型糖尿病

2、大血管并发症患病率：

经典1型糖尿病＜LADA＜2型糖尿病

据研究报道，初诊LADA的微血管病变患病率高于同等糖代谢控制状况下的2型糖尿病，而大血管并发症则低于后者，这可能与LADA患者内源性C肽缺乏较重有关。当前第15页\共有26页\编于星期五\19点6、易感基因标志国内外均有报道,LADA患者具有较高的IDDM易感基因频率,如HLA-DR3、DR4、BW54、DQB-57ASP(-)纯合子基因型等。提示LADA与2型糖尿病有明显质的不同，1型糖尿病和LADA等位基因型分布频率亦有所不同。LADA的HLA基因型与儿童期起病的典型IDDM相似，且与正常人群有重叠,其差异在于频率分布。于目前对LADA易感基因的研究多局限于1型糖尿病相关基因,且与正常人群部分重叠,故不能作为LADA诊断的独立指标,仅起辅助作用。当前第16页\共有26页\编于星期五\19点7、体液免疫LADA在自身免疫反应强度上弱于经典1型糖尿病，是一种自身免疫性疾病，LADA患者体内的多种胰岛自身抗体成为其重要的免疫学特征。通常认为这些抗体阳性反映活跃的自身免疫性胰岛炎，这成人起病的NIDDM诊断为LADA起决定作用。目前研究最多的是ICA和GAD-Ab，其次是胰岛素抗体（IAA），酪氨酸磷酸酶抗体（IAAb），羧基肽酶-H抗体（CPHAb）等，其中ICA和GAD-Ab是诊断LADA主要指标，并且GAD-Ab与胰岛β细胞缓慢衰竭相关性好、敏感性高、长期稳定存在、检测方便，已成为诊断LADA的金标准。当前第17页\共有26页\编于星期五\19点8、细胞免疫LADA是T细胞介导的自身免疫性疾病。从理论上说,探讨LADA的发病机制及提高诊断效率,采取直接检测针对胰岛自身抗原的细胞免疫反应要优于测定针对同一抗原的自身抗体水平。1992年Zavala等发现LADA患者的外周血单个核细胞（PBMC）可抑制大鼠的胰岛细胞分泌胰岛素,证明LADA体内活跃着细胞介导的自身免疫反应。现在越来越多的研究关注T细胞免疫反应的变化及其检测。近年,倾向应用固相酶联免疫斑点ELISPOT技术检测PBMC分泌的细胞因子。ELISPOT较普通增殖试验更容易检测到1型糖尿病体内的GAD反应性T细胞,ELISPOT联合胰岛自身抗体检测可以提高LADA的诊断效率。当前第18页\共有26页\编于星期五\19点9、组织病理学经典的1型糖尿病患者存在自身免疫性胰岛炎,表现为胰岛内及其周围淋巴细胞和单核细胞浸润。胰岛炎是自身免疫性糖尿病的一个特征性改变，LADA属于1型糖尿病。有学者利用放射性核素显像技术检测胰岛炎的存在,以早期诊断自身免疫糖尿病。当前第19页\共有26页\编于星期五\19点诊断目前LADA尚无统一的诊断标准，当前LADA的诊断基于三条标准：(1)成年起病(2)诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗(3)胰岛自身抗体阳性早期诊断和干预LADA对于保留残存胰岛细胞功能，延缓慢性并发症具有现实意义。当前第20页\共有26页\编于星期五\19点鉴别诊断：一、与TIDM和T2DM鉴别1、胰岛自身抗体阳性作为β细胞自身免疫的标志物，可区分LADA与2型糖尿病2、诊断糖尿病后一段时间内不依赖胰岛素则可与经典1型糖尿病鉴别当前第21页\共有26页\编于星期五\19点二、与糖尿病的某些临床亚型鉴别1、成人晚发型1型糖尿病：酮症酸中毒和依赖胰岛素治疗出现的早；2、β细胞衰竭型2型糖尿病：为较重的T2DM，可测定胰岛自身抗体鉴别；3、线粒体糖尿病：45岁前发病，母系遗传史，基因突变，常伴神经性耳聋；当前第22页\共有26页\编于星期五\19点四、治疗糖尿病共同的治疗目标1）严格控制血糖2）保护β细胞功能3）减少慢性并发症LADA的病因治疗干预自身免疫以阻止免疫性胰岛β细胞破坏，促进胰岛β细胞再生修复。当前第23页\共有26页\编于星期五\19点药物：1）胰岛素

使β细胞得到休息，减少自身抗原的异常表达，促进残存β细胞修复。2）噻唑烷二酮类药物

1.抗炎

2.免疫调节

3.减轻胰岛炎症

4.保护胰岛β细胞功能

其有效性尚未获得肯定

当前第24页\共有26页\编于星期五\19点3）双胍类可用于LADA早期胰岛素抵抗明显的肥胖患者可以考虑使用。4）α-葡萄糖苷酶抑制剂降低餐后血糖和血浆胰岛素水平，减少胰岛素用量。这两类药物对LADA的免疫破坏、β细胞的保护无效。当前第25