丙肝肝硬化的分级抗病毒治疗策略贾战生

丙肝肝硬化的分级抗病毒

治疗策略

贾战生第四军医大学唐都医院全军感染病诊疗中心Email:jiazsh@手机：当前第1页\共有49页\编于星期五\17点合成解毒灭活代谢分解病毒酒精药物中毒免疫引起肝脏炎症的因素多当前第2页\共有49页\编于星期五\17点作家路遥演员傅彪画家陈逸飞当前第3页\共有49页\编于星期五\17点病毒性肝炎的危害—中国第一病

发病率高—病毒性肝炎发病居传染病榜首经济损失严重—直接经济损失逾6800亿具有中国特色—HBV世界之首,母婴传播,家庭聚性虚假广告多—“游医”和“虚假广告”欺骗病人重大专项启动—“十一五”和“十二五”规划当前第4页\共有49页\编于星期五\17点急性肝炎慢性肝炎重型肝炎肝炎肝硬化免疫细胞肝炎病毒当前第5页\共有49页\编于星期五\17点肝炎病毒（HBV)慢性感染的自然史当前第6页\共有49页\编于星期五\17点丙型肝炎病毒的发现与干扰素治疗慢性丙型肝炎的标准化治疗方案丙肝肝硬化的分级抗病毒治疗策略DAA抗丙型肝炎治疗药物的进展内容提要当前第7页\共有49页\编于星期五\17点一、丙型肝炎病毒的发现与干扰素治疗当前第8页\共有49页\编于星期五\17点1963年Blumberg

1973年SteveM.Feinston

肝炎危害—中国第一病甲型肝炎病毒乙型肝炎病毒当前第9页\共有49页\编于星期五\17点HCV的发现HoughtonM领导的研究组首次克隆、鉴定丙肝病毒基因序列衣壳RNA基因组病毒颗粒（核心）蛋白ChooQL,etal.Science.1989;244:359-62.DiBisceglieAM,etal.NEnglJMed.1989;321:1506-10.DavisGL,etal.NEnglJMed.1989;321:1501-06.1989病毒颗粒（核心）蛋白病毒颗粒（核心）蛋白当前第10页\共有49页\编于星期五\17点当前第11页\共有49页\编于星期五\17点>3%（14省）2～3%（11省）<2%（6省）新疆西藏四川贵州海南广东广西云南河南江苏安徽湖北台湾福建江西湖南宁夏山西陕西辽宁上海天津黑龙江山东青海甘肃北京河北浙江吉林内蒙古重庆（1992-1995全国病毒性肝炎血清流行病学调查）我国省市自治区抗-HCV流行率当前第12页\共有49页\编于星期五\17点当前第13页\共有49页\编于星期五\17点当前第14页\共有49页\编于星期五\17点SidneyPestka1982年Roche公司生产出基因工程干扰素当前第15页\共有49页\编于星期五\17点在HC的发现同时

开始探索IFN治疗丙型肝炎

2项普通IFN对慢性丙肝的前瞻性RCT，均证实对患者有效衣壳RNA基因组病毒颗粒（核心）蛋白ChooQL,etal.Science.1989;244:359-62.DiBisceglieAM,etal.NEnglJMed.1989;321:1506-10.DavisGL,etal.NEnglJMed.1989;321:1501-06.1989IFN-αIFN-γIFN-βIFN-Ω↓当前第16页\共有49页\编于星期五\17点二、慢性丙型肝炎的标准化治疗方案当前第17页\共有49页\编于星期五\17点SVR率(%)134480010203040506070普通干扰素1998年1普通干扰素+利巴韦林2002年4派罗欣®+利巴韦林2005年6派罗欣®2004年34125PEG-IFNα-2b(12KD)2001年2PEG-IFNα-2b(12KD)+利巴韦林2001554单药治疗方案联合治疗方案丙型肝炎抗病毒治疗的发展80当前第18页\共有49页\编于星期五\17点慢性丙肝抗病毒治疗的历程1.FriedMWetal.NEnglJMed.2002;347(13):975-82；2./2002/2002HepatitisC2002116main.htm;3.HadziyannisSJ,etal.AnnInternMed.2004;140(5):346-55；4.ZeuzemS,etal.JHepatol.2005;43(2):250-7;5.Swainetal,EASL2007

2002200420072005至今罗氏派罗欣全球上市III期临床派罗欣疗效全面优于普通干扰素1获得国际多中心临床试验最高总体SVR率4制定慢性丙肝标准治疗方案3派罗欣是治疗慢性丙肝的标准用药证实派罗欣治疗获得SVR即为彻底根治5NIH推荐派罗欣+利巴韦林作为丙肝治疗的金标准2G1:SVR约40–50%G2/3:SVR约80%SVR=66%HCVRNA维持阴性>99%当前第19页\共有49页\编于星期五\17点丙肝治疗方案的演变48周固定疗程优化基因型EVR更优化基因型治疗期间的病毒学应答病毒载量当前第20页\共有49页\编于星期五\17点Fried研究证明

PEG-IFNa-2a的疗效全面优于普通IFNFriedMW,etal.NEnglJMed.2002;347:975-82.当前第21页\共有49页\编于星期五\17点Hadziyannis研究奠定

慢性丙肝个体化、规范化方案的基础HadziyannisS,etal.AnnInternMed2004;140:346-55.基因1型——派罗欣®180g+RBV1000–1200mg/天，48周疗程基因2/3型——派罗欣®180g+RBV800mg/天，24周疗程当前第22页\共有49页\编于星期五\17点《丙型肝炎防治指南》的首选用药以循证医学为原则，参照国内外研究成果制订派罗欣+利巴韦林方案是《中国丙肝防治指南》推荐的首选方案中华肝脏病杂志,2004,12(4):194-198当前第23页\共有49页\编于星期五\17点中国丙肝防治指南慢性丙肝标准治疗方案PEGIFNa-2a180mg+利巴韦林1000mg/d48周>=2logHCVRNA考虑停药治疗到24周HCVRNA检测丙肝病毒定性试验(-)丙肝病毒定性试验(+)继续治疗至48周停药观察HCVRNA定性检测（-）或定量(-)继续治疗至48周《中国丙肝防治指南》基因型1型或HCVRNA>2×106拷贝/ml<2logHCVRNA12周早期病毒学反应当前第24页\共有49页\编于星期五\17点中国丙肝防治指南

慢性丙肝标准治疗方案治疗方案：PEG-IFN-2a180μg，每周1次，联合应用利巴韦林800mg/d，治疗24周。注：不能耐受利巴韦林者：可单用PEG-IFN《中国丙肝防治指南》基因非1型或(和)HCVRNA

<2106

拷贝/ml

当前第25页\共有49页\编于星期五\17点基因型别病毒载量病毒因素认知水平药物类型不良反应治疗因素应答情况应答快慢应答程度身体状况肥胖肝硬化合并症宿主因素个体化治疗患者的个体差异需要更个体化的治疗方案当前第26页\共有49页\编于星期五\17点三、丙肝肝硬化的分级抗病毒治疗策略当前第27页\共有49页\编于星期五\17点我国丙型肝炎病毒感染的临床特征以上世纪末输血或血源感染者为多西部和农村地区发病比例较高临床表现隐匿，多数发现时就诊断为肝硬化脾功能亢进表现较早，WBC和PLT下降明显干扰素治疗遇到困难缺乏疫苗和有效并可用于治疗的中和抗体当前第28页\共有49页\编于星期五\17点患者，女，45岁20年前有输血史抗HCV+,HCV-RNA

106copies/mlALT80u/L,AST58u/LB超未见异常血常规正常诊断慢性丙型肝炎处理

PEG-IFN-α180ug皮下注射1/周利巴韦林300mg口服3/日

疗程48周典型病例一当前第29页\共有49页\编于星期五\17点病例2患者，女，47岁，1989年生产时有输血史抗-HCV+,HCV-RNA

2.8×105copies/mlALT65u/L,AST78/LB超肝光点增粗增强,

脾大,门静脉内径1.4cm血常规WBC

2.1×109/L,PLT28×109/L典型病例二诊断丙肝肝硬化伴脾功能亢进处理

失去了干扰素抗病毒机会

只能对症处理

保肝、升白细胞、抗纤维化等

当前第30页\共有49页\编于星期五\17点分析讨论已诊断为丙型肝炎10年前通干扰素规范治疗病情稳定5年本次病毒定量反弹再次应用PEG-IFN治疗病例1病例210年前发现HCV感染2年前发现PLT下降发展到丙肝肝硬化无法用PEG-IFN治疗肝功能损伤恢复困难当前第31页\共有49页\编于星期五\17点钟某，女，46岁，(ID:10687216)15年前有输血史“肝硬化伴门脉高压”住普通外科“脾功能亢进”进行了脾切除手术全面检查发现，脾亢解除HCV-RNA在104

_106copies/mlALT/AST反复异常PEG-IFN-利巴韦林抗病毒丙肝肝硬化—脾切除—抗病毒治疗

当前第32页\共有49页\编于星期五\17点丙肝肝硬化脾切除或皮栓塞后抗病毒治疗的临床观察

当前第33页\共有49页\编于星期五\17点外科脾功能亢进的脾切除指证对脾功能亢进患者，首先应治疗原发病。不能收效而原发病允许，可以考虑脾切除。脾亢脾切除的指征有以下几点：①脾大显著，造成明显压迫症状②严重溶血性贫血③相当程度的血小板减少及出血症状④粒细胞极度减少并有反复感染史当前第34页\共有49页\编于星期五\17点丙肝肝硬化—脾栓塞—抗病毒治疗应用部分脾栓塞(PSE)方法治疗脾亢是介入治疗学发展的结果栓塞的范围选择一般在40-70%对脾亢的改善有明确的效果与脾切除相比其并发症较多对脾脏较大者、伴门脉高压症食道静脉曲张明显者，不主张进行栓塞治疗当前第35页\共有49页\编于星期五\17点不同治疗结束后各组病毒学应答例数（%）分组RVREVR ETVR CHC组 10（35.7） 19（67.9） 23（82.1） GM-CSF组

7（28.0） 14（56.0） 17（68.0） PEG-IFN6（26.1） 9（39.1） 13（56.5）减量组 GM-CSF“陪伴”PEG-IFN-α联合利巴韦林治疗丙肝肝硬化

当前第36页\共有49页\编于星期五\17点

各组随访时病毒学应答情况例数（%）分组 ETVR 随访24周随访48周

SVR复发SVR复发 CHC组23 17（73.9）6（26.1）16（69.6）7（30.4） GM-CSF组

17 11（64.7）6（35.3）9（52.9）8（47.1） PEG-IFN减量组13 5（38.5）8（61.5）4（30.8）9（69.2）GM-CSF“陪伴”PEG-IFN-α联合利巴韦林治疗停药后的随访当前第37页\共有49页\编于星期五\17点丙肝肝硬化“分级”抗病毒概念的提出肝硬化的分期：代偿期和失代偿期对肝功能的分级临床上常用Child分级，MELD分级，我们国家1983年武汉会议提出的分级标准对于丙肝肝硬化病人，干扰素治疗的限制主要是脾功能亢进导致的血细胞减少问题对脾功能亢进的分级：主要是根据血细胞下降的程度，分为轻、中、重三个度当前第38页\共有49页\编于星期五\17点我们提出：HCV肝硬化的“分级”抗病毒的建议Ⅰ级：HCV肝硬化，脾亢由骨髓代偿，应用一般升白细胞药物可以耐受干扰素抗病毒Ⅱ级：轻度脾亢，应用G-MSF和IL-11，可以耐受干扰素抗病毒治疗Ⅲ级：中度脾亢，脾脏重大中度以下，可以应用部分脾栓塞治疗脾亢，然后耐受干扰素抗病毒治疗Ⅳ级：中或重度脾亢，脾肿大明显，伴中、重度食道静脉曲张，采用脾切除后，可应用正常剂量或减少剂量干扰素抗病毒Ⅴ级：丙肝肝硬化肝移植术后，可应用干扰素抗病毒治疗当前第39页\共有49页\编于星期五\17点四、DAA抗丙型肝炎治疗药物的进展DAA:direct-actingantiviralagents

当前第40页\共有49页\编于星期五\17点蛋白酶抑制剂III期临床试验1.JacobsonIM,etal.NEnglJMed.2011;364:2405-2416.2.ShermanKE,etal.NEnglJMed.2011;365:1014-1024.3.ZeuzemS,etal.NEnglJMed.2011;364:2417-2428.4.PoordadF,etal.NEnglJMed.2011;364:1195-1206.5.BaconBR,etal.NEnglJMed.2011;364:1207-1217.TelaprevirTreatment-naiveADVANCE[1]ILLUMINATE[2]Treatment-experiencedREALIZE[3]BoceprevirTreatment-naiveSPRINT-2[4]Treatment-experiencedRESPOND-2[5]当前第41页\共有49页\编于星期五\17点已上市的DAA药物将欧美基因1型患者的SVR提高至65－72%SPRINT-2研究:boceprevir+Peg-IFNa-2b治疗G1初治患者PoordadF,etal.Hepatology2010;52(S1)[abstractLB-4]

随机分组队列1=938非黑人患者;队列2=159黑人患者BOC=boceprevir(800mgPOtid);PEG=Peg-IFNa-2b(1.5mg/kg/wk);RBV=ribavirin(600-1400mg/d)1097G1初治患者042448722812BOC(RGT)N=368BOC+Peg-IFNa-2b+RBVN=366对照组N=368TW8-24HCVRNA阴性TW8-24HCVRNA阳性PEG+RBV4wkPEG+RBV4wkPEG+RBV4wk安慰剂+Peg-IFNa-2b+RBV44wkBOC+Peg-IFNa-2b+RBV44wkBOC+Peg-IFNa-2b+RBV24wk安慰剂+Peg-IFNa-2b+RBV20wk随访24wk随访24wk随访24wk随访24wk07247212472241247228241247248282412472048282412472当前第42页\共有49页\编于星期五\17点DAA三联方案为欧美基因1型患者

带来更高的治愈希望ADVANCETelaprevir+Peg-IFN-2aSVR(%)SVR(%)4438020406080100020406080100三联疗法SOC三联疗法SOCSPRINT-2Boceprevir+Peg-IFN-2b7265JacobsonIM,etal;ADVANCEStudyTeam.NEnglJMed.2011;364(25):2405-16.PoordadF,etal;SPRINT-2Investigators.NEnglJMed.2011;364(13):1195-206.Δ=28Δ=27当前第43页\共有49页\编于星期五\17点但是同样三联治疗也带来的新的问题

更加复杂的治疗方案是否需要RGTExtendedRVR等概念的提出耐药问题贫血、皮疹、味觉障碍等不良反应发生率高>30%和其它合并用药之间的相互作用尚不明了当前第44页\共有49页\编于星期五\17点Boceprevir与Telaprevir的常见不良事件Boceprevir三联方案与pegIFN/RBV相比最常见的不良事件是贫血、中性粒细胞减少和味觉障碍不良事件,%Boceprevir+PegIFN/RBVPegIFN/RBV初治患者贫血中性粒细胞减少味觉障碍(n=1225)502535(n=467)301916经治患者贫血味觉障碍(n=323)4544(n=80)2011Boceprevir[packageinsert].