人卫药理学胰岛素及其他降糖药

DiabetesmellitusDiabetesmellitus,oftensimplyreferredtoasdiabetes,isagroupofmetabolicdiseasesinwhichapersonhashighbloodsugar,eitherbecausethebodydoesnotproduceenoughinsulin,orbecausecellsdonotrespondtotheinsulinthatisproduced.Thishighbloodsugarproducestheclassicalsymptomsofpolyuria(frequenturination),polydipsia(increasedthirst)andpolyphagia(increasedhunger).当前第1页\共有81页\编于星期四\15点TypesofdiabetesType1diabetes:resultsfromthebody'sfailuretoproduceinsulin,andpresentlyrequiresthepersontoinjectinsulin.(Alsoreferredtoasinsulin-dependentdiabetesmellitus,IDDMforshort,andjuvenilediabetes.)Type2diabetes:resultsfrominsulinresistance,aconditioninwhichcellsfailtouseinsulinproperly,sometimescombinedwithanabsoluteinsulindeficiency.(Formerlyreferredtoasnon-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDMforshort,andadult-onsetdiabetes.)Gestationaldiabetes:iswhenpregnantwomen,whohaveneverhaddiabetesbefore,haveahighbloodglucoselevelduringpregnancy.Itmayprecededevelopmentoftype2DM.当前第2页\共有81页\编于星期四\15点EpidemiologyIn2000,accordingtotheWorldHealthOrganization,atleast171millionpeopleworldwidesufferfromdiabetes,or2.8%ofthepopulation.Itsincidenceisincreasingrapidly,anditisestimatedthatby2030,thisnumberwillalmostdouble.Diabetesmellitusoccursthroughouttheworld,butismorecommon(especiallytype

2)inthemoredevelopedcountries.Thegreatestincreaseinprevalenceis,however,expectedtooccurinAsiaandAfrica.

Theincreaseinincidenceofdiabetesindevelopingcountriesfollowsthetrendofurbanizationandlifestylechanges,perhapsmostimportantlya"Western-style"diet.当前第3页\共有81页\编于星期四\15点ComplicationsofDMAcutecomplicationsincludediabeticketoacidosisandnonketotichyperosmolarcoma.Seriouslong-termcomplicationsincludecardiovasculardisease,chronicrenalfailure,anddiabeticretinopathy(retinaldamage).Adequatetreatmentofdiabetesisthusimportant,aswellasbloodpressurecontrolandlifestylefactorssuchasstoppingsmokingandmaintainingahealthybodyweight.当前第4页\共有81页\编于星期四\15点糖尿病由胰岛素分泌绝对或相对不足，或胰岛高血糖素过多引起，属于代谢紊乱性疾病。发病率在全球范围内呈上升趋势，是全世界发病率和死亡率最高的疾病之一病因：与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素改变有关分类：Ⅰ型(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)

自身免疫性疾病，β细胞破坏，胰岛素分泌缺乏Ⅱ型(non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM)β细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗(INR)当前第5页\共有81页\编于星期四\15点糖尿病人数及医疗支出世界糖尿病人数由1980年1.53亿增至2008年3.47亿，预计2025年增至5亿人。2010年中国有超过9240万的糖尿病患者，已成为全球糖尿病第一大国。印度有5080万人，美国2580万人。现在全球每年用于糖尿病治疗的费用360亿美元，预计2025年达493亿美元。据IMS数据显示，2009年，中国口服糖尿病用药的市场销售额已达3.24亿美元；2010年将增长17.2%，达到3.8亿美元；未来5年内，中国口服糖尿病用药的市场销售额将超过6亿美元，到2018年将达到7亿美元。当前第6页\共有81页\编于星期四\15点糖尿病并发症糖尿病并发症是一种常见的慢性并发症，是由糖尿病病变转变而来，后果相当严重。足病（足部坏疽、截肢）肾病（肾功能衰竭、尿毒症）眼病（模糊不清、失明）脑病（脑血管病变）心脏病、皮肤病、性病等是糖尿病最常见的并发症是导致糖尿病患者死亡的主要因素。当前第7页\共有81页\编于星期四\15点糖尿病分类当前第8页\共有81页\编于星期四\15点糖尿病治疗方法Ⅰ型糖尿病

胰岛素替代疗法Ⅱ型糖尿病控制饮食，体育锻炼口服降血糖药物治疗胰岛素治疗当前第9页\共有81页\编于星期四\15点第一节胰岛素当前第10页\共有81页\编于星期四\15点胰岛是分散在胰腺腺泡之间的细胞团。人体胰腺中约有数十万到一百多万个胰岛，占胰腺总体积的1%～2%。胰岛细胞按其形态和染色特点主要可分为五种。其中最重要的有A和B细胞。A细胞占胰岛细胞总数的25%，分泌胰高血糖素；B细胞约占胰岛细胞总数的60%，分泌胰岛素。D细胞数量较少，分泌生长抑素。当前第11页\共有81页\编于星期四\15点胰岛素（insulin）来源：由β细胞分泌、为51个AA的小分子蛋白质。

A、B链由二硫键以共价键相连

当前第12页\共有81页\编于星期四\15点来源1965年我国首先合成牛胰岛素早期猪、牛胰岛提取现在通过DNA重组技术利用大肠杆菌获得

当前第13页\共有81页\编于星期四\15点体内过程口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药代谢快，t1/2为9-10min，作用可维持数小时主要在肝、肾灭活经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被肾胰岛素酶直接水解当前第14页\共有81页\编于星期四\15点药理作用1.糖代谢：调节血糖，促进合成代谢1）促进组织对糖的转运与摄取

2）加速糖元合成，抑制分解

3）加速糖的氧化

4）抑制糖原异生当前第15页\共有81页\编于星期四\15点

来源

去路

Ins肠道吸收肝、肌肉合成糖原

(-)（+）肝内糖异生血糖组织氧化供能肝糖原分解转化为甘油三酯

Ins对糖代谢的作用

当前第16页\共有81页\编于星期四\15点2、脂代谢：促进脂肪酸的转运促进脂肪合成抑制分解↓游离脂肪酸和酮体生成

3、蛋白质代谢：促进蛋白质合成、氨基酸转运抑制分解当前第17页\共有81页\编于星期四\15点其他药理作用钾离子转运：激活钠、钾-ATP酶，K+内流增加，胞内K+浓度增加。加快心率，心肌收缩力增加，肾血流量减少。当前第18页\共有81页\编于星期四\15点二.作用机制胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物两个13kD的α-亚单位两个90kD的β-亚单位α-亚单位在胞外，含胰岛素结合部位β-亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。当前第19页\共有81页\编于星期四\15点当前第20页\共有81页\编于星期四\15点当前第21页\共有81页\编于星期四\15点作用机制假说——

胰岛素诱导第二信使形成与InsRα-亚单位结合，激活β-亚单位的自身磷酸化，激活β-亚基上的酪氨酸蛋白激酶，导致活性蛋白的磷酸化，进而产生生物效应。当前第22页\共有81页\编于星期四\15点胰岛素

α-亚单位

β-亚单位内酪氨酸蛋白激酶

（+）

G蛋白

磷脂酶C

（+）

水解

磷脂酰肌醇

磷脂酰肌醇聚糖（PI3）

二酰基甘油（DAG）

酶、底物、蛋白质磷酸化/去磷酸化

蛋白激酶C

葡萄糖、Na+/H+交换氨基酸、Na+K+-ATP酶胰岛素双信使系统作用示意图丝氨酸、蛋白激酶、磷酸酶

入胞

（+）

促进

当前第23页\共有81页\编于星期四\15点门冬胰岛素(诺和锐)门冬胰岛素(人胰岛素氨基酸链B28位的脯氨酸由天门冬氨酸替代)。比可溶性人胰岛素起效更快

，持续作用时间更短，由于快速起效，所以一般须紧邻餐前注射，可于餐后立即给药

。胰岛素药芯是特别设计与诺和诺德公司胰岛素注射器及诺和针配合使用。诺和诺德生产：57亿美元（2014）当前第24页\共有81页\编于星期四\15点当前第25页\共有81页\编于星期四\15点中、长效胰岛素制剂延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂用碱性蛋白质与之结合，提高等电点（7.3）；加入微量锌使制剂稳定，成为混悬剂

注射后→沉淀→缓慢释放吸收

中、长效制剂，不可静脉注射(皮下注射)当前第26页\共有81页\编于星期四\15点来得时(甘精胰岛素）销售额：63.4亿欧元(2014)，赛诺菲生产。占据了长效胰岛素市场80％的份额。是一种在中性pH液中溶解度低的人胰岛素类似物。在本品酸性pH（pH=4）注射液中，完全溶解。注入皮下组织后，因酸性溶液被中和而形成的微细沉积物可持续释放少量甘精胰岛素，从而产生可预见的、有长效作用的、平稳、无峰值的血药浓度/时间特性。当前第27页\共有81页\编于星期四\15点当前第28页\共有81页\编于星期四\15点分类药物注射途径起效维持时间给药时间速效正规胰岛素静脉皮下立即1h内短急救餐前0.5h，tid－qid中效低精蛋白锌胰岛素珠蛋白锌胰岛素皮下2-4h较长早晚餐前1h，qd-bid长效精蛋白锌胰岛素皮下3-6h长早晚餐前1h，qd单组分单组分牛胰岛素单组分猪胰岛素静脉或皮下立即1h内短急救餐前0.5h，tid－qid混合诺和制剂：短效与中效混和制剂皮下介于短效与中效间介于短效与中效间餐前0.5-1h，qd-bid常用胰岛素制剂当前第29页\共有81页\编于星期四\15点四.临床应用－治疗糖尿病重症糖尿病(IDDM,Ⅰ型）非胰岛素依赖型糖尿病，经饮食控制及口服降糖药未能控制者糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等）合并症重度感染消耗性疾病高热、妊娠、创伤手术的各型糖尿病当前第30页\共有81页\编于星期四\15点其他临床应用极化液由胰岛素、葡萄糖与KCl组成极化液(GIK)合剂纠正胞内缺K+提供能量，减少缺血心肌中的游离脂肪酸(FFA)，防治心率失常，心梗能量合剂由胰岛素、ATP与辅酶A组成用于肝炎、肝硬化、肾炎及心衰

胰岛素休克－

精神病当前第31页\共有81页\编于星期四\15点五.不良反应低血糖反应：是指血糖水平低过4.0mmol/l的现象，此现象只能发生在服用某种药丸或注射胰岛素期间。血糖<2.77mmol/L(50mg%)致死及早发现，严重者立即注射50%葡萄糖注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷过敏反应：异体蛋白进入人体所致胰岛素耐受性局部反应：皮下脂肪萎缩或增生当前第32页\共有81页\编于星期四\15点胰岛素耐受性–

胰岛素抵抗

胰岛素抵抗(InsulinResistance，IR)是指胰岛素作用的靶器官对胰岛素作用的敏感性下降，即正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态，分为

急性型：血中拮抗物质增多，pH值降低，胰岛素与受体结合率下降。诱因：并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态措施：处理诱因，调整水电解质平衡，加大胰岛素用量慢性型：每日需用胰岛素200u以上，持续48～72小时以上，且无并发症。抗胰岛素受体抗体，抗胰岛素物质增多受体水平变化，数目减少(老年、肥胖、肢端肥大症等）靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常（受体后异常）当前第33页\共有81页\编于星期四\15点培养胰岛素分泌细胞2014年科学家用人类干细胞培养出胰腺β细胞，这种细胞能合成分泌胰岛素。I型糖尿病患者就是因为这种细胞丢失造成的，不过用胚胎干细胞或诱导干细胞培养成这种细胞，方法复杂。这种细胞并不能克服患者自身免疫系统对这种细胞的免疫攻击，但毕竟向糖尿病的细胞治疗前进了一大步。当前第34页\共有81页\编于星期四\15点第二节口服降糖药（OralHypoglycemicDrugs）当前第35页\共有81页\编于星期四\15点2型糖尿病判断标准2012年ADA糖尿病诊断标准：HbA1c≥6.5%FPG≥7.0mmol/L(126mg/dl)OGTT≥11.1mmol/L(200mg/dl)

有高血糖的症状或高血糖危象，且随机血糖≥11.1mmol/L（200mg/dl当前第36页\共有81页\编于星期四\15点新指南2型糖尿病控制目标更新：

血糖微调、血压放宽、血脂从严的综合管理检测指标目标值血糖*(mmol/L)空腹3.9-7.2非空腹≤10.0HbA1c(%)＜7.0血压(mmHg)＜130/80HDL-C(mmol/L)男性＞1.0女性＞1.3甘油三酯(mmol/L)＜1.7LDL-C(mmol/L)未合并冠心病＜2.6合并冠心病＜2.07体重指数(kg/m2)＜24尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)男性＜2.5(22mg/g)女性＜3.5(31mg/g)或：尿白蛋白排泄率＜20μg/min(30mg/24小时)主动有氧运动(分钟/周)≥1502型糖尿病的控制目标检测指标目标值血糖*(mmol/L)空腹4.4-7.0非空腹＜10.0HbA1c(%)＜7.0血压(mmHg)＜140/80TC(mmol/L)＜4.5HDL-C(mmol/L)男性＞1.0女性＞1.3TG(mmol/L)＜1.5LDL-C(mmol/L)未合并冠心病＜2.6合并冠心病＜1.8体重指数(BMI，kg/m2)＜24.0尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)男性＜2.5(22.0mg/g)女性＜3.5(31.0mg/g)尿白蛋白排泄率＜20μg/min(30.0mg/d)主动有氧运动(分钟/周)≥150*毛细血管血糖中国2型糖尿病综合控制目标201320102010年版中国2型糖尿病防治指南2013年版中国2型糖尿病防治指南征求意见稿GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015当前第37页\共有81页\编于星期四\15点高血糖治疗路径二甲双胍仍为一线首选取消二/三线的备选路径充分考虑药物卫生经济学、疗效和安全性等方面的临床证据以及我国国情如血糖控制不达标(AIC≥7.0%)则进入下一步治疗一线药物治疗二线药物治疗三线药物治疗四线药物治疗二甲双胍α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂/噻唑烷二酮类/DPP-4抑制剂基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素基础胰岛素+餐时胰岛素/每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂/噻唑烷二酮类/DPP-4抑制剂/GLP-1受体激动剂α-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂备选治疗路径主要治疗路径生活方式干预2013年版中国2型糖尿病防治指南征求意见稿GLU/2014/SL06V1ValiduntilApr.2015当前第38页\共有81页\编于星期四\15点2型糖尿病的降糖药物治疗

(2014ADA)

●

如果没有禁忌症且能够耐受，二甲双胍是2型糖尿病起始治疗的首选药物。●在新诊断的2型糖尿病患者，如有明显的高血糖症状和/或血糖或A1C水平明显升高，一开始即考虑胰岛素治疗，加或不加其他药物。●如果最大耐受剂量的非胰岛素单药治疗在3个月不能达到或维持A1C目标，加第二种口服药物、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂或胰岛素。●以患者为中心的方案应该用以指导药物的选择。考虑的因素包括有效性、花费、潜在的副作用、对体重的影响、伴发病、低血糖风险和患者的喜好。●由于2型糖尿病是一种进行性疾病，大多数2型糖尿病患者最终需要胰岛素治疗。

当前第39页\共有81页\编于星期四\15点2型糖尿病治疗药物胰岛素增敏剂磺酰脲类双胍类其他类当前第40页\共有81页\编于星期四\15点当前第41页\共有81页\编于星期四\15点一、磺酰脲类甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)

氯磺丙脲(chlorpropamide)

格列本脲(glibenclamide)

格列吡嗪(glipizide)

格列齐特(gliclazipe)

格列美脲(glimepride)

格列喹酮(gliquidone)当前第42页\共有81页\编于星期四\15点药理作用及机制降血糖内源性胰岛素释放增加（胰岛β细胞）胰外机制（提高靶细胞对胰岛素的敏感性；增强靶细胞上InsR的数目和亲和力；增加外周组织细胞膜上的葡萄糖转运系统，从而增加对葡萄糖的摄取和利用；降低游离脂肪酸浓度，从而间接提高胰岛素的作用）对水排泄的影响格列本脲和氯磺丙脲：促进ADH分泌，抗利尿作用对凝血功能的影响第三代磺酰脲类。抗凝血：使血小板减少，粘附力下降，恢复纤溶酶原的活力当前第43页\共有81页\编于星期四\15点作用机制胰岛β细胞上有磺脲受体D+R→DR→阻滞ATP敏感钾通过，阻止钾外流→膜去极化→钙通道开放→钙内流↑→触发胞吐作用，胰岛素释放↑当前第44页\共有81页\编于星期四\15点临床应用糖尿病

胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病（Ⅱ型）且单用饮食控制无效者对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量氯磺丙脲：促进抗利尿激素(AntidiureticHormone,ADH)分泌，治疗尿崩症当前第45页\共有81页\编于星期四\15点不良反应胃肠道反应中枢神经系统症状（大剂量氯磺丙脲）粒细胞减少，黄疸及肝损害持久性低血糖（氯磺丙脲多见）当前第46页\共有81页\编于星期四\15点药物相互作用Vd小，与血浆蛋白结合率比较高的药物（保泰松、青霉素和双香豆素类）氯丙嗪、糖皮质激素、口服避孕药降低药效当前第47页\共有81页\编于星期四\15点二、双胍类甲福明(二甲双胍)metformin丁福明(丁双胍)buformin苯乙福明(苯乙双胍)phenformin当前第48页\共有81页\编于星期四\15点药理作用

减少食物吸收减少糖原异生促进组织摄取G减少胰高血糖素的释放当前第49页\共有81页\编于星期四\15点AMPK激动剂AMPK（Adenosine5‘-monophosphate(AMP)-activatedproteinkinase）即AMP依赖的蛋白激酶，是生物能量代谢调节的关键分子，是研究糖尿病及其他代谢相关疾病的核心。它表达于各种代谢相关的器官中，能被机体各种刺激激活，包括细胞压力、运动和很多激素及能影响细胞代谢的物质。AMPK是机体保持葡萄糖平衡所必需的。药物分子激活AMP是一个巨大的挑战，但其激活能改善由II型糖尿病引起的代谢失衡。当前第50页\共有81页\编于星期四\15点临床应用轻症糖尿病，肥胖病人及单用饮食控制无效者（体重指数BMI大于35的2型糖尿病患者）本品可单独用药，也可与磺脲类或胰岛素，特别适合于胰岛素抵抗，胰岛素或C肽分泌试验高于正常值的患者。C肽（C-Peptide）又称连接肽，是胰岛β细胞的分泌产物，它与胰岛素有一个共同的前体——胰岛素原。一个分子的胰岛素原经酶切后，裂解成一个分子的胰岛素和一个分子的C肽。当前第51页\共有81页\编于星期四\15点体重指数BMI对疗效的影响当体重指数（BMI）22～30的糖尿病人，二甲双胍和安慰剂相比，只有3%的差异；体重指数（BMI）30-～35糖尿病人，二甲双胍和安慰剂相比，有16%的差异；对于体重指数（BMI）大于35的糖尿病患者而言，效果最显著，高达53%，也就是说二甲双胍对于肥胖糖尿病人非常有效，而对于不胖的糖尿病人效果比较差。当前第52页\共有81页\编于星期四\15点不良反应发生率高；严格掌握适用症并限制用量

乳酸性酸血症及酮尿

应进行肾功能监测和给药以最低有效用量为标准，从而来显著降低乳酸性酸中毒的发生风险。低血糖（胰岛素、磺酰脲类药物合用）当前第53页\共有81页\编于星期四\15点三、胰岛素增敏剂为噻唑烷酮类化合物，针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性。罗格列酮rosiglitazone

环格列酮pioglitazone

吡格列酮ciglitazone

恩格列酮englitazone

当前第54页\共有81页\编于星期四\15点RosiglitazoneRosiglitazone(tradenameAvandia,GlaxoSmithKline)isanantidiabeticdruginthethiazolidinedioneclassofdrugs.Itworksasaninsulinsensitizer,bybindingtothePPARreceptorsinfatcellsandmakingthecellsmoreresponsivetoinsulin.ItismarketedbythepharmaceuticalcompanyGlaxoSmithKline(GSK).Firstreleasedin1999,annualsalespeakedatapproximately$2.5-billionin2006;however,followingameta-analysispublishedintheNewEnglandJournalofMedicinein2007thatlinkedthedrug'susetoanincreasedriskofheartattack,salesplummeted

tojust$9.5-millionin2012.Thedrug'spatentexpiredin2012.当前第55页\共有81页\编于星期四\15点RosiglitazoneDespiterosiglitazone'seffectivenessatdecreasingbloodsugarintype2diabetesmellitus,itsusedecreaseddramaticallyasstudiesshowedapparentassociationswithincreasedrisksofheartattacksanddeath.Adverseeffectsallegedtobecausedby

rosiglitazonewerethesubjectofover13,000lawsuitsagainstGSK;asofJuly2010,GSKhadagreedtosettlementsonmorethan11,500ofthesesuits.InNovember2013,theFDAlifteditsearlierrestrictionsonrosiglitazoneafterreviewingtheresultsoftheRECORDclinicaltrial(asix-year,randomizedcontroltrial),whichfailedtoshowanyofthepreviously-suggestedcardiacrisksassociatedwiththedrug.当前第56页\共有81页\编于星期四\15点药理作用改善胰岛素抵抗、降低高血糖增加肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性而发挥降糖作用改善脂肪代谢紊乱改善脂肪代谢紊乱对2型糖尿病血管并发症的防治作用改善B细胞功能当前第57页\共有81页\编于星期四\15点作用机制竞争性激活过氧化物酶增殖体受体γ(PPARγ)，调节胰岛素反应性基因的转录活化的PPARγ，可以增加脂肪细胞的总量，提高和改善胰岛素的敏感性。增强胰岛素信号传递。降低脂肪细胞瘦素(leptin)和肿瘤坏死因子-α（TNF-α)的表达。改善B细胞的功能。增加外周组织葡萄糖转运体1及4的转录及表达，增加葡萄糖的摄取和转运。当前第58页\共有81页\编于星期四\15点临床应用：用于有胰岛素抵抗者和II型糖尿病患者，可与其他口服降糖药合用，6～12周产生最大效应。不良反应：

嗜睡，肌肉和骨骼痛，头痛，消化道症状及上呼吸道感染；曲格列酮使用中应经常监测肝功能，活动性肝病或转氨酶明显升高者禁用。当前第59页\共有81页\编于星期四\15点阿卡波糖α-葡萄糖苷酶抑制剂，为口服降糖药作用弱

机制在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的酶，阻止1，4-糖苷键水解，使葡萄糖水解减慢，淀粉等分解为葡萄糖减少延缓葡萄糖的吸收降低餐后血糖，轻II型在饮食治疗基础上加用，或胰岛素治疗而血糖波动大的I型者

。当前第60页\共有81页\编于星期四\15点瑞格列奈-餐时血糖调节剂机制：通过与胰岛B细胞膜上的特异性受体结合，促进与受体耦联的ATP敏感性K+通道关闭，使细胞膜去极化，从而开放电压依赖性Ca2+通道，使细胞外Ca2+进入胞内，促进储存的胰岛素分泌。特点：其作用快于磺酰脲类，餐时血糖调节药，起效快，约15min，1h达峰值；低血糖较少发生。T1/21h餐前用药应用：II型糖尿病患者和老年人且适用于糖尿病肾病者。当前第61页\共有81页\编于星期四\15点药物项目胰岛素增敏药磺酰脲类双胍类α-葡萄糖苷酶抑制药促胰岛素分泌药代表药罗格列酮、吡格列酮甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特甲福明、苯乙福明阿卡波糖瑞格列奈药理作用①改善B细胞功能，改善胰岛素抵抗，降低高血糖；②改善脂肪代谢紊乱；③防治Ⅱ型糖尿病血管并发症；①降糖作用；②抗利尿（格列本脲、氯磺丙脲）；③防治微血管病变（第三代）降糖降糖降糖作用机制竞争性激活PPARγ，调节胰岛素反应性基因转录①刺激B细胞释放胰岛素；②降低血清糖原水平；③增加胰岛素与靶组织结合能力促进脂肪组织摄取Glu、降低Glu吸收及糖异生，抑制胰高血糖素释放竞争性结合糖苷水解酶，减慢糖水解及产生Glu速度，延缓Glu吸收刺激胰岛分泌胰岛素临床应用胰岛素抵抗、Ⅱ型糖尿病胰岛功能尚存的Ⅱ型糖尿病、尿崩症尤适用于轻症糖尿病合并单纯性肥胖患者降低病人餐后血糖Ⅱ型糖尿病，老年糖尿病、糖尿病肾病不良反应嗜睡、头痛、消化道反应、肝毒性（曲格列酮）过敏、消化道症状、肝损、神经痛乳酸性酸血症、酮血症胃肠道反应较少当前第62页\共有81页\编于星期四\15点目前最新上市的2型糖尿病治疗药物Glucagon-likepeptide-1agonistDipeptidylpeptidase-4inhibitorSGLT-2inhibitor当前第63页\共有81页\编于星期四\15点Glucagon-likepeptide-1agonist

Exenatide(Byetta/Bydureon),licensedin2005/2012

Liraglutide(Victoza),licensed2010

Lixisenatide(利西拉肽，Lyxumia),licensedinEU2013

Albiglutide,(阿必鲁肽，Eperzan)licensedinEurope2014

dulaglutide,onceweekly，2014当前第64页\共有81页\编于星期四\15点人GLP-1功能调节DatafromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;

DatafromLarssonH,etal.

ActaPhysiolScand.1997;160:413-422

DatafromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;DatafromDruckerDJ.Diabetes.1998;47:159-169Stomach:

HelpsregulategastricemptyingBrain:Promotessatietyand

reducesappetiteLiver

Glucagon

reduceshepaticglucoseoutputBetacellsEnhancesglucose-dependentinsulinsecretionAlphacells:

Postprandial

glucagonsecretionGLP-1:Secretedupontheingestionoffood当前第65页\共有81页\编于星期四\15点GLP-1生理功能葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌抑制胰高血糖素分泌延缓胃排空时间增加饱腹感，降低食欲当前第66页\共有81页\编于星期四\15点胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，在体内结合并激活GLP-1受体（G蛋白偶联受体），通过cAMP和/或其它细胞内信号通路增加葡萄糖依赖性的胰岛素合成和胰腺β细胞的胰岛素分泌，增加胰岛素敏感性，抑制胰高血糖素过量分泌并且能够延缓胃排空。此类药物注射后可葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌，不易发生低血糖事件，并可降低患者体重。GLP-1受体激动剂当前第67页\共有81页\编于星期四\15点DPP-4抑制剂DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.68当前第68页\共有81页\编于星期四\15点DPP-4即二肽基肽酶-4，它可以快速水解肠促胰岛激素胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽（GIP），产生非活性产物。DPP-4抑制剂可以选择性抑制DPP-4活性，延长内源性GLP-1和GIP的作用时间，刺激胰岛β细胞再生，促进胰岛素分泌，减少胰高血糖素分泌，从而降低血糖水平。该类药物极少增加体重，很少发生低血糖事件，无严重的胃肠道反应，患者依从性和顺应性好，不良反应少。DPP-4抑制剂当前第69页\共有81页\编于星期四\15点Januvia(sitagliptin)Merck&Co2006US/2007EUGalvus/Equa(vildagliptin)Novartis2008EUbutnotUSOnglyza(saxagliptin)Bristol-MyersSquibb/AstraZeneca2009US/2009EUTradjenta/Trajenta/Trazenta(linagliptin)BoehringerIngelheim/EliLilly2011US/2011EUNesina(alogliptin)Takeda2013US/2013EU/2010JapanTeneligliptinDaiichiSankyoCoLtd2012JapananagliptinJWPharmaceutical2012Japan已上市DPP4抑制剂70当前第70页\共有81页\编于星期四\15点钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，通过抑制肾小管中糖的再吸收，增加尿液中糖的排泄，从而达到降低血糖的目的。其独特的降糖机制，适用于对口服降糖药耐受的2型糖尿病患者或者作为胰岛素类药物的替代药，并且可以和口服降糖药或胰岛素类药物合用，另外也可用于1型糖尿病患者的血糖控制。SGLT-2抑制剂当前第71页\共有81页\编于星期四\15点SGLT-2抑制剂About90%offiltratedglucoseisre-absorbedbySGLT-2locatedatS1segmentofproximaltubule.当前第72页\共有81页\编于星期四\15点dapagliflozinAstraZeneca20