奥洛他定滴眼液的可行性研究报告

立项部201206奥洛他定的可行性分析报告项目简述眼部疾病主要有白内障、青光眼、眼部炎症、干眼病、眼底病、眼外伤、后发性白内障等。由于眼的特殊结构，所以极易发生炎症，发生炎症的原因也有很多，包括收到外界异物、微生物的侵入，体内化学物质或者细胞因子的侵害，手术后产生验证等。眼部炎症的病症主要有眼部冲血，瘙痒，红肿，结膜炎等。眼部炎症主要有抗生素类眼药来治疗。经过多年的研究发展，已由传统药物如氯霉素滴眼液、红霉素眼膏的单一局面，发展到现在多种药物使用的局面，包括以左氧氟沙星为代表的第四代喹诺酮类滴眼液和以妥布霉素－地塞米松为代表的复方制剂等都在广泛使用。过敏性结膜炎是一类常见的眼表过敏性疾病。根据临床表现、病程及预后的不同分为季节过敏性结膜炎、常年过敏性结膜炎、春计角结膜炎、巨大乳头性结膜炎。常见症状为眼氧、流泪、烧灼感、畏光及粘液性丝状分泌物增加，发病主要由特异性免疫球蛋白E介导的I型变态反应引起。药物是本类疾病的主要治疗手段，局部用药可为病变部位提供更高的药物浓度，起效更快、更好，且可避免全身用药引起的副作用。近来局部治疗过敏性结膜炎的药物种类明显增多，给临床治疗提供了更多选择。这些药物包括抗组胺药、血管收缩剂(减少充血剂)及其复方制剂、肥大细胞稳定剂、双效抗组胺药、非甾体抗炎药和糖皮质激素，其中0．2％奥洛他定滴眼液是首个每日1次的双效抗组胺药。因此进一步开发长效、高效和耐受性良好的抗过敏滴眼剂对于提高患者用药的方便性和依从性意义重大。同时，对于局部使用某些免疫抑制剂治疗严重的顽固性的春季角结膜炎和特应性角结膜炎的有效性和安全性的评价还需要进行多中心大样本的临床观察。综合介绍奥洛他定的理化性质：【化学名】1-[(Z)-3-(二钾胺)丙烷]-6-11-二氢二苯[b.e]庚英-2-乙酸盐【CAS】102767-28-2【性状】无色至微黄色澄明液体。【分子式】C21H21O3N·HCl【分子量】373.88【剂型】滴眼剂【规格】每毫升含1.11mg盐酸奥洛他定(相当于1mg奥洛他定)。【用法用量】推荐剂量为患眼每次1-2滴，每日2次，间隔6-8小时以上。【原研包装】0.1%x5mgx5mL/瓶奥洛他定的申报、批准情况与批件数量预测国内批准生产情况批准时间企业名称剂型状态奥洛他定滴眼液AlconLaboratories(UK)Ltd.滴眼剂批准生产盐酸奥洛他定片KyowaHakkoKogyoCo.,Ltd.片剂批准生产奥洛他定滴眼液Alconlaboratories(UK)Ltd.滴眼剂批准生产盐酸奥洛他定片协和发酵麒麟株式会社片剂批准生产盐酸奥洛他定片协和发酵麒麟株式会社片剂批准生产盐酸奥洛他定YokkaichiPlantofKyowaHakkoKirinCo.,Ltd.批准生产盐酸奥洛他定片KyowaHakkoKirinCo.,Ltd.FujiPlant片剂批准生产盐酸奥洛他定滴眼液S.A.AlconCouvreurN.V.滴眼剂批准生产奥洛他定滴眼液AlconLaboratories(UK)Ltd.滴眼剂批准生产盐酸奥洛他定武邑慈航药业有限公司批准生产盐酸奥洛他定滴眼液河北医科大学制药厂滴眼剂批准生产奥洛他定申报生产情况注册申报情况表受理号药品名称注册分类承办日期企业名称办理状态审评状态JXHL1100453盐酸奥洛他定进口2011-12-26RAGACTIVESS.L.U在审评JYHB1100579盐酸奥洛他定片补充申请2011-7-4麒麟鲲鹏（中国）生物药业有限公司制证完毕－已发批件EQ253534135CS批准临床JYHB1100580盐酸奥洛他定片补充申请2011-7-4协和发酵麒麟株式会社制证完毕－已发批件EQ253534135CS批准临床JYHB1100581盐酸奥洛他定片补充申请2011-7-4协和发酵麒麟株式会社制证完毕－已发批件EQ253534135CS批准临床JYHB1100582盐酸奥洛他定片补充申请2011-7-4协和发酵麒麟株式会社制证完毕－已发批件EQ253534135CS批准临床CXHS1000019盐酸奥洛他定片新药2011-1-19北京四环科宝制药有限公司在审评nullCXHS1000022盐酸奥洛他定分散片新药2010-9-15北京四环科宝制药有限公司在审评不批准JYHB1000178奥洛他定滴眼液补充申请2010-5-10爱尔康（中国）眼科产品有限公司制证完毕－已发批件郑瑞准补充CXHS0900211盐酸奥洛他定新药2010-3-15常州亚邦制药有限公司在审评待定JYHB0900768盐酸奥洛他定片补充申请2009-10-13协和发酵麒麟株式会社制证完毕－已发批件项立批准补充CXHS0900062盐酸奥洛他定片新药2009-6-3重庆青阳药业有限公司在审评书面发补CXHS0900063盐酸奥洛他定胶囊新药2009-6-3重庆青阳药业有限公司在审评书面发补CXHS0900061盐酸奥洛他定新药2009-5-31重庆青阳药业有限公司在审评书面发补JXHS0800047盐酸奥洛他定片进口2008-8-13协和发酵工业株式会社制证完毕－已发批件薛一泓批准进口JXHS0800048盐酸奥洛他定片进口2008-8-13协和发酵工业株式会社制证完毕－已发批件薛一泓批准进口JXHS0800049盐酸奥洛他定进口2008-8-13协和发酵工业株式会社制证完毕－已发批件薛一泓批准进口CXHS0601256盐酸奥洛他定新药2006-8-11武邑慈航药业有限公司制证完毕－已发批件河北省EF005650405CN批准生产CYHS0604129盐酸奥洛他定滴眼液已有国家标准2006-8-11河北医科大学制药厂制证完毕－已发批件河北省EF005650405CN批准生产CXHL0501826盐酸奥洛他定新药2005-11-2北京华禧联合科技发展有限公司已发批件北京市ES531268158CN批准临床CXHL0501827盐酸奥洛他定胶囊新药2005-11-2北京华禧联合科技发展有限公司已发批件北京市ES531268158CN批准临床CXHL0501828盐酸奥洛他定片新药2005-11-2北京华禧联合科技发展有限公司在审批批准临床CXHL0501420盐酸奥洛他定新药2005-8-15北京红惠生物制药股份有限公司已发件北京市批准临床CXHL0501421盐酸奥洛他定片新药2005-8-15北京红惠生物制药股份有限公司已发批件北京市批准临床CXHL0500986盐酸奥洛他定新药2005-7-29北京天衡药物研究院已发件北京市批准临床CXHL0500989盐酸奥洛他定片新药2005-7-29北京天衡药物研究院已发件北京市批准临床CXHL0500990盐酸奥洛他定片新药2005-7-29北京天衡药物研究院已发件北京市批准临床CXHL0500736盐酸奥洛他定新药2005-5-10苏州中化药品工业有限公司已发通知件江苏省批准临床CXHL0500737盐酸奥洛他定片新药2005-5-10苏州中化药品工业有限公司已发批件江苏省批准临床CXHL0500463盐酸奥洛他定新药2005-4-1常州市亚邦医药研究所有限公司已发通知件江苏省批准临床CXHL0500464盐酸奥洛他定分散片新药2005-4-1常州市亚邦医药研究所有限公司已发批件江苏省批准临床CXHL0500465盐酸奥洛他定片新药2005-4-1常州市亚邦医药研究所有限公司已发批件江苏省批准临床X0306087盐酸奥洛他定口服溶液新药2003-12-11北京上地新世纪生物医药研究所已发批件黑龙江省批准临床X0305623盐酸奥洛他定片新药2003-11-6北京上地新世纪生物医药研究所已发批件黑龙江省ek352524845cn批准临床X0305624盐酸奥洛他定胶囊新药2003-11-6北京上地新世纪生物医药研究所已发批件黑龙江省ek352524845cn批准临床X0305622盐酸奥洛他定新药2003-11-5北京上地新世纪生物医药研究所已发通知件黑龙江省ek352524845cn批准临床J0301054盐酸奥洛他定片进口2003-8-22协和发酵工业株式会社已发批件丁强65908326批准临床J0301055盐酸奥洛他定片进口2003-8-22协和发酵工业株式会社已发批件丁强65908326批准临床J0301135盐酸奥洛他定进口2003-8-22协和发酵工业株式会社已发批件丁强65908326批准临床J0300746奥洛他定滴眼液进口2003-6-5爱尔康（中国）眼科产品有限公司制证完毕－待发批件批准补充B20020082奥洛他定滴眼液进口2002-7-23爱尔康（中国）眼科产品有限公司审批完毕批准由以上两表可以看到目前国内共有两家获得批准生产奥洛他定，分别是武邑慈航药业有限公司和河北医科大学制药厂。进口的有两家公司生产奥洛他定滴眼液，其他事盐酸奥洛他定片。从查询的注册申报情况来看，有较多的企业申报盐酸奥洛他定的片剂或胶囊，申报奥洛他定滴眼液的企业有两家，分别是河北医科大学制药厂和爱尔康（中国）眼科产品有限公司，处于制证完毕/审批完毕的办理状态，审评结论为批准生产/补充。因此，奥洛他定滴眼液的市场相对广阔，前景良好。药理作用与临床【药理作用】以500mg/公斤/日和200mg/公斤/日的剂量分别给小鼠和大鼠口服奥洛他定，未引起癌变。按每滴40uL算，这些剂量比最大的人眼推荐用量大78,125和31,250倍。在体外进行的细菌逆转突变试验，体外哺乳动物染色体畸变测试或小鼠微核试验等未观察到诱发突变的可能性。给雄和雌的大鼠口服最大人眼推荐用量的62,500倍剂量的奥洛他定后，生育指数稍有下降且受孕率下降；口服最大人眼推荐用量的7,800倍时未发现影响生育功能。奥洛他定是肥大细胞稳定剂及相对选择性组胺H1-受体拮抗剂。活体和体外实验中均能抑制I型速发型过敏反应。奥洛他定对α-肾上腺素能受体，多巴胺受体，毒蕈碱I型和II型受体及5-羟色胺受体没有作用。【适应症】0.1%奥洛他定滴眼液适用于治疗过敏性结膜炎的体征和症状。市场规模分析国内外市场容量分析发病率调查眼睛是心灵的窗户，眼睛也是最重要的感觉器官，可我国居民对眼科疾病的关注程度还远远不够。中国的慢性结膜炎发病率极高，但广大患者对这种眼部不适的解决办法往往只是随意用抗生素眼药水，导致中国成为全球沙眼衣原体耐药率最高的国家之一。市场容量分析我国医院中用量最大的滴眼剂是抗感染、抗炎类药物，目前用于临床所用的药物约有60多个品种。据统计，2009年我国眼科用药的销售额为63.8亿元，比上年同期增长了7.9%。国内眼科用药市场已经形成了抗感染、抗炎抗过敏、白内障、青光眼、视疲劳干眼症和眼底病变六大用药类别，其中医院销售的药物以抗感染、抗青光眼、抗白内障等为主。随着药物组成提纯和提供疗效技术的发展，眼科用药正在发展成为一个充满竞争活力的独特市场。传统药物传输技术正在被新的、疗效更好的治疗方法如注射型药物、缓释递药系统和植入物代替。据PDB数据显示，2005-2011年样本医院眼科消炎单方制剂的销售额呈逐年平稳上升，2011年的增长率达到22%，若按如此增长趋势，我国眼科消炎单方制剂的市场将继续值得期待，人们对眼科健康将越来越关注。图一2005-2011年样本医院眼科消炎单方制剂销售额及增长率2005-2011年样本医院眼科消炎单方制剂销售额前十药品中（如图二），排名第一的为卵磷脂络合碘，普拉洛芬、双氯芬酸位居前三。奥洛他定的销售额排在第七名，为1521万元。图二2005-2011年样本医院眼科消炎单方制剂销售额前十药品2005-2011年样本医院眼科消炎单方制剂销售额前五品牌中（如图三），第一制药株式会社(日本)生产的沃丽汀（卵磷脂络合碘）成为领军品牌，千寿制药株式会社(日本）的普南扑灵（普拉洛芬）排名第二，国产药品双氯芬酸滴眼液排名第三，由沈阳兴齐制药有限责任公司生产。另外，排名前五的品牌中，日本进口产品有3个。爱尔康眼药厂的帕坦洛（奥洛他定）排名第七，销售额较为可观。爱尔康公司是全球最大的眼科药品与医疗器械专业公司，主要经营眼部医药品、眼科手术设备装置、隐形眼镜相关护理产品的研发、生产和营销。2010年诺华和爱尔康签订协议129亿美元完成收购爱尔康将并入诺华公司，成为诺华股份和现金增加值(CVA)。图三2005-2011年样本医院眼科消炎单方制剂销售额前五品牌典型同类产品的对比抗组胺药，肥大细胞稳定剂有拮抗组胺受体及稳定肥大细胞的双重作用，既可迅速改善早期反应症状，又能有效保护机体受晚期反应损害。常用的有0.2％奥洛他定、0.025％酮替芬、0.05％依匹斯汀、0.05％氮卓斯汀以及2％奈多罗米。酮替芬：本品兼具组胺H1，受体拮抗作用和抑制过敏反应介质释放作用，不仅抗过敏作用强且药效持续时间长。在体内，酮替芬剂量依赖性地抑制嗜酸性粒细胞的趋化性。在一项抗原攻击研究中，酮替芬15min起效，其起效时间和改善眼部症状方面明显优于依美斯汀，可持续作用8h以上：改善眼痒症状明显优于奈多罗米、色甘酸钠和安慰剂；舒适度与安慰剂相当：在改善VKC患者眼痒、流泪、结膜充血、分泌物增加和畏光方面优于奥洛他定。氮卓斯汀：氮卓斯汀是一种新结构的2，3-二氮杂萘酮的衍生物，是潜在的长效抗过敏化合物，具有H1受体拮抗剂的特点。动物实验表明，高浓度盐酸氮卓斯汀可阻止过敏反应中某些化学介质(白三烯、组胺、5-羟色胺)的合成和释放，同时可阻止I。CAMI的上调和嗜酸性细胞的移行，发挥广泛的抗炎作用。2000年6月由FDA批准用于治疗过敏性结膜炎。James等的研究显示：用药第3天，氮卓斯汀的应答率85．4％、色甘酸钠83．0％、安慰剂组56．3％，治疗组改善结膜炎的眼痒、流泪和充血症状均疗效显著，至第7天和14天有持续的改善效果，耐受性好，疗效明显优于安慰剂组。依匹斯汀：依匹斯汀是H1和H2双重受体拮抗剂，也是肥大细胞稳定剂。一项抗原攻击研究表明，依匹斯汀在3min起效，持续作用28h，在改善眼痒和结膜充血方面与左卡巴斯汀相当甚至更好。抗原攻击后5min，依匹斯汀抑制眼睑肿胀率为72％，安慰剂组则仅7％。Ousler等1241报道，患有SAC的健康志愿者滴用依匹斯汀，2次／d，患者泪液量、眼球荧光黄染色评分和BUT用药前后变化不明显，表明使用依匹斯汀不增加眼表损害和干眼症的危险。奈多罗米：奈多罗米是一种肥大细胞稳定剂，能抑制超敏反应介质的释放，减少嗜酸性粒细胞趋化和迁移。体外研究表明，奈多罗米对嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞及巨噬细胞的功能均有抑制。奈多罗米治疗SAC和VKC有效地改善了80％患者的眼部瘙痒和刺痛症状。其安全性类似色甘酸钠，治疗慢性眼过敏疾病如VKC的效果更为显著。另一项研究显示：奈多罗米配合低剂量的非索那定能显著降低眼痒、疼痛、流泪、红肿、沙砾感和畏光评分，能有效地控制过敏性鼻结膜炎的眼部过敏症状。知识产权及医保调查分析医保：滴眼剂型乙类（海南省、陕西省、福建省、内蒙古自治区、广西自治区、甘肃省、新疆）预计销量据PDB数据显示，2007-2011年奥洛他定在国内22个样本城市的医院销售额逐年平稳增加，其中2007和2008年的增长率较高。2008年的增长率高达59%，之后保持在15%以上的增长率，奥洛他定在2011年样本医院的销售额达到507万。预计在未来几年内，奥洛他定的销售额将不断增加，市场潜力巨大。2007-2011年奥洛他定国内22个样本城市的医院销售额和增长率招标与物价信息省份剂型规格生产企业中标价贵州滴眼剂(5mg:5ml)先锋医药股份有限公司110.95贵州滴眼剂(5mg:5ml)河北医科大学制药厂90.3贵州滴眼剂(5mg:5ml)河北医科大学制药厂78.52贵州滴眼剂(5mg:5ml)先锋医药股份有限公司96.48广西滴眼剂5ml:5mg(1%)s.a.ALCON-COUVREURn.v.96.19广西滴眼剂5ml:5mg(1%)河北医科大学制药厂90.17河北滴眼剂5ml:5mg河北医科大学制药厂93.1辽宁滴眼剂5ml:5mg(1%)河北医科大学制药厂94.34辽宁滴眼剂5ml:5mg(1%)AlconLaboratories(UK)Ltd.98.68北京军区滴眼剂5ml:5mg(1%)河北医科大学制药厂92.88北京军区滴眼剂5ml:5mg(1%)美国爱尔康眼药厂比利时分厂s.a.ALCON-COUVREURn.v.99.94江西滴眼剂(5mg:5ml)河北医科大学制药厂82.45江西滴眼剂(5mg:5ml)Alconlaboratories(UK)Ltd.(英国)(先锋医药股份有限公司)100.49江西滴眼剂(5mg:5ml)河北医科大学制药厂82.45江西滴眼剂(5mg:5ml)先锋医药股份有限公司100.49江苏滴眼剂5ml:5mg(1%)河北医科大学制药厂83.34江苏滴眼剂5ml:5mg(1%)美国爱尔康眼药厂比利时分厂s.a.ALCON-COUVREURn.v.96.4河北滴眼剂5ml:5mg爱尔康眼科产品有限公司（s.a.ALCON-COUVREURn.v.）99.95河北滴眼剂5ml:5mg河北医科大学制药厂85.22浙江滴眼剂5ml:5mg(1%)河北医科大学制药厂99.8浙江滴眼剂5ml:5mg(1%)美国爱尔康眼药厂比利时分厂s.a.ALCON-COUVREURn.v.104.01河南滴眼液5ml:5mg河北医科大学制药厂95河南滴眼液5ml:5mg比利时s.a.Alcon-Couvreurn.v(比利时爱尔康)95.7四川滴眼剂0.1%（5ml：5mg）河北医科大学制药厂93.33贵州滴眼剂5ml:5mg(1%)美国爱尔康眼药厂比利时分厂s.a.ALCON-COUVREURn.v.99.8贵州滴眼剂5ml:5mg(1%)河北医科大学制药厂78.52甘肃滴眼液5ml:5mgs.a.ALCON-COUVREURn.v110.26甘肃滴眼液5ml:5mg河北医科大学制药厂88广东滴眼剂5ml:5mg英国爱尔康公司96.03山西滴眼剂5ml:5mg美国爱尔康大药厂比利时分厂101山西滴眼剂5ml:5mg河北医科大学制药厂95吉林滴眼剂5ml:5mg(1%)美国爱尔康眼药厂比利时分厂s.a.ALCON-COUVREURn.v.106湖北滴眼剂5ml：5mg美国AlconLaboratories,Inc97.83湖北滴眼剂5ml：5mg河北医科大学制药厂97.05四川滴眼液5ml:5mgAlconlaboratories(uk)Ltd.96.48黑龙江滴眼剂5mg：5ml*1支美国爱尔康大药厂比利时分厂105从目前的招投标信息来看，生产奥洛他定滴眼液的进口厂家有一家，即爱尔康公司，国内有先锋医药股份有限公司和河北医科大学制药厂两家企业。各地的招标价格有所差别，在78.52-110.95元不等。综合性评价从作用机制来讲，奥洛他定通过稳定肥大细胞和结合H1受体的双重作用有效抑制过敏性结膜炎的体征和症状。与第一代抗组胺药（安他唑啉、非尼拉敏）相比，奥洛他定具有抑制细胞因子分泌的作用，改善瘙痒、充血、球结膜水肿和眼睑肿胀的疗效较安慰剂明显，作用迅速，可维持8h以上。从现有产品格局来讲，奥洛他定滴眼液进口为爱尔康和协和发酵麒麟柱式会社，总体竞争小。且从申报厂家来看，申报奥洛他定滴眼液的企业有两家，分别是河北医科大学制药厂和爱尔康（中国）眼科产品有限公司。从专业角度来说，奥洛他定是日本协和发酵公司开发的，由日本爱尔康（Alcon）公司从协和公司引入的抗过敏药，并开发成0.1%滴眼液|“Patanol”，在欧美各国上市。盐酸奥洛他定在2003年3月在日本上市、奥洛他定既是选择性较高的H1抑制剂，优势肥大细胞膜稳定剂，具有双重作用。因此，作用强；它对a肾上腺素受体，多巴胺受体，M1、M2受体无作用，因此也没有此方面的副作用。奥洛他定在一些省份是作为滴眼剂型乙类医保产品，包括海南省、陕西省、福建省、内蒙古自治区、广西自治区、甘肃省、新疆，将有利于推广。

奥洛他定说明书药品名称:商品名称：帕坦洛通用名称：奥洛他定滴眼液英文名称：Patanol(OlopatadineEyeDrops)成份:奥洛他定适应症:0.1%奥洛他定滴眼液适用于治疗过敏性结膜炎的体征和症状。规格:每毫升含1.11mg盐酸奥洛他定(相当于1mg奥洛他定)。用法用量:推荐剂量为患眼每次1-2滴，每日2次，间隔6-8小时以上。\h\z\u第1章项目总论 11.1

项目提要 11.1.1项目名称 11.1.2建设单位 11.1.3建设地点 11.1.4建设周期 11.1.5建设规模与内容 11.1.6投资估算 11.1.7效益分析 11.2

主要技术经济指标 21.3

项目综合评价结论 21.4

可行性研究报告编制依据 3第2章项目背景及其必要性 42.1

项目的由来 42.2

项目的必要性 52.3项目建设条件 82.3.1项目建设自然条件 82.3.2项目建设社会条件 102.3.3公用工程条件 132.4项目建设目标 142.4.1总体目标 142.4.2生产能力目标 142.4.3质量水平目标 14第3章市场预测与分析 153.1

市场现状调查 153.2建设规模与产品方案 163.3

销售收入预测 16第4章项目建设单位基本情况 174.1项目拟建区域基本情况 174.2项目承担单位基本情况 184.2.1猪场简介 184.2.2人员概况 184.2.3资产与经营状况 18第5章项目选址 195.1

项目选址原则 195.2

原材料及主要辅助材料供应 195.3

燃料动力及其他公用设施的供应 195.4

厂址选择 19第6章工艺技术方案设计 206.1处理工艺的选择 206.2项目工艺流程 216.3主要技术参数 21第7章项目建设内容 237.1建筑安装工程 237.2仪器设备 257.2.1.仪器设备选型原则 257.2.2.仪器设备购置 25第8章环境保护与安全生产 268.1环境保护 268.1.1环境保护依据 268.1.2环境影响分析 268.1.3环境保护措施 278.2安全生产 28第9章项目组织与管理 319.1运行管理机制 319.2运行管理制度 31第10章 招标管理 3310.1招标原则 3310.2项目招标范围 3310.3投标、开标、评标和中标程序 3310.3.1勘察设计招标 3410.3.2施工监理招标 3410.3.3施工企业选择招标 3410.3.4设备采购招标 3410.4评标委员会的人员组成和资格要求 3510.5招标基本情况表 35第11章建设期限和进度安排 3611.1项目建设期限 3611.2项目实施进度安排 36第12章投资估算与资金筹措 38HYPERLINK"file:///F:\\准备修改传百度文档\\汉字\\安义县万埠