冻干粉针项目可行性研究报告

冻干粉针项目可研PAGE87总论1.1概述·项目名称：新建冻干粉针项目·承建单位：XXXX制药有限公司注册地址：XX省XX市XX法定代表人：职务：董事长职称：主任药师《企业法人营业执照》注册号：《药品生产企业许可证》证号：·可行性研究报告编制单位：XX省医药设计院有限责任公司工程设计证书等级：甲级工程设计证书号：地址：XX市XX区法定代表人：·项目建设地点：XX省XX市XXXX制药厂新建区1.2主办（建设）单位及企业法人简介1.2.1企业简介：XXXX制药有限公司（以下简称“XX制药”）总部设在XX市XX。XX制药前身是成立于1986年的一个以生产饮料、食用菌为主的小厂，1988年改建成XX制药厂。1994年与美国李氏国际集团股份有限公司组建了中美合资XX制药有限公司，1998年公司又实行了股份制改造，全员买断了中方国有资产。转制后，公司充分利用改革开放的大好时机，锐意改革，不断创新，启动名牌战略，实施低成本扩张，先后兼并了省内两家中型制药厂——XX制药厂和XX制药厂，参股、租赁或控股了四个企业和医药科研单位，企业实现了超常规发展，成为一家跨区域的中外合资企业，至今，XX制药企业组成如下：=1\*GB3①以生产大小容量中西药注射液为主的XX总部；=2\*GB3②以生产片剂、胶囊、生物制药、颗粒制剂为主的XX分公司；=3\*GB3③以生产中药小容量注射剂为主的佳大子公司；=4\*GB3④以生产中药注射液和片剂为主的XX分公司；=5\*GB3⑤以生产化学合成原料药、片剂为主的XX分公司。企业现有固定资产23784万元，厂房建筑面积8万平方米，企业总占地70万平方米，企业现有员工1100人，其中大中专以上学历人员462名，占员工总数的42%。XXXX制药有限公司主要以生产销售片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、小容量注射剂、口服液、糖浆剂、颗粒剂、中药提取和大容量注射剂等224个品种的药品，其中：以生产销售刺五加系列产品为主营业务。2002年，XX制药实现工业增加值11299万元，总资产达34841万元，总收入为20166万元，利润为3234万元，上交税费1815万元。1999年—2002年经营情况表单位：万元年份固定资产销售收入利润产值税金1999年1986463652871682532000年20391010017001006812762001年70241105328291385717842002年12014201663234238761815XX制药企业组织机构是在股东代表大会、董事会、监事会监督下的总经理负责制，生产副总，技术副总，财务副总，行政副总对总经理负责，下设生产部，设备部，技术部，质保部，检测中心，动物医学试验室，市场部，供应部，计划财务部，办公室，人力资源部，宣传部，政工部对分管副总经理负责。企业产品有大、小容量注射剂、口服液、胶囊、片剂、散剂、酊剂、外用药、生化原料、化学原料药等11个剂型。具有年产小容量注射剂5亿支/a，片剂30亿片/a，硬胶囊剂30亿粒/a，软胶囊剂5亿粒/a，大容量注射剂5000万瓶/a，口服液剂1亿支/a，颗粒剂1000万袋/a，中药提取物3000吨的生产规模。其中、刺五加系列产品产值占该公司总产值70%以上，国内市场占有率达50%以上。主导产品刺五加注射液被评为国家中药二级保护品种，先后获省科技进步三等奖，XX省名牌产品，省十大杰出知名品牌，东北三省百家畅销品牌，中国公认名牌产品等殊荣。自行研制的刺五加冻干粉针生产工艺已获国家发明专利。独立开发和从科研部门买断知识产权的痹痛宁胶囊、北豆根胶囊、比考他胺片、班布特罗系列产品、地红霉素原料和片剂、抗癌特效药等一批新产品梯次跟进，产品结构呈现生产、储备、研制、构思良好态势。该企业的刺五加系列产品具有较高的科技含量，在国内处于领先水平。XX制药对刺五加注射液已研究十多年，对刺五加有效成份的研究在国内处于领先地位，现行国标刺五加注射液的质量标准是由该公司起草的，《药典》刺五加药材的鉴别项下异嗪皮定的鉴别也是XX制药提出并建议增加的。现正在研究刺五加制剂中丁香苷的含量测定方法。XX制药所属药物研究所2002年已从刺五加中分离提纯丁香苷对照品（纯度99.65%）是国内最先提供此对照品的单位。由此可见，XX制药在刺五加提取物及其生产工艺以及含有该提取物的注射液和冻干粉针剂的研究中有创新贡献，已获国家发明专利（专利号：ZL94107718.7）。XX制药成立以来，坚持以诚信为本，科技创新为宗旨，锐意改革，不断创新，建立现代化企业制度和资本运作模式，强化企业管理，启动名牌战略，加快营销网络建设，实施低成本扩张和加大技术改造投入，不断开发新产品，从而使企业的产品结构趋于合理，产品质量不断提高，生产规模和生产能力不断扩大，企业实现了超常规发展，年销售额、利润和税金以40%-30%的速度递增。在2001年全国中药企业利润排行中名列49位，成为实现利润和纳税大户。XX制药坚持以知识为基础、以科技为核心、广泛招贤纳士。开拓创新，发展壮大自己，目前已成为国内上升势头强劲的企业之一。到2003年底，预计该企业可实现产值3亿元，利润5000万元。XX制药今后将沿着：“以发展中西药、开发注射剂新药为主”的发展方向，集中力量，力争在不太长的时间开发出新的产品，充分利用GMP认证达标、政府扶持北药开发和我国“入世”后的契机，使企业得到更大的发展。XX制药有深刻的自我意识，有足够的准备，在市场竞争中企业会不断加强自我建设，提高自身素质，以优秀的人、财、物力开拓企业的光辉未来。1.2.2建设单位法人简介XX，男，1955年8月出生，XX制药有限公司董事长兼总经理，主任药师。XX同志于1983－1986年在牡丹江分局职工大学学习，1986－1987年在金沙农场果酒厂任厂长，1988年至今任XXXX制药有限公司厂长。XX同志1999年在XX省委党校获经济管理硕士学位，2000年在乌克兰顿涅斯克大学攻读国际经济贸易博士学位；现为省人大代表，XX市政协委员、工商联常务委员。先后获XX省光彩企业家，XX省劳动模范，鸡西市特等劳动模范，XX省青年创业名星，XX省农垦十大青年企业家等荣誉称号。其在企业管理方面主要业绩如下：○积极参予新产品开发，由他与他人共同主持的刺五加注射液生产工艺改革获XX省科技进步三等奖；○引进外资成立合资企业，使企业在新的管理方式下取得超常规发展。○实施低成本扩张，先后兼并了XX县制药厂，XX制药厂。企业规模日益扩大，成为跨区域的企业集团；○与科研部门科企联手，实施风险投资，参股北京、XX两家医药科研所，取得了新产品的优先购买权；○引进人才，夯实企业基石。企业MBA、职业经理人等各类学历人员云集，中专以上学历人员占总数的42%。目前，XX正满怀信心地率领XX制药员工们致力于医药事业和企业的发展中。1.4项目提出的背景，建设的必要性1.4.1医药产业是高科技、高投入、高风险、高回报的国际化产业之一，也是发展历史最长、涉及相关领域最多、与国计民生有最直接最密切联系的“朝阳产业”。越是经济发达的国家和地区，也就越是重视医药产业的深层次开发和快速推进。据有关部门统计，1978～1998的20年间，我国医药生产增长17.6%。2001上半年全国医药工业总产值完成1319亿元，同比增长15.9%，工业增加值完成354亿元，增长17.4%，高于全国工业平均水平6.4%。成为改革开放以来国民经济中发展最快的行业之一。近年来，XX省医药工业的发展速度非常之快。至2001年底全省医药工业总产值已超过100亿元，利税超过11亿元，占全国规模以上工业企业计划产值的5%以上，从而实现了我省医药行业由新兴产业向支柱产业的转变。XX医药在国人心中已经树立起来的良好信誉和日益扩大的品牌效应都为省内制药行业的发展提供了良好的地缘优势。医药行业发展状况极大的激励着XX制药的决策层，为实现企业的快速发展，完成从固体制剂到大、小容量注射剂及冻干粉针生产的集约化而加快动作步伐。1.4.22001我国已成为WTO的成员国。随着我国加入WTO，国内制药面临严峻的国际挑战和千载难逢机遇共存局面。人们普遍认为加入WTO后，对我国药品进入国际市场将是一个良好的机遇，因此企业应急起直追从制剂产品的品种质量和价格等方面进行优化，从而扩大市场的占有率，用现代化技术和低成本的优势，从保证产品质量入手，保证制剂产品的临床疗效，在激烈的药品销售市场中站稳、取胜而不断努力。XX制药经过几年高速发展，形成了比较合理的产品结构，建立了比较健全的科研开发、生产制造、经营管理、市场销售体系。企业本着专业化发展，多元化经营的战略构想，在科技与市场两个方面不断加大投入和管理力度，努力实现成本优势、区域优势、差别优势的整合，以期在不断提高效益的同时使企业素质升级，使企业的科技资源、资本资源、经营管理和市场资源充分利用发挥、创造最佳价值，为本企业的名牌药品走出国门，跻身国际市场作出应有的贡献。为此，建设全新的满足GMP认证要求的冻干粉针车间是必要和有意义的。1.4.3XX制药在企业的创建者领导下，坚持以诚信为本，科技创新为宗旨，坚持高标准科技起步，以企业的技术力量为主，联合科研院所、高等院校进行新药开发研制工作，形成了XX制药的产品优势。该公司经过近年的努力，在产品销售、经营管理、技术储备和人才等方面都取得了飞速的进展，企业经济效益逐年提高。公司的决策层为企业的发展和技术进步、扩展企业在激烈的药品市场竞争中的市场分额，又与北京上帝新世纪生物医药研究所合作，联合开发、研究新好品种药品，使企业步入快速发展的轨道，本项目拟生产的氯诺昔康冻干粉针新药就是其中之一。XX制药充分利用北京上帝新世纪生物医药研究所科研、技术优势和XX制药的资金优势，强强联合共同开发研制冻干粉针产品注射用氯诺昔康。经过双方的共同努力，完成并上报国家药监局。2003年5月19日国家药品监督管理局下发《审批意见通知书》（批件号2003L01775）正式通知北京上帝新世纪生物医药研究所和XXXX制药有限公司冻干粉针注射用氯诺昔康的研制成果可进行生产。它标志着XX制药的药品剂型和产品结构更加趋于合理，为XX制药做强、做大和可持续发展奠定了坚实的基础。该药具有强力镇痛和消炎作用，镇痛效果好，长期使用无成瘾性，静脉注射8mg氯诺昔康相当于10mg杜冷丁的效果。现已投入小批量试产。氯诺昔康是一种技术含量高、竞争力强、价格合理、市场需求迫切、前景看好，可以取代进口药物的高科技产品，已具备了生产条件。但XX制药目前没有氯诺昔康冻干粉针车间，导致该药品不能生产。为使科研成果转化成生产力，形成产业化，以提高企业产品的竞争能力，发挥规模化、集团化生产的优势，为发展拥有自主知识产权的药品，改变已有镇痛药的成瘾性等副作用，满足中、重度病患对镇痛药的需求，减轻患者的痛苦，造福人类。因而建设本项目是必要和有意义的。本项目拟建的冻干粉针车间药品品种中，也包括卡铂脂质体、刺五加冻干粉针剂。1.5研究工作依据、编制原则及范围1.5.1研究工作的依据玥XXXX制药有限公司编制的《冻干粉针项目建议书》（2）国家食品药品监督管理局（SDA）《审批意见通知书》（批件号：2003L01775）（3）国家发改委、财政部“国家高技术产业发展项目可行性报告编制要点”（4）XXXX制药有限公司与XX省医药设计院有限责任公司签定的编制本可研报告的《委托书》（5）XX制药公司提供的关于本项目（工程）有关的文件、报告、基础资料、数据、图纸发明专利证书、查新报告等。（6）国家药品监督管理局《药品生产质量管理规范》（1998年修订）（7）国家、部（委）、省、地区现行相关的技术规程、规范和定额。1.5.2编制原则（1）认真执行GMP及国家和地方的其它有关标准与规定。（2）在对市场现状与前景调查分析的基础上，立足XX制药优势，确定药品质量。（3）在市场需求，原料供应和经济效益的交汇点上，确定生产规模。（4）采用XX制药自有知识产权和专利技术、氯诺昔康、刺五加注射用冻干粉针生产方法和工艺路线生产，以确保药品质量。（5）以高效、节能、可靠、实用、经济为立足点，选择各装置的设备和材料。（6）提高环保意识，防止污染。1.5.3可研工作范围按照国家计委、建设部关于建设项目可行性研究报告内容及深度的原则规定编制本项目可行性研究报告。（1）对该项目的生产规模、产品品种、产量、销售市场等情况进行分析，并按XX制药确认的方案拟定建设规模和产品方案。（2）对该项目的技术水平、工艺技术路线、设备选择及其它配套设施等技术方案的先进性、可靠性、合理性提出论证意见。（3）简述建设条件和厂址概况。（4）对该项目环保措施、消防、劳动安全卫生、实施进度、人员编制和设置等提出设想。（5）对该项目投资进行估算，并对投产后的生产水平、企业和社会效益进行分析和评价。1.5.4项目组成及单项工程说明本项目仅含冻干粉针车间1个单项工程的可行性研究。本项目所需配套的辅助工程、公用工程、厂区工程和服务性工程均由原有设施提供，不在本报告研究之内。但因原有锅炉供汽余量有限，动物房装备满足不了本项目需要，在本项目投资估算中纳入这两部分需增加的投资额。1．6研究的结论、建议及主要技经指标1.6.1简要结论（1）XX制药有限公司以自有技术为依托开发研制的注射用冻干粉针，是经国家药监局批准认定的国家新药。这些药品各具特点、疗效确切明显、安全，已被批准生产。本项目具备实施现代医药高技术产业化示范工程条件。（2）市场分析预测表明，做为治疗心脑血管和消炎镇痛新药有较大的国内市场需求，国际市场开发前景乐观。本项目拟定的生产规模适宜，产品方案合理，符合国家及地方药品发展方向，能带动和促进医药、药材种植、制药装备等相关行业的发展，社会效益好。（3）本项目工艺技术方案合理、先进、可行，所选用的装备体现了技术先进、经济合理、优质低耗节约能源的原则；项目实施投产后处于国内同行业中的先进水平，能体现出现代化示范工程的特点。（4）本工程把建设地点选择在XX制药XX总部新建区建设生产车间，其区位优势明显，建厂条件优越，对加快建设进度十分有利，能节省新增投入。（5）经技术经济分析表明，该项目具有良好的经济效益和社会效益。综上，该项目可行。1．6．2建议鉴于心脑血管药品、镇痛消炎药品中，中西药品种繁多，市场竞争激烈的情况，建议企业加强本项目冻干粉针新药的市场营销工作力度，开拓新产品市场，提高其市场占有率。1．6．3项目的主要技术经济指标见《主要技术经济指标》表主要技术经济指标序号指标名称单位指标备注1设计规模冻干粉针万支/年10000其中：氯诺昔康万支/年6000西药卡铂脂质体万支/年1000西药刺五加万支/年3000中药2年工作日天3003主要原料用量：t/a33.554公用工程消耗量水m3/a81000电KWh/a1529.2x104汽t/a547205“三废”排放量废固t/a1600废水m3/a369006年总运输量t/a9700运进t/a6300运出t/a34007定员人2608车间占地面积M28667.19车间建筑面积M211044.810项目总投资万元16148.0其中：建设投资万元7684.911年销售收入万元/年130000正常生产年份12利润总额万元/年14058.7正常生产年份13利税总额万元/年20060.614盈亏平衡点%52.415财务内部收益率（税前）%73.516投资回收期（税前）年3.20从建设期算起需求预测2.1概述2.1.1二十一世纪，世界药品的科技浪潮正在以前所未有的深度和广度影响着世界范围内的经济结构，产业结构以及人类现有生活方式和思维方式，科技与经济和社会发展的结合将更加紧密。在国际上，药品也是利润率较高的特殊商品，有条件的国家，有条件的厂家，都千方百计的要进入药品生产行列，争得一份利益。随着我国城镇职工医疗保险制度的实施和OTC制度的实行，以及加入WTO后的形势，为我国医药工业提供了机遇和挑战并存的局面。就世界范围而论，药品总的生产能力大于市场需求，同类药品品种繁多，数量充足，市场竞争非常激烈。在此情况下，任何一种药品不仅要求剂型、规格和质量都能适合医疗或保健的需要，而且在数量上也必须适合市场需求才能取得好的经济效益。药品消费与诸多因素相关联，较难预测，加之目前的预测方法本身带有不可克服的倾向性——从目前的趋势出发，探讨未来药品市场的规模，使得对药品的微观销售及市场预测有相当的难度。正因为如此，从宏观上了解药品市场就很必要。基于国内生产总值（GDP）与药品宏观市场的关联，有人研究指出：我国的药品（宏观）市场规模可按GDP的1.24%估算其消费额，从而预测药品销售市场情况并粗略判断其走势。2.2市场分析2.2.1随着社会的发展，工业化进程的加快，饮食结构的改变和人类寿命的延长，许多疾病如脑血管病、心血管疾病、糖尿病等日益突出，更年期综合症、冠心病、脑血栓和神经衰弱的发病率越来越高，使得世界此类药品消耗结构逐渐发生了变化，治疗心血管药物所占比重逐年增加，其需求也越来越大。我国国家卫生部统计资料显示，我国冠心病的发病率正在急剧上长，心血管疾病死亡率也呈上升趋势，并且已成为第一位的死因。资料显示，心血管疾病死亡占总死亡的比例男性为33%，女性为36%。据世界卫生组织估计，到2020年左右，我国和其他发展中国家，会迎来冠心病的“流行”顶峰。到2015年发达国家心血管病的死亡人数将从1985年的1320万增至2450万，同时发展中国家死于此病的人数也将由720人万增至1670万人，且死亡者往往是65岁以下壮年人。因而，可提高或改善心血管病患者生活质量的降血脂药将占据世界畅销药物排名榜的主导地位。2.2.2市场影响因素分析（1）相关流行病趋势及社会环境老龄化比例增高，全国六十五岁以上的人口超过百分之八，银色经济逐渐成为主流经济。社会中青年的生活、工作、精神压力增大，亚健康人群逐渐扩大（包括大、中学生）。以上人群有相当一部分是处于由神经衰弱所导致的失眠健忘或睡眠质量不高等病症，人们对药物的依赖程度逐年增高，药店药品销售价格下降使医院跑方量增加，人们自我保健诊疗意识增强OTC药品消费持续增长。（2）医药市场增长趋势分析中国经济运行事态良好GDP增长将维持在百分之七以上，是保障药品快速发展的主要因素。药品市场统计资料显示，中国医药市场增长率高于同期GDP七个百分点，接近百分之十五。经过多年的高速发展，我国医药市场的消费结构与需求呈现新的趋势，随着药品分类管理的实施，非处方药市场将快速增长，而随着生活水平和节奏的提高，占80%比重的亚健康人群对保健滋补品的需求会持续高速增长，资料表明目前我国人均医药保健品消费额还不到发达国家的30—40分之一。未来几年虽因国家公费医疗体制改革和社保制度的建立，药品的增长率呈下降趋势，但仍高于同期GDP。零售市场伴随OTC药品市场的快速增长及国家社保体系的出台和高速成长的趋势，年增长率高达百分之三十。未来几年，预计零售市场总量将增至500亿。（3）OTC市场预期目前市场上主推治疗睡眠障碍的药品、保健品比较多，如脑白金、睡宝（四川太极）、安神补脑液（吉林敖东）、东阿阿胶、睡美宁（三精北方）等等，可以看出市场容量较大。刺五加是传统的镇静安神的中药制剂，容易取得消费者的依赖。伴随着进入WTO，我国政府将在以下两个方面进行重大调整：首先，是社会组织结构和法律制度，如SDA、公费医疗改革、关税，以适应真正的国际通行规则；其次，是产业政策调整，落实到我们医药行业则体现为：医药市场整顿，药品流通企业GSP达标，药品生产企业GMP达标，以加强中国医药产业生存力和国际竞争力。在这一调整阶段，下列问题与本项目市场密切相关：·关税：在中国加入WTO的协议中，中国政府承诺将大幅降低关税，药品进口关税也在大幅下调之列。在过去我们抢仿国外的品种，因关税的问题存在巨大的差价，占有一定市场优势，今后这一优势将逐年减小，进口药品带给本项目的市场压力将逐年增加。·产业政策：我国政府计划在未来三年内，计划将现有11000家医药商业压缩至600家，这一过程不是靠政府行为达成，而是靠GSP达标，利润、规模等一系列市场行为调控。这一过程将伴随大批商业关、停、并、转，由此对我们的现有商业渠道及中国现行医药商业管理模式产生巨大冲击。同时，国家对药品生产企业亦采取了相关整顿模式，如GMP达标。SDA已做出规定，2001年1月1日，非GMP达标企业停止生产大容量注射液及粉针。2002年1月1日，非GMP达标企业停止生产注射液。·社保体系：承接国家公费医疗体系的社保体系正艰难起步，国家社保的总原则是低水平、广覆盖，受益人口将从目前的公费医疗近7000万人口扩大至1亿5千万，并呈逐步扩大之势，未来市场价值不可限量。2.3本项目的产品品种和产量XX制药冻干粉针项目，拟生产的药品均系拥有自主知识产权的药品，列表如下：表2.1XX制药冻干粉针项目产品品种表剂型名称药品名称拟生产规模（万瓶/年）冻干粉针氯诺昔康冻干粉针6000冻干粉针刺五加冻干粉针3000冻干粉针卡铂脂质体冻干粉针10002.4氯诺昔康产品及其市场分析2.4.1产品说明氯诺昔康是一种新的昔康类非甾体抗炎药。该品是替诺昔康的氯代物，即在替诺昔康的噻酚环6位上（α位）引入了氯原子。与其他同类产品相比，其特点是：①作用强，抑制环氧化酶（COX）的强度至少是替诺昔康和吡咯昔康的100倍；美洛昔康的1000倍；②体内半衰期短，有良好的耐受性，对胃肠道和肾脏的毒副作用较小；③临床止痛效果突出，对急性疼痛的疗效类似于吗啡，对慢性疼痛的缓解也优于同类产品。2.4.2产品研发情况氯诺昔康是由挪威Nycomed公司开发的，本品于1997年10月首次在丹麦上市，其商品名为Xefo。该产品分为片剂（4mg和8mg）和注射剂（静脉/肌肉）。因为该药镇痛效果突出，所以Nycomed公司特别把Xefo定位于止痛治疗。临床上用于治疗中度到重度的手术后疼痛、腰痛、类风湿关节炎和骨关节炎的疼痛。XX制药公司在对其作了市场分析、一般药理研究、主要药效学研究、生殖毒性研究、致突变研究、长期毒性研究、急性毒性试验、致癌研究等一系列试验，并已申报新药。经国家药监局（SDA）审批，SDA已正式通知XXXX制药有限公司冻干粉针氯诺昔康可进行生产。2.4.2氯诺昔康产品的市场调查随着社会的不断发展，工业化进程的加快，饮食结构的改变和人类寿命的延长，许多疾病日益突出，各种疼痛性疾病，如：癌症中晚期疼痛、各种疾病手术后的疼痛、腰痛、类风湿性关节炎和骨关节疼痛，特别是癌症疾病发病率越来越高，治疗其疼痛的药物需求量越来越大，但是目前市场上治疗中等程度或重度疼痛的药物只有吗啡、杜冷丁和曲马多等产品，并且具有成瘾性、呼吸抑制和镇静等副作用。因而受到医院控制使用。冻干粉针氯诺昔康上市极大缓解镇痛药物供需的矛盾，同时镇痛疗效显著，解决了吗啡、杜冷丁和曲马多副作用。虽然目前外国同类产品已进入国内市场，但是由于价格较贵，一般疾病患者无法承担。氯诺昔康与国外进口的同类药品具有相同的疗效，而且价格便宜，应成为疼痛患者首选的良药，具有巨大消费市场和消费群体。-1.氯诺昔康作用机理①通过选择性地分解抑制环氧化酶(COX-2)的活性而起作用。COX-2是一种细胞因子诱导剂，只存在于受损伤的细胞组织中，它催化合成的前列腺素具有很强的至炎至痛作用，氯诺昔康抑制了前列腺素的合成，起到抗炎作用。②氯诺昔康能抑制脊髓对伤害的感受过程，减少腰段感受神经元的敏感性，刺激体内产生内源性阿片类物质。人体实验发现急性背痛的病人静脉注射氯诺昔康4毫克/次，每天2次，病人血浆中的强啡肽和β-内啡肽的含量显著增加。-2.与其他非甾体抗炎镇痛药的比较①非甾体抗炎镇痛药是目前临床应用最为广泛的一种药，广泛应用在抗炎、解热镇痛剂中，而氯诺昔康是该类药物中治疗中重度疼痛和急性疼痛的最佳产品，其体内半衰期比现有的昔康类药物都短，减少了体内积累，有利于增强病人的耐受性。②对胃肠粘膜的损伤是非甾体抗炎药物最大的副作用。血浆胃蛋白酶原-Ⅰ的含量是评价胃肠粘膜形态和功能的一个指标，临床对18名背痛病人进行了观察，氯诺昔康注射给药4mg/次，2次/天，共2周，证明氯诺昔康的胃肠道耐受性较好，氯诺昔康选择性地抑制了COX-2的活性，而对胃粘膜有保护作用的COX-1则抑制较少。-3.与阿片类镇痛药比较阿片类药物（吗啡、杜冷丁）是现临床广泛应用的用于治疗中强度疼痛的药物，有着其它药物不可比拟的效果优势，但其成瘾性、呼吸抑制和镇静等副作用又给患者带来了巨大的痛苦。而氯诺昔康属非甾体抗炎药物，通过抑制COX-2和刺激体内产生强非肽和-β内啡肽而起作用，效果确切，毒副作用小，在中等强度疼痛领域里可替代阿片类止痛药物，在重度疼痛领域可作为阿片类镇痛药的辅助用药，部分替代一定剂量阿片类药物的使用，减少其副作用对人体的伤害。目前已成为一类引人注目的新型药物。因此，氯诺昔康在市场上有广阔的应用前景。-4.注射用氯诺昔康现有生产能力调查目前注射用氯诺昔康在我国有资格生产的企业只有XXXX制药有限公司，并且具有5年的保护期，本项目建成投产后，年生产能力6000万支，仍不能满足市场的需求。-5.产品产量及销售量的调查本项目投产后,设计能力为年生产注射用氯诺昔康6000万支,根据国家卫生统计资料显示,目前临床上中到重度的手术疼痛、腰痛、类风湿性关节炎和骨关节疼痛的患者达到1亿人左右，有巨大的患者适用群体，以30%的患者使用该产品，每天用药2次，每次8ml，用药5天作为一个疗程，其潜在市场需求量为3亿支左右。2.5刺五加产品及其市场分析2.5.1刺五加、刺五加注射液及其市场分析刺五加是利用当地特产的野生植物刺五加的根茎（地下部分）及茎叶（地上部分）开发的中药制剂。中国药典（2000年版第一部）称“刺五加益气健脾，补肾安神。用于脾肾两虚，体虚乏力，食欲不振，腰膝酸痛，失眠多梦”。其主要成分为异嗪吡啶、β-谷甾醇、丁香苷、胡萝卜苷等，临床应用于冠心病、脑血栓、脑栓塞、神经衰弱的治疗，它对于改善心脑血管异常、消除及延缓血栓形成有显著疗效。XX制药对刺五加系列产品的研究与开发始于上个世纪90年代，刺五加注射液经多年临床实践证明，能清除氧自由基，显著提高人体内超氧化物歧化酶（SOD）的活性，是治疗心脑血管病及抗衰老很有前途的药物。为研究刺五加注射液对脑动脉硬化、脑血栓形成及脑栓塞的确切疗效，XX中医药大学附属医院用复方丹参注射液与刺五加注射液作了对比，临床观察509例，结果是：刺五加注射液显效率为35.2%，对照组复方丹参注射液为18%。XX医科大学第一附属医院用刺五加注射液对冠心病、心绞痛以及心肌梗塞进行临床治疗，对照组用复方丹参注射液，临床观察445例，结果发现：刺五加注射液的显效率为51.3%，对照组复方丹参注射液为26.1%。可见刺五加注射液对心脑血管疾病的疗效是显著的。临床实践证明刺五加在益肾健脑、抢救重危的心脑血管疾病方面有很高疗效，已被列入国家基本药物、国家中药保护品种和国家基本医疗保险药品，其疗效、质量、经济效益和社会效益均已得到社会各界的认可。近年来XX制药在提取工艺中采用美国Millipore超滤技术后，使刺五加注射液的产品质量提高一大步，该产品有望进入国际医药主流市场。国内市场出现供不应求局面，生产规模已扩增至500t/a刺五加提取液。XX制药开发的“刺五加提取物及其生产工艺以及含有该提取物的注射液和冻干粉针剂”技术，已获得国家专利（专利号：ZL94107718.T，国际专利主分类号：AG1K35/78），其系列产品已获药品生产批准文号，是该企业拥有自主知识产权的专利产品。2.5.2刺五加注射液的市场分析刺五加注射液临床十多年来深受广大医生和患者的青睐，产品销售市场良好，曾出现过供不应求的局面。预计我国有心脑血管疾病的中老年人在亿人以上，且在60岁以前发此病的人也屡见不鲜，到2005年，我国将进入老龄化社会，老年人将达到4亿人左右，他们中大多有心脑血管方面的疾病。刺五加作为抗衰老，增强肌体免疫力、改善心脑血液循环、治疗心脑血管疾病，将拥有巨大的患者适用群体，刺五加注射液以其特有的疗效，必然为患者所接受，市场潜力巨大。因该药品价格低廉，副作用小等特点受到广大心脑血管患者，尤其是会受到发展中国家患者的欢迎。随着人口老龄化的到来，患有心脑血管疾病的人群将不断扩大，对此药的需求也会增加。据了解，目前国内刺五加注射液供应量约在1亿支左右，仅能满足500万人疗程的需要（按20支一个疗程计算），可见其市场前景十分广阔。2.6卡铂脂质体冻干剂及其市场分析2.6.1通用名：卡铂脂质体冻干剂化学名：顺式-1，1-环丁烷二羧酸二氨铂脂质体英文名：Liposomalcarboplatinsterilizedpowderforinjection卡铂是抗肿瘤第二代化合物，其活性高于顺铂，毒副作用低于顺铂。主要适应症状为：小细胞肺癌、卵巢癌、头颈部癌、生殖细胞癌、甲状腺癌、宫颈癌、膀胱癌等。此外，它可作为放射增敏剂，在乏氧条件下其增敏作用高于顺铂。作用机理与顺铂相同。该药物的主要不良反应有：骨髓抑制、白细胞及血小板减少、轻度食欲减低、恶心或呕吐，对肝肾及听神经有影响。但停药后1个月可恢复正常。迄今为止，治疗癌症的最有效途径除了手术治疗外就是抗癌药结合化疗。目前常用的抗肿瘤药物有近60种。其中列入最新版《国家基本药物》（98版）有卡铂、顺铂等49种。卡铂已经被列入《全国职工基本医疗用药目录》，为甲类药，这不仅是对卡铂疗效所给予的充分肯定，同时也是为其进一步发挥治疗作用奠定了良好的基础。中国药典（2000年版）收载有注射用卡铂一个品种，10mg和100mg两种规格，用葡萄糖注射液或氯化钠注射液稀释后静脉滴注。卡铂作为第二代抗癌药，尽管毒副作用较铂类第一代抗癌药低，但在其应用于癌症治疗的同时，对用药病患者的血液、肝肾脏等正常组织所造成的严重损害是不能忽视的。这也是癌症治疗所面临的难题。因此，为有效治疗癌症，在提高抗癌药疗效的同时，降低其副作用，开发高效低毒的药品势在必行。提高抗癌药疗效，降低其毒副作用的途径有多种，如对现有抗癌药进行结构改造，从天然产物中提取并筛选新型抗癌活性成份；利用制剂技术手段对现有抗癌药进行剂型改变等。其中，靶向给药制剂的研制与开发是目前药剂学研究领域的热点之一，它是通过制剂的手段使药物集中分布在靶区来提高疗效，降低毒性、减少给药剂量来提高药物的治疗指数。脂质体靶向给药技术是目前所有靶向给药技术中最成熟的生物技术。脂质体（liposome）是一种人工细胞，外面为类似细胞膜的双层磷脂膜，主要成分是磷脂和胆固醇，二者都具亲水和疏水两种基团，其分子相互间定向排列形成疏水基向内、亲水基向外的类脂双分子层，这种由脂质双分子层组成，内部为水相的闭合囊泡称为脂质体（Liposome）,脂质体在生物体内与细胞的相互作用有多种方式：如脂质体被吸附在细胞表面；脂质体与细胞相接触的部位发生磷脂交换；脂质体的膜与细胞膜相融合或脂质体被细胞吞噬，将脂质体内包封的药物或脂质体外吸附的药物送入细胞。由于脂质体的以上特点，当脂质体用作药物的载体时，可改变药物的作用方式和作用特点，所以越来越多的抗癌药被制成脂质体制剂，达到降低抗癌药毒副作用等预期目的。大量实验数据证明，脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数，降低药物毒性和减少药物副作用，脂质体适合体内降解，无毒性和免疫原性，加上脂质体的靶向性和长效作用使脂质体在生物医学领域中倍受青睐。本项目中的卡铂脂质体药品，既是采用了脂质体靶向给药，又采用了冻干技术保证脂质体在长期贮存中的稳定性和运输的方便性特点，是一种技术先进可行的新型抗癌制剂。总之，卡铂脂质体冻干剂是高效、低毒、稳定、安全的新型抗癌药制剂。卡铂脂质体冻干剂的制剂工艺先进、科学、节省能源、所需的费用小，适合工业化生产。2.6.2卡铂脂质体的市场分析自20世纪下半叶以来，随着各国工业化进程的不断加快，人口剧增，环境恶化，生态环境破坏以及过量使用化肥、农药等引发的环境问题日趋严重，使恶性肿瘤的发病率和死亡率均呈逐年上升的趋势。尤其是20世纪70年代以来，恶性肿瘤的发病人数以每年平均3%-5%的速度递增。据世界卫生组织（WTO）的报告，恶性肿瘤已成为人类的主要死因之一，居传染病和心脑血管疾病之后列全球疾病死因第三位。从1996年以来，全球每年新确诊的肿瘤病人都在1000万以上，死亡700多万人，到1999年底全球肿瘤病人总数已超过4000万人。据卫生部统计，20世纪90年代我国肿瘤发病率已上升为0.127%，过去20年肿瘤发病率总体呈上升趋势。近几年来国内每年新增肿瘤病人约200万人，死亡130多万人，目前全国肿瘤患者总数450万人。我国恶性肿瘤的发病率和死亡率虽然低于欧洲、北美洲、大洋洲等工业化国家和地区，但高于亚洲、非洲、拉美地区等大多数发展中国家。由于我国人口基数大，恶性肿瘤病人的绝对数量相应较大、恶性肿瘤疾病的防治工作任重道远。目前全国每年有360万名恶性肿瘤病人接收治疗，其中约有60%的患者即216万人需进行化疗，若按每例患者每年需用1280mg,折合10mg/支的注射液128支，近年来抗肿瘤药物的需求量每年以15%左右的速度递增，加之国际市场的需求及出口增长等因素，可以预计卡铂脂质体冻干剂的推广应用前景良好，具有很大的市场潜力，销售前景非常乐观。第三章产品方案及生产规模3.1生产规模冻干粉针1亿支/年其中：氯诺昔康6000万支/年（西药）卡铂脂质体1000万支/年（西药）刺五加3000万支/年（中药）3.2生产制度年工作日300天生产班制二班冷冻干燥工序三班生产方式间歇性生产3.3产品方案及其论证（1）注射用氯诺昔康为国家化学药品第六类，是一种新的昔康类非甾体抗炎药。经国家药品监督管理局2003年5月19日下发《审批意见通知书》批件号2003l01775,正式通知北京上地新世纪生物医药研究所和XXXX制药有限公司可进行生产。该项技术是双方共同研制、开发的科技成果。由于氯诺昔康具有多用途性，尤其在镇痛方面，它能替代大剂量的非甾体抗炎药和中等剂量的阿片类药物，而耐受性比阿片类药好。氯诺昔康属于二类新药，截止2000年11月未见国内生产。该项技术成果目前由XX制药XX分公司生产，正在临床阶段、正在申报新药待批，知识产权归XX制药所有。（2）铂脂质体冻干粉针是国家化学药品第四类，由清华大学生命科学与工程学院研究开发的第二代铂类化合物抗肿瘤新药，是新型的药物载体制剂，它具有药理活性专一性，使药物选择性杀伤癌细胞或抑制癌细胞的繁殖。对正常细胞和组织无损害或抑制作用，能降低化疗药物的毒副作用。该品种的所有技术资料已上报国家食品药品监督管理局，有望在2004年获得生产批件。（3）刺五加系列产品是XX制药八十年代研究和开发的科研成果，刺五加提取生产工艺以及含有该提取物的注射剂和冻干粉针剂已于2000年获国家知识产权局专利权（专利号ZL94107718T国际专利主分类号：A61K35/78）.该药品药理作用：抗疲劳，对中枢神经系统具有双向调节作用、增强机体免疫力、调节人体血糖代谢平衡以及抗肿瘤作用。功能与主治：益气健脾、补肾安神、扩张冠状动脉、增加冠状动脉血流量、提高心肌耐缺氧能力、改善微循环等作用。综上，本项目在品种及剂型上具有独特的优势，产品方案是科学、合理的，将带来可观的经济效益。3.4产品规格及包装序号药品名称规格包装形式1氯诺昔康冻干粉针8mg/支10支/中盒20中盒/箱2卡铂脂质体冻干粉针50mg/支10支/中盒20中盒/箱3刺五加冻干粉针10ml瓶10支/小盒60盒/箱产品性能氯诺昔康化学名6-氯-4羟-2甲基-N-2-吡啶基-2-氢-噻吩[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酰胺1，1-二氧化物化学结构式OOHOOHNNSClNNSClCH3SN CH3SNOO OO分子式:C13H10ClN3O4S2371.82性状：浅黄色粉末含量：（C13H10ClN3O4S2）应为标示量的90.0%-110.0%。PH值：7.4其它：符合中国药典2000年版附录注射剂项下各有关规定。氯诺昔康属新的昔康类非甾体抗炎药，是替诺昔康的氯化物。即在替诺昔康噻酚环6位上(α位)引入了氯原子，其特点是：作用强，抑制环氧化酶COX的强度，高于吡洛昔康的100倍，美洛昔康的1000倍。体内半衰期短,有良好的耐受性，对胃肠和肾脏的毒副作用较小。止痛效果突出，对急性疼痛的疗效类似于吗啡，对慢性疼痛的缓解也优于同类产品。卡铂脂质体冻干剂化学名顺式-1，1-环丁烷二羧酸二氨铂脂质体性状:白色针状流动性良好的粉末状固体。含量:加5%葡萄糖液溶解每1ml中含5mg卡铂。PH值：6.0-8.0（5%葡萄糖液）过氧化值：0.1～0.4之间（5%葡萄糖液）其它：应符合注射剂项下各项规定（附录工B）。刺五加冻干剂主要作用成分为刺五加苷和总黄酮刺五加提取液含有异嗉皮定苷、β谷甾醇，胡萝卜苷、丁香苷、紫丁香树脂醇苷、琥珀酸、腺苷、黄酮、三萜类化合物。工艺技术方案4.1国内外工艺技术概况在国外，近20年来，与医药科学相关的各种基础理论科学突飞猛进，其中药剂学的发展也十分迅速。由于电子工业的发展，自动化程度越来越高，其水平表现在剂型和品种的数量多；产品纯度高、质量高、临床疗效好、性质稳定、保存期长；各种剂型生产的新技术、新工艺的发展已相当成熟；药剂学基础理论方面的研究已较深入等。目前冷冻干燥技术的研究、生产应用发展较快，已由原来只限于喷雾干燥、真空干燥发展到成功地应用现代化的冻干技术低温制取无菌粉末。冻干是一门跨越多个学科领域的交叉科学，涉及传热、传质、流体力学、自动控制等等。1909年沙克尔用真空升华干燥法对抗生素菌种、狂犬病毒及其它生物制品进行冻干保存，取得良好效果，引起各国学者的重视与研究，50年代后相继出现了各种形式的冻干机，80年代制剂冻干机均配置有微处理机可编程序控制器，使机组运转按工艺要求的整个冻干周期，从开始预冻到最后干燥完全自动化。目前国际上已实现全部工艺自动化，英国Edward的Lyomax13型为较新型的一种。随着电子工业的不断发展，冻干作为低温化学制粉过程，其应用领域不断拓宽，用于尖端领域或宇航、军事特殊领域，功能食品和纳米材料以及医药工业用于抗生素、中药西制、生物制品、生物工程、脂质体类、疫苗、血制品等的大规模应用，为冻干技术开辟了广阔的前景。脂质体是将药物包封于类脂分子层形成的薄膜内而构成的超微型球状体，它是七十年代国外引人注目的药物载体，具有靶向释药、减少剂量、减轻毒性、增加细胞通透性等特点。近十多年来脂质体在医药方面的研究和应用有很大的发展、尤其是对淋巴系统定向性和对癌细胞的亲和性，改变了药物在组织中的分布，使药物选择性的杀伤或抑制癌细胞的繁殖，目前有关抗癌药物采用脂质体作为载体的研究进展较迅速，对脂质体作用机理、代谢动力学、提高药物的选择性和疗效试验进行了大量工作，从临床试验转入生产应用，这将会对肿瘤等疾病的化疗法提供一种具有独特的新剂型。目前国内制剂装备取得了巨大的发展，进入了发展最旺盛，水平提高最快的新时期。经引进国外先进的制剂装备、消化吸收、仿制和改进创新，已形成自己的系列和各种规格的设备，并达到了国外同类产品水平，广泛的采用了电子监控系统和微机控制等，向多效、高效组合式联动设备全部程序控制发展。且在密闭态下操作；各工序实现了程控自动化生产。XX制药为适应当前国内外发展潮流，以现有技术储备为基础，与北京上地新世纪生物医药研究所、清华大学生命科学与工程研究院、高等院校建立协作关系，以联合开发或技术转让方式，充分发挥本项目带来的资本和技术上的优势，进一步拓展精深加工，拉动上、下游产业链，带动相关产业的发展，必将产生巨大的社会效益。4.2工艺技术方案药物制剂是根据医疗上的需要进行设计的，氯诺昔康、卡铂脂质体、刺五加冻干粉针是近年来研制开发的新剂型，其生产技术不断完善。本项目依据各药品的理化特性选择了不同的冻干曲线。冷冻干燥主要用于热敏性物质脱水的最先进的方法，将无菌药液在较低的温度下（-10～-55℃）及高真空下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分的过程。与其它干燥方法相比，对产品有效成分的破坏可达最低程度，其产品呈干海棉条孔状，具有疏松、极易溶解等优点，不论从药效、色泽、易溶性均优于喷雾干燥产品。虽然冷冻干燥存在着设备投资高、干燥时间长、耗电大等问题，但对本项目氯诺昔康、卡铂脂质体、中药刺五加冻干粉针的生产，选择冻干工艺仍是优越可行的。4.3工艺流程简述（1）配药经化验合格的原、辅料经外清脱包后送入十万级洁净区的贮料间，按处方称量后送入配液室。对所用设备及管线进行在线清洗后用纯蒸汽进行在线灭菌。然后用注射用水及原辅料在配料罐中充分搅拌调至全量，取样化验合格后经微孔滤膜过滤除菌制得无菌药液，通过管路送至灌装室内，本工序在万级洁净区内进行。（2）西林瓶、胶塞处理西林瓶脱外包装整理装盘后，经缓冲传入10万级洁净区贮瓶室备用。胶塞脱外装后，装入胶塞清洗机内，先后用水、纯水进行清洗，然后用注射水精洗，再进行干燥灭菌，以净化风冷却，由出料口直接进入灌装室。（3）洗、烘、灌药及半压塞将西林瓶通过传送带输入洗、烘、灌全自动生产线，将胶塞置于料斗中，无菌药液定量灌入西林瓶中，自动完成超声波清洗，隧道式灭菌干燥、在百级层流保护下灌装药液，半压塞等操作工序。本工序在万级无菌洁净区局部百级层流保护下进行。（4）真空冷冻干燥及压塞将已灌装药液并半压塞的西林瓶，在百级层流带的保护下置入已通过清洗灭菌的真空冷冻干燥机内，在低温及真空状态下将冻结的药物进行加热、升华、去除水分、自动完成冷冻干燥并自动压盖、封瓶。本工序与灌药、压塞在同一级别下进行。（5）轧盖、灯检、包装铝盖装入铝盖清洗机内，用纯水清洗、电热灭菌干燥装入料斗中，冻干压塞后的半成品经传送带进入轨道，灯检贴标自动生产联动线，剔除不合格品置于仓库待检区。按规定取样进行化验，合格的成品转存于仓库成品区。4.4冻干粉针工艺方块流程原料原料称量配液过滤注射水抗生素瓶选瓶理瓶洗、烘、灌、半加塞联动线纯化水清洗灭菌胶塞百级层流保护冻干压塞轧盖、灯检、贴标自动生产线包装成品入库注射水清洗干燥铝盖纯化水精滤精滤4.5工艺设备的选择及设备一览表4.5.1工艺设备的选择工艺设备的选择立足于国内先进水平，选用先进可靠、符合GMP要求的设备。即选择经生产实践证明自动化程度高、操作维修方便的更新换代的新型设备。考虑到远期发展规划，提高在激烈的市场竞争中的应变能力，在设备选型时适当留有余地，以便建成投产后生产条件达到国内先进水平，建设一座具有一定规模、功能配套、严格按“GMP”规范实施的现代化冻干粉针生产车间。详见《主要设备一览表》现说明如下：⑴真空冷冻干燥机该机是本项目的核心设备，本项目选用上海东富龙科技有限公司生产的LYO-30型真空冷冻干燥机，该机引进仿制国外设备的基础上不断更新和改进，使冷冻干燥技术达到了国际水平。该机配置有微处理机可编程序控制器，使机组运转按工艺要求的整个冻干周期，从开始预冻到最后干燥完全自动化，冻干机的压塞装置是从上而下的油压操作，利用盘架作为压塞板，盘架间距可随产品容器尺寸而加以调节，该机组配装有在线清洗（CIP）及在线灭菌（SIP）装置。该机具有生产周期短、使用灵活、性能可靠、运转噪声低、安全耐用及自控水平高等特点。⑵西林瓶洗、烘、灌全自动生产联动线该机组是在消化吸收国外先进技术基础上研制出的新一代注射液生产联动设备。其设计先进、结构合理、自动化程度高、性能稳定、噪声低、实现了机电一体化，全过程都在密闭条件下进行、符合GMP要求的设备。由超声波洗瓶机、网带式遂道灭菌干燥机、液体灌装加塞机、供水过滤装置及百级层流罩组成，采用先进的超声波清洗、热层流消毒、净化、灌装和半压塞等先进生产工艺和技术；其结构紧凑，占地面积小专为冻干制剂的生产而设计的设备，通用性强。⑶配液罐选用了南京金口机械阀门实业有限公司生产的设备，具有加热和保温功能，搅拌轴密封采用进口卫生级机械密封；德国弗兰德减速机，搅拌转速为36-53转/分能变速调控；国际通用ISO标准快装卡盘；内表面抛光、外表面抛亚光；罐体附带液位计、空气呼吸口、温度计、CIP万向洗罐器等，是新型的符合注射剂GMP规范要求的制药设备。⑷多效蒸馏水机LDZ2000-6B该机采用了垂直管降膜六效蒸发原理，热能循环利用，节能显著，并能保证蒸馏水无热源，其结构合理，自动化程度高，广泛用于注射剂的配制，在使用贮存上采用85℃保温工艺，防止细菌污染与热源产生，是符合GMP要求的医药注射用水制备工艺。⑸轧盖、灯检、贴标自动生产联动线冻干压塞的半成品由变频调速的送瓶转盘、传送带再送入该联动线。该联动线是适于冻干粉针生产线的后工序。由理瓶台、轧盖机、灯检台、贴标机用传送带相连接而成。采用了变频调速，控制联动线的工作速度和各种规格的抗生素瓶，性能稳定，噪声低，操作维修方便，生产质量符合GMP规范的要求。冷干粉针车间主要设备一览表序号设备名称规格型号台数备注单台功率(KW)1配料罐500L80.52无菌液贮罐500L43蠕动泵PP680.34过滤器Y-F1.95m240.2μm5微孔滤膜过滤器Y-F0.65m246洗烘灌全自动联动线12套旭发制药粗洗瓶机XCQ-1V121.2超声波洗瓶机XCQ-1V121.5供水过滤装置GG0.45μ、0.22μ24隧道式灭菌干燥机GMSU-400W1250液体灌装加塞机HGS367冷冻干燥机LY0-308.3万支/批8SIP/CIP型1278冷冻干燥机LY0-104上海东富龙559轧盖、灯检、贴标自动生产线8套转盘10081轧盖ZG-15000支/h161.5转盘带输送带DTE120081灯检机DJT-1（放大镜）8贴标机TLJ-A不干胶印字163链条传送带810捆扎机YK-5902（全自动）40.711封箱机TY-701型40.212胶塞清洗机CDDA-10811.513铝盖清洗机CDDA-L1081114蒸汽灭菌柜XG1DWH-1.2（双扉）40.515干热灭菌柜JRSH-Ⅲ83016CIP清洗装置活动式1117纯水制备装置二级反渗透15m3/h1套含RO清洗装置4018纯蒸汽发生器LDZ200012.519蒸馏水机LDZ2000-6B23.020蒸馏水贮罐10m3221洗衣机XGQ-15型43.022烘干机HG-1541.123无菌衣消毒柜XG1DWE-0.8124分汽缸125凝水回收装置4.6生产控制方案目前制剂技术发展过程中最显著的特点是工艺装备的自动化、电脑化、应用微处理机进行在线监控，使产品质量恒定处于最佳状态。为此对关键的工艺设备或工序，设置自动检测或自动调节系统；对一般的工艺设备或工序采用常规仪表，就地检测，以利精确操作，保证产品质量和设备安全进行。考虑到国内外现状及发展趋势，对自动化水平起点要求较高，故选用的单机或成套单元装置均自带自控仪表，由设备供货商配套提供，集中在现场操作台进行显示、记录、积算或调节，本项目自控部分包括车间内、空调、冷冻及空压，采用直接数字控制（DDC），对车间进行动态画面监控、过程数据超常报警及电气设备故障报警。仅有少量就地显示温度计和压力表。空调系统除自带控制仪表外，在洁净区内安装差压计，以确保差压保护。空压系统设置有压缩空气总流量指示、积算及压缩空气超温、超压、电机过载等保护功能。4.7车间化验检测仪器为使冻干粉针生产符合《药品生产质量管理规范》的要求，在车间二层设置车间化验室，选用具有现代化、高水平的科研检测和化验检测仪器。并严格按“实施指南”无菌冻干粉注射剂控制要点逐项进行检验。主要化验检测仪器设备表序号设备名称规格型号台数主要材料备注1高效液相色谱仪C-R6A12薄层扫描仪SCZNNER-313水含量测定仪DL-181引进4气相色谱仪102GD15紫外分光光度计DU75001引进6高效净化无菌操作室17真空干燥箱18电热恒温干燥箱202型-129空调机组ZKC-X3110通风柜BTF211精密电子天平MD201112全自动电光天平113澄明度检测仪YB-2114精恒温水浴槽WHY-1115超净工作台SW-CJ-1D216手提式灭菌器217冻干机LYOVACGT41700支/批18酶标测定仪5501引进19药物稳定性检查仪WD-B120培养箱JY-160221等电聚焦电泳1第五章原辅料及动力供应5.1原辅料用量序号原辅料名称年用量（kg）产地及供应1氯诺昔康504XX制药XX分公司2甘露醇73503氨基丁三醇7564乙二胺四乙酸钠1265卡铂525昆明贵金属研究所6磷脂1575上海金伴药业有限公司7胆固醇3158刺五加中间体19800XX制药XX总部9活性炭2600计33551本项目所需主要原、辅料执行中国药典及企业标准，由XX制药原有供应渠道提供，原料供应充足，有保证。5.2包装材料序号包装物名称规格单位年用量备注1抗生素瓶5ml万支107002胶塞丁基橡胶万个102003铝盖铝塑复合盖万个102004包装盒各种万个10205中盒各种万个10206纸盒各种万个52.57标签各种万张110008塑料包装托各种万个10209塑料捆扎带万米3410密封条个70005.3公用系统消耗（工艺用）序号名称规格单位数量量备注1新鲜水0.3Mpam3/h382冷却水m3/d3248循环水3蒸汽0.3Mpat/h6.94电380/220V50HZKW834装机容量5压缩空气0.6MpaNm3/min4.3无油、无水、无尘5.4项目水电汽用量序号名称规格消耗量年耗量1新鲜水0.3Mpa270m3/d81000m32电380/220V50HZ2123.8KW1529.2×104KWh3蒸汽0.6Mpa7.6t/h54720t4压缩空气0.6Mpa6.8Nm3/min5.5燃料序号名称单位年用量备注1煤吨4000环保型煤第六章建厂条件及厂址6.1厂址条件6.1.1厂址地理位置及占地面积冻干粉针车间拟建于XX省XX市XX制药有限公司本部。XX市位于XX省东郊，地处穆棱——兴凯湖平原，是三江平原的组成部分。其地理坐标为北纬45°23′34″—46°36′36″，东经132°11′35″—133°56′32″。北部与饶河县接壤，西北部与XX相连，西部和南部与密山毗邻，东部和东南部隔XX、松阿察河与俄罗斯相望。XXXX制药有限公司西部为XX齿轮厂，南部为居民区，北部及东部为大地。（详见平面图）厂区周围基本无污染源，大气含尘、含菌浓度低，自净能力较强，建设条件较佳，厂区总占在面积16000平方米，本项目建筑物占地面积8667.1平方米。6.1.2厂址自然条件（1）气象条件年平均温度 3.6℃极端最高气温 35.5℃极端最低气温 -39.9℃年均相对湿度 60%年均降水量 533.3mm全年主导风向 西西北最大风速 22m/s平均风速 2.5m.s基本雪压值 45kg/m2（2）工程地质条件XX市大地构造位于XX台隆和兴凯湖新生代山前凹陷。海西期造山运动形成西北部完达山脉和中部孤山残丘的基本轮廓。中生代时期发生了两次大断裂沉陷，出现了白垩系和侏罗系地层沉积，处于海陆相沉积时期。第四系以来，又不断堆积河湖相松散的亚粘土和砂砾。地形复杂，地貌多样，有低山丘陵、山前漫岗、沟谷平原、平原、低平原五种地貌类型。XX市位于平原、低平原上，微地形变化较大。冻干粉针车间地基土呈褐黄色粘土，无冻胀性，地基土承载力为200—260Kpa。依据建筑抗震设计规范GB50011-2001抗震设防烈度为6度。（3）水文地质条件本项目水文地质属于山前坡积地带，XX市境内的河流属XX水系的一、二级河流。其中一级河流有穆棱河、七XX河、阿布泌河、松阿察河等十条；二级河流有17条。河流水面积159878.3亩，流域面积为9334平方公里，市区共有大小泡沼467个，水库16座。地表水资源比较丰富，地下水属穆兴平原的南部微承压潜水区，主要含水层为细砂、中粗砂、砂砾等，含水层厚度一般在40-80米，水质较好，无腐蚀性。同时地下水与地表水优势互补，匹配良好。6.1.3交通运输条件厂址所在地交通运输以公路为主，厂区南面靠近方虎公路及铁路线，与市区道路相连，交通运输比较方便。6.1.4公用工程条件（1）给排水厂区上水由自备水井提供，现有6眼水井，单井出水能力为30吨/时。现有给水、排水、污水处理系统完备。厂区外已建有市政排雨水管网和排污水管网，厂区达标排放的污水直接排入该管网。（2）供热厂区现有6吨/时锅炉一台，10吨/时锅炉一台，根据生产工艺要求，在原6吨/时锅炉位置上更换SZL20-1.25AⅡ型20吨/时锅炉，需相应地增设一套辅助配套装置。（3）供电厂址距完达山电力集团2公里，国家电力系统鸡西供电局还可提供备用电源，电力供应充足，可靠，可满足新建冻干粉针车间的电力供应。6.2厂址状况及厂区平面XXXX制药有限公司本部（XX）建于1994年，厂区建筑已具规模，厂区的功能分区及单体工程的位置、朝向已形成，新建冻干粉车间是在现有厂区药厂装置总体规划预留位置上，以氯诺苷康为主要产品的冻干粉针的项目。考虑到厂区现状及新产品的生产工艺特点，尽可能充分利用原有公用工程，辅助性工程，服务性设施为本项目所用。根据本项目冻干粉针单项功能特点，结合厂址的自然条件，现已形成的公用工程环境条件，认为建厂条件比较优越。1．新建车间原料充足有保证。2．车间布局合理，位置适中，交通运输比较方便，配套协作条件好。3．原有的水、电、汽公用工程系统可供本项目使用，新增投资少，可缩短建设周期。4．厂区地势平坦，道路已成型，周围无污染源，且绿化密度高空气洁净清新，符合药品生产的洁净要求。第七章工程技术方案7.1车间布置7.1.1概述新建冻干粉针车间布置在厂区西侧生产区预留位置，冻干粉针车间与高架库、水针、大输液车间形成新的三个独立分隔的生产区块。冻干粉针车间为高单层局部二层框架结构，车间长113m，宽76.7m，层高6m。为大面积多功能组合式封闭洁净厂房。7.1.2车间布置原则1.车间平面布置严格按“GMP”规范进行。根据工艺流程合理布局，力求做到功能分区清晰，生产洁净区集中布置，人流、物流走向严格分开，以防交叉感染。2.车间布置执行注射剂用冻干品制剂实施《药品生产质量管理规范》指南中的规范，逐项进行落实。3.严格实行国家及地方有关安全、防火、卫生、环保等方面的规范。7.1.3车间布置按生产的品种及功能，设四个区域。1、车间南侧设有门厅接待室及生产人员总人流净化通道，男、女更衣、淋浴、厕所及洗衣。2、中部为生产区域，分四个独立区块，根据生产品种，产量其中I-=3\*ROMANIII为西药冻干生产区，IV为中药冻干生产区，生产区根据规范要求按十万级和一万级（局部百级）的洁净度设计，以保证产品质量。3、车间北侧东部布置有车间暂存库，西部为变配电室，中间为水处理及蒸汽减压站。4、局部二层在车间南侧，布置有会议室、办公室、化验I-III、配电室、空调机房及冷冻空压机房等。7.2总图运输7.2.1总平面布置原则本项目系为在已有XX制药厂区内建设的冻干粉针车间工程。厂区总平面布置已形成科研办公区、生产区、辅助生产区、公用工程等功能分区。新建项目总平面布置原则如下：1.考虑原总平面布置的前提下，本着满足冻干粉针剂工艺流程通顺，工艺管线短，有利生产，方便运输，执行国家有关安全、防火、卫生、环保规范，便于生产管理的原则进行。2.充分利用原有建筑物、各项公用设施，以减少工程新增投资。3.厂区的竖向布置和路网已经形成，可满足本项目生产及运输的要求。7.2.2车间运输本项目年总运输量约9700吨，其中运进6300吨，运出3400吨。生产所用原辅料、成品运输为公路运输，运输车辆主要利用原有运输力量合理调配解决。本项目拟选用二辆5t载货车、一辆客货两用车。7.2.3仓储冻干粉针车间内设置暂存库，按GMP要求收发管理，分区存放。选用重型托盘式货架（342货位）、托盘（400个）及二台运输车。7.3给、排水本项目生产、生活、消防用水均由现有给水设施供给，生产、生活小时最大用水量为38m3/h,日用水量为310m3/d。现有六眼水井，单台出水能力为30m3/h。经水处理后水质达到《生活饮用水卫生标准》GB5749-85,可满足本项目的水质要求。为节约用水，设备冷却用水和空调冷却用水采用循环水，采用DBNL3-150冷却塔3台；一台用于工艺冷却，二台用于冷水机组冷却；循环水泵3台。本项目排水量为215m3/d，其中生产废水123m3/d，去废水处理站经处理后接入厂区已有排水管网，可满足本项目排水及今后发展的要求。水消防系统利用原有设施，新建冻干粉针车间室内外设有消火栓和灭火器，所需水量及水压可以得到保证。7.4供热原锅炉房布置有6t/h一台，10t/h一台。与之配套设有水处理、热交换站、控制室等。本项目用汽量为7.6t/h，考虑今后发展需在原6t/h锅炉位置增设一台20t/hSTL20-1.25-AⅡ蒸汽锅炉及配套的上煤、除灰及引风除尘系统。新增锅炉用煤约4000吨/年，新增炉灰量1200吨/年。7.5空调、通风7.5.1空调本项目冻干粉针车间、将根据工艺要求设置相应等级净化空调系统1万级系统中局部层流罩、10万级系统及舒适性空调系统，非空调系统根据需要设机械通风及冬季采暖。本项目的净化系统及车间内舒适性空调系统，均采用全空气风道式空调系统，净化空调系统送风机设置变频控制。⑴空调净化设计参数净化分区所属生产区及房间温度℃相对湿度%换气次数次/时夏季冬季夏季冬季1万级配制灌装22±120±155±550±5≥2510万级洗烘瓶、称量、胶塞清洗、灭菌前室24±220±255±550±5≥15舒适性空调区灯检、包装、办公室、化验≤26≥18≤60≥40≥8⑵净化空调系统1万级、10万级空调系统送风必须经初、中、高效三级过滤，高效过滤器装在系统末端，送风采用顶送、下侧回方式。⑶舒适性空调系统送风经初、中效二级过滤，散流器送风口装在系统末端，送回风一般采用顶送、顶回方式。⑷空调系统冷媒由冷冻机房内冷水机组提供，冷冻水供水温度7℃，回水温度12℃。热媒由空调机房内汽水热交换机组供应，供水80℃，回水温度70℃。7.5.2通风本工程通风系统分为二类，一类服务于洁净生产区域的洁净排风系统，另一类为一般通风系统。需相应设置排潮、排尘强制性机械通风。⑴洁净排风系统冻干粉针车间：浓配、稀配、洗瓶、灭菌检漏、洁具等区域排潮。⑵一般通风系统车间纯水制备、卫生间、洗衣间等；锅炉房、车间暂存库的通风。7.5.3采暖车间内一般生产区采暖为热水采暖，热媒为95℃/70℃。由锅炉房换热站提供。7.5.4空调、通风主要设备表序号设备名称规格型号台数备注1蒸汽溴化锂冷水机组NG-21ML2大连三洋制冷2汽水换热机组HET-1600-6023组合式空调机组KKA-3.54净化型4组合式空调机组AF-204舒适型5空调控制系统4成套供应数字控制器温湿度传感器压差检测低温保护控制故障、火灾报警联锁系统6冷却塔PBNL3-15037臭氧发生器28卧式离心水泵KQW-14869轴流风机16消声型7.6供电及电讯7.6.1供电⑴本项目车间供电负荷类别为三类，其中冷冻干燥机属重要的工艺设备以及车间消防供电负荷为二类，考虑到大功率设备较多如30m2冻干机8台，127KW/台；10m2冻干机4台，55KW/台；干燥灭菌柜8台，30KW/台；隧道灭菌干燥机12台，50KW/台。故在本车间内设置变配电室，采用双电源供电方式，确保二类负荷供电。变配电室设高、低压配电室、变压器室及值班室。⑵本项目用电设备均为低压用电设备，安装容量为3539.7KW，有功功率2123.8KW，无功功率1592.8KVAR，需增设632.8KVAR的无功补偿电容器，补偿后功率因数cosф>0.9，视在负荷为2216KVA。故在变配电室内安装1250KVA变压器2台，变压器平均负荷率为89%。⑶动力配电设备选择和配线方式变压器选用二台SCB9-1250/10型低损耗干式电力变压器。由已有厂区变电所采用电缆沟和直埋地相结合的方式引入电源。车间内动力配电线均采用铜芯电缆或导线穿水煤气管埋地敷设，技术夹层内动力配线采用铜芯导线或电缆沿桥架在技术夹层内敷设。（4）环境特征本车间内部分生产区域为一万级（局部百级）及十万级净化区，其余为一般正常环境，部分场所属防水、防潮环境。⑸照明设备的选择、照度标准照明配电箱均选用PXT（Z）型，车间洁净区选用高光效的气体放电灯、荧光灯等净化灯具。洁净区内主要工作室照度为300LX，辅助工作室照度为150LX-200LX。另外，洁净区内设固定式电子灭菌灯、应急灯及供人员疏散用的诱导灯等。⑹防雷和接地本项目生产车间属三级防雷建筑物，采用屋面避雷网格防雷。车间电气接地采用TN-S系统、防雷接地、电气接地共用一接地体，接地电阻<4欧姆，以确保人身安全。7.6.2电讯车间内的电讯主要包括电话系统、火灾报警系统。⑴电话系统厂办公楼内设有总机房，内设一套数字程控电话交换机，交换机容量为96门，内部电话62门，直线电话5门，中继线9对。冻干粉针车间设电话分线箱，电话进线均由厂程控电话总机引来。在车间办公室、化验室、配电室及洁净区需要互相联系的岗位设置电话出线座。⑵火灾报警系统在厂区主门卫设有一套火灾报警控制主机，车间、吊顶、仓库等设火灾探测器，疏散通道设置手动报警按钮警铃。空调系统设防火阀与空调配电电源连锁，并将报警信号传到消防值班室。7.6.3负荷估算表项目用电负荷计算表序号用电设备或部门装机容量KW计算负荷备注有功KW无功KVAR视在KVA1车间工艺25701747.61275.72空调720576420.53化验503324.14空压真空76.245.733.45循环水系统73.553.739.25其它5042.531合计3539.72498.51823.9考虑同时系数2123.81592.8电容补偿-960总计632.82216选用SCB9-1250/10型变压器二台，变压器平均负荷率为89%。7.6.4变配电主要设备表序号设备名称规格型号台数备注1干式变压器SCB9-1250/1022高压开关柜KYN28A-12(2)73低压开关柜YDS214电容补偿柜EQ1动态补偿5静电电容器屏GGJ46用电管理终端PM412547动力配电箱XLL2148照明配电箱PXT(Z)129组合式配电箱HDB367.7土建7.7.1据及执行的规范建筑设计防火规范GBJ16-87（2001修订版）建筑内部装修设计防火规范GB50222-95药品生产质量管理规范（1998年版）医药工业洁净厂房设计规范建筑抗震设计规范GB50011-20017.7.2概述本项目为XX制药XX本部新建的冻干粉针车间项目，车间位于现有厂区内，规划设计建成符合现行功能要求和GMP规范要求现代化冻干粉针剂生产车间。现有厂区内配套设施及道路系统完善，具备建设条件。车间建设地块场地地势平坦，周边环境条件优越，是建设现代化冻干粉针车间较为理想的场所。车间为现浇钢筋混凝土框架结构的单层建筑，局部检测化验和集中空调机房为二层。生产类别属丙类，建筑耐火等级二级，层高6.0米，局部二层为4.5米，南北长113米，东西宽76.7米，基本柱网8.0mx9.0m南北向设伸缩缝一道，东西向不设，设置结构后浇带，解决变形问题。冻干粉针车间建筑物占地面积8667.1平方米，建筑面积为11044.8平方米。7.7.3平面布置人员入口和物料入口分设在车间的南北端,生产区域布置集中在车间的中部,分四个独立区域布置冻干生产线,靠南侧为包装灯检区.车间北端为暂存仓库和制水、变配电室。按照工艺生产流程和GMP规范要求，分设不同洁净级别的区域，操作人员进出这些区域，须经过二次更衣准备前室。7.7.4车间装修本项目的土建、建筑装修标准、施工方法、标准构件的选用及基地处理参照已建水针、大输液车间因地制宜进行。车间装修采用塑钢门窗，洁净区吊顶及隔断采用彩钢板，地面为环氧自流坪地面。其余参照水针、大输液车间装修。在满足生产的前提下，运用现代的设计手法和材料，使建筑新颖、美观、具有现代化的气息。7.8动物房7.8.1概述实验动物科学，是研究提高实验动