时间药理学与临床用药

时间药理学与临床用药第一页，共六十九页，编辑于2023年，星期六第二页，共六十九页，编辑于2023年，星期六生物节律的概念节律异常相位移动提前、延迟、倒置、反相节律同步或失同步授时因子（zeitgeber)同步因子（Synchroniger)第三页，共六十九页，编辑于2023年，星期六人体功能、疾病的昼夜节律心血管系统血压、心率冠状动脉血流量血小板聚集心肌梗塞与心源性猝死心绞痛第四页，共六十九页，编辑于2023年，星期六血压与心率的昼夜节律dipper369369第五页，共六十九页，编辑于2023年，星期六血小板聚集及血浆肾上腺素浓度血小板聚集性血浆Adr浓度第六页，共六十九页，编辑于2023年，星期六心肌梗塞发病的昼夜节律4796例第七页，共六十九页，编辑于2023年，星期六心肌梗塞的昼夜节律703例第八页，共六十九页，编辑于2023年，星期六血浆氢化可的松水平的昼夜节律第九页，共六十九页，编辑于2023年，星期六时间药理学研究内容受体节律的研究靶器官生理功能节律研究药酶活性节律的研究药物对生物节律的影响第十页，共六十九页，编辑于2023年，星期六可改变生物节律的常见药物苯巴比妥利血平丙米嗪麦普替林优降宁锂盐乙醇苯丙胺地塞米松L－多巴氨茶碱吲哚美辛雌二醇色氨酸酪氨酸第十一页，共六十九页，编辑于2023年，星期六时间治疗学研究内容对非节律障碍疾病的药物时间疗法糖皮质激素、抗癌药对节律障碍疾病的药物疗法丙米嗪、锂盐非药物性时间疗法放疗时间、器官移植时间的选择人工失眠法治疗抑郁症第十二页，共六十九页，编辑于2023年，星期六时间药理学研究方法严格控制实验条件的同步化光照、声音、温度、湿度、进食进水时间、食物成分、食物量受试对象年龄、体重、性别、社会活动选择合理的标志节律（markrhythm)应稳定、显著、敏感，如体温实验方案全面、设计合理、统计科学采样量大、采样周期长注意一种以上的节律并存现象第十三页，共六十九页，编辑于2023年，星期六实验设计明暗周期与动物反应动物种属峰值时间谷值时间氨苯甲异喹DBA小鼠08:3020:30C57小鼠16:3004:30乙醇白人午前夜间印第安人夜间午前第十四页，共六十九页，编辑于2023年，星期六实验设计观察指标的选择情绪变化疲劳感心算能力痛觉催眠镇静刻板运动条件反射逃避行动刺激反应性体温血压呼吸功能细胞分裂抗炎作用致畸作用死亡率脑内递质含量血中生物活性物质含量血糖、血尿酸尿K、Na、Ca第十五页，共六十九页，编辑于2023年，星期六实验数据取样原则取样频率、时间长短频率越高、间隔时间越短，周期测定越精确第十六页，共六十九页，编辑于2023年，星期六实验条件的控制光照及光照周期温度社会信号进食条件环境适应期第十七页，共六十九页，编辑于2023年，星期六生物周期的检测与确定宏观法微观法－余弦法（cosinor)y=M+Acos（ωt+φ）M：24小时所测指标的均数A：振幅变数－24小时最高值与最低值之差的半数，A越大，且误差越小，被测指标节律性越明显φ：达峰时（以午夜0时为起点）第十八页，共六十九页，编辑于2023年，星期六药物效应的周期节律判定E=k·F(α，C，S）第十九页，共六十九页，编辑于2023年，星期六皮内注射致敏源15min皮肤红斑范围07:00第二十页，共六十九页，编辑于2023年，星期六余弦法时间图A第二十一页，共六十九页，编辑于2023年，星期六部分药物反应时间节律分析药物组胺青霉素水杨酸钠乙酰胆碱反应皮肤反应皮肤反应口服后尿排泄的全部时间支气管反应振幅24%(19-29)41%(10-71)12.3%(7.5-6.8)29%(4-53)达峰时23:03(21:44-00:48)20:32(18:48-04:00)06:41(01:45-10:52)14:27(11:01-17:53)第二十二页，共六十九页，编辑于2023年，星期六第二十三页，共六十九页，编辑于2023年，星期六昼夜节律的产生及影响因素视网膜光感受器下丘脑视交叉上核（SCN)整合调节信号输出光照时间神经体液因素第二十四页，共六十九页，编辑于2023年，星期六GENES&

DEVELOPMENT14:2950–2961©2000第二十五页，共六十九页，编辑于2023年，星期六昼夜节律的分子机制时钟调控中枢及外周时钟机制时钟基因：Per（1,2,3）；Cry（1,2）时钟调控基因：Clock，Bmal1时钟输出基因：dbp,hlf,tef第二十六页，共六十九页，编辑于2023年，星期六第二十七页，共六十九页，编辑于2023年，星期六第二十八页，共六十九页，编辑于2023年，星期六Transcription,translation,degradation,andcircadianclock.BBRC321(2004)1–6第二十九页，共六十九页，编辑于2023年，星期六第三十页，共六十九页，编辑于2023年，星期六第三十一页，共六十九页，编辑于2023年，星期六Liverregenerationintheweehours.CircadiangatingoftheG2/Mtransitioninregeneratingliver.Soonafterpartialhepatectomy,mostlivercellsenterthecelldivisioncycle.AnhourglasstimerdeterminesthetimespanrequiredforenteringSphase.AfterDNAreplicationiscompleted,theG2cellsmustawaitacircadiantimewindowwhentheWEE1proteinisexpressedatlowlevelsbeforetheycanentermitosis.Whenexpressedathighcellularconcentrations,WEE1inactivatestheCDC2-cyclinBcomplex,therebypreventingthetransitionoflivercellsfromG2toM.Thecircadianclock,composedoftwointerconnectedgeneexpressionfeedbackloops,maydirectlydrivethecircadiantranscriptionofWee1,whichinturngovernsthecircadianactivityoftheCDC2-cyclinBcomplex.

Science2003:

302（5643）：234-235

第三十二页，共六十九页，编辑于2023年，星期六TheMolecularClockMediatesLeptin-RegulatedBoneFormation.Cell,Vol.122,803–815,September9,2005第三十三页，共六十九页，编辑于2023年，星期六第三十四页，共六十九页，编辑于2023年，星期六AlvaroArjonaBrain,Behavior,andImmunity(2005)第三十五页，共六十九页，编辑于2023年，星期六AlvaroArjonaBrain,Behavior,andImmunity(2005)穿孔素,(精子)穿孔蛋白粒酶B第三十六页，共六十九页，编辑于2023年，星期六Clockgenes:influencingandbeinginfluencedby

psychoactivedrugs.TRENDSinPharmacologicalSciences2006第三十七页，共六十九页，编辑于2023年，星期六生物周期性与用药时间药动学(chronopharmacokinetics)时间药效学(chronopharmacodynamics)第三十八页，共六十九页，编辑于2023年，星期六健康受试者服用吲哚美辛Cmax（）与Tpeak（－－）昼夜节律时间药动学第三十九页，共六十九页，编辑于2023年，星期六

健康志愿者不同时间口服propranolol80mg后的药动学参数

参数08:0014:0020:0002:00CmaxTpeakAUCT1/238.6±11.22.5±0.5169±473.3±0.420.0±6.53.5±0.5106±304.2±0.526.2±5.33.0±0.6140±234.9±0.218.4±4.43.5±1.092±224.4±0.6

第四十页，共六十九页，编辑于2023年，星期六硝苯啶对心绞痛发作昼夜节律的影响对照安慰剂硝苯啶时间药效学第四十一页，共六十九页，编辑于2023年，星期六阿糖胞苷起伏式治疗对L1210白血病小鼠存活时间的比较第四十二页，共六十九页，编辑于2023年，星期六阿司匹林对心肌梗塞的发作和血小板聚集性的影响第四十三页，共六十九页，编辑于2023年，星期六药效具有昼夜节律的药物中枢神经系统药物巴比妥类、氯丙嗪、氟哌啶醇、丁苯喹嗪、苯丙胺、印防己毒素、戊四氮、溴麦角环肽麻醉及镇痛药利多卡因、吗啡、阿朴吗啡传出神经系统药物普萘洛尔、乙酰胆碱、阿托品、东莨菪碱化疗药物环磷酰胺、氟尿嘧啶、阿霉素激素类地塞米松、ACTH、强的松龙、胰岛素、胸腺素其他乙醇、组胺、氧气、吲哚美辛、地高辛第四十四页，共六十九页，编辑于2023年，星期六受体类型研究对象研究部位节律性DA大鼠纹状体昼夜节律、季节节律α、β大鼠前脑、下丘脑昼夜节律、季节节律β大鼠松果体昼夜节律5－HT大鼠脑皮质昼夜节律M大鼠前脑昼夜节律、季节节律大鼠海马、下视丘昼夜节律人脑皮质昼夜节律吗啡大鼠前脑昼夜节律丙米嗪人血小板昼夜节律大鼠纹状体、脑皮质昼夜节律胰岛素人红细胞昼夜节律黄体激素大鼠睾丸昼夜节律乳腺刺激激素大鼠睾丸昼夜节律雌二醇大鼠（幼）子宫、垂体昼夜节律大鼠（摘卵巢）子宫、脑昼夜节律受体功能与节律性第四十五页，共六十九页，编辑于2023年，星期六时间药理学的应用神经和精神药物心血管药物硝苯地平、阿司匹林降压药平喘药激素抗肿瘤药及其他第四十六页，共六十九页，编辑于2023年，星期六心血管药物的时间药理学与临床用药第四十七页，共六十九页，编辑于2023年，星期六人体功能、疾病的昼夜节律表现

血压、心率的昼夜节律血压:人体血压和心率在昼夜24h内呈节律性变化“二高一低”现象（高血压患者的潜在危险期）血压在上午9∶00～10∶00以及下午3：00～6：00较高,凌晨3∶00时达最低值

心率:心率达峰值时约在中午12∶00前后,而在睡眠时维持在较低水平

第四十八页，共六十九页，编辑于2023年，星期六人体功能、疾病的昼夜节律表现冠状动脉血流量的昼夜节律清醒犬试验中发现,16∶00时犬的冠状动脉左回旋支的血流量比8∶00时高12.8%血小板聚集性的昼夜节律

上午6∶00～9∶00正常人血小板聚集性显著增强引起血小板聚集反应所需要的ADP剂量,由上午6∶00的4.7μmol降为9∶00的3.7μmol所需肾上腺素的剂量由3.7μmol降为1.8μmol第四十九页，共六十九页，编辑于2023年，星期六人体功能、疾病的昼夜节律表现心肌梗塞和心源性猝死的昼夜节律一般在早晨醒后,心肌梗塞发作的频率明显增加,并于9∶00～10∶00时达高峰在20∶00左右可见一较小的发作高峰

若药物能影响这种节律,将有助于降低心肌梗塞的发生率心绞痛发作的昼夜节律劳累型心绞痛:从0∶00到6∶00时发作次数最少,6∶00以后增多,10∶00～11∶00时达发作高峰不稳定型心绞痛:发作高峰集中于6∶00～12∶00之间第五十页，共六十九页，编辑于2023年，星期六抗心绞痛药物对心血管疾病昼夜节律的影响硝苯地平药物动力学的昼夜变化健康志愿者分别于8∶00或19∶00口服硝苯地平10mg后,Cmax分别为82.0、45.7ug/l,AUC0～5分别为130±13、85±13ug/l·h-1,但二者的消除半衰期则较为接近硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响

硝苯地平(日平均剂量为80mg)可完全取消通常于上午6∶00～12∶00发生的心肌缺血高峰。对21∶00～0∶00的心肌缺血也有一定作用,但强度明显不及前者第五十一页，共六十九页，编辑于2023年，星期六抗心绞痛药物对心血管疾病昼夜节律的影响硝酸异山梨醇酯(ISDN,消心痛)于2∶00和8∶00服药,所得AUC较大而t1/2β较短。20:00给药,Cmax较低、AUC较小,反映药物吸收不完全晚间服用普通片不足以维持较长时间的有效血药浓度,不利于控制心绞痛的夜间发作第五十二页，共六十九页，编辑于2023年，星期六抗心绞痛药物对心血管疾病昼夜节律的影响单硝酸异山梨醇酯(IS-5-MN,异乐定)普通片或缓释片均随服药时间不同而得到不同的药动学参数,但波动的范围较小6∶30、18∶30时服药的最高血药浓度的时间(Tmax)差别较大第五十三页，共六十九页，编辑于2023年，星期六抗心绞痛药物对心血管疾病昼夜节律的影响硝酸酯类抗心绞痛药晚间服药的吸收较差,生物利用度低。晚间服用普通片不足以维持足够的有效血浓度时间。为控制心绞痛的夜间发作,晚间应改服长效制剂。硝苯地平改善心肌缺血作用,上午服药较晚间服药作用强,并可明显抑制血压的昼夜波动性。由于它对心率的昼夜节律影响不大,不致过多影响心输出量,这对冠心病患者的心肌供血是有利的。第五十四页，共六十九页，编辑于2023年，星期六55人的血压在24h内起伏不定，呈“二高一低”的状态波动。即上午9一10时，下午16-19时最高，从晚上18时起呈缓慢下降趋势，至次日凌晨2一3时最低。一般降压药的作用是在服药后0.5h出现，2-3h达峰。高血压病人以上午7时和下午14时两次为宜，使药物作用达峰时间正好与血压波动的两个高峰期同步化，产生最好的降压效应。第五十五页，共六十九页，编辑于2023年，星期六抗高血压药物对血压昼夜节律的影响普萘洛尔(β受体阻断药)健康受试者口服普萘洛尔80mg8∶00服药者可获最大的最高血药浓度,为2∶00服药的1倍以上,曲线下面积(AUC)值亦相差较大对血压、心率的昼夜节律性无明显影响哌唑嗪(α受体阻断药)对血压、心率的昼夜节律性无明显影响拉贝洛尔(α、β受体阻断药)可有效控制血压外,还能改变血压和心率的昼夜波动于6∶00给药,可见血压、心率的昼夜节律性曲线变得平坦第五十六页，共六十九页，编辑于2023年，星期六硝苯地平对血压的昼夜波动影响较大。口服20～60mg,每日2次,可有效降低血压,并明显抑制血压的节律性波动不影响心率的昼夜节律性维拉帕米对血压的作用较硝苯地平相似而稍弱,但却能抑制心率的昼夜节律性抗高血压药物对血压昼夜节律的影响第五十七页，共六十九页，编辑于2023年，星期六抗高血压药物对血压昼夜节律的影响高血压患者的服药时间血压自然波动的两个高峰前半小时服药,使药物显效与血压高峰同步化轻度高血压患者,晚上入睡前不宜服药;中、重度患者入睡前只能服白天药量的三分之一硝苯地平、维拉帕米、拉贝洛尔等药物可改变血压昼夜节律性变化，降低心血管疾病的发病率第五十八页，共六十九页，编辑于2023年，星期六

阿斯匹林对心肌梗塞发作昼夜节律性的影响

可明显抑制上午6∶00～9∶00的心肌梗塞发作高峰（降低59.3%）。对其它时限的发作也有一定作用,心肌梗塞发生率降低34.1%对二磷酸腺苷(ADP)10μmol诱发的体外血小板聚集反应具有完全的抑制作用第五十九页，共六十九页，编辑于2023年，星期六60心力衰竭病人对洋地黄、地高辛和西地兰等强心苷类药物的敏感性以凌晨4时最高，比其他时间给药的疗效约高40倍。暴风雨和气压低时，人体对强心苷的敏感性显著增强。如在早晨或遇有暴风雨时注射强心苷应减少剂量，否则易出现毒性反应。第六十页，共六十九页，编辑于2023年，星期六61抗哮喘药物β2受体激动剂可采取晨低夜高的给药方法，有利于药物在清晨呼吸道阻力增加时达到较高血药浓度。茶碱类药物白天吸收较快，而晚间吸收较慢。根据这一特点，也可采取日低夜高的给药剂量。第六十一页，共六十九页，编辑于2023年，星期六糖皮质激素在血浆中皮质激素的自然峰值时(早晨7～8时)一次给药对下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统的影响比通常的平均分为3～4次的给药方法轻得多。如果在远离峰值时的夜间给药，则严重抑制促皮质激素的释放。而使其在第二天仍处于很低的水平。如皮质激素用量过大，对促皮质激素释放的抑制可持续2d，至第三个周期方能恢复正常节律。第六十二页，共六十九页，编辑于2023年，星期六63糖尿病人在空腹时的血糖和尿糖都有昼夜节律性，在早晨有一峰值，而非糖尿病人则无此节律性。胰岛素的降血糖作用，不论对健康人