抗肝纤维化药物的研究与进展

2010届浙江医药高等专科学校毕业设计（论文）PAGEPAGE4抗肝纤维化药物的研究进展王友祥摘要：肝纤维化（HF）是指肝细胞发生坏死及炎症刺激时，肝脏中胶原蛋白等细胞外基因（ECM）的增生与降解失去平衡，导致结肝脏内纤维结缔组织异常沉积的病理过程，也称为纤维化。研究证实，肝星状细胞（HSC）在肝纤维化的发生发展过程中发挥关键作用，有效干预HSC的生物学行为则能成功防治肝纤维化。目前最有效的抗HF措施就是积极有效地根除或控制慢性肝病的始发因素，对原发病的有效治疗本质上就是组织细胞外基因（ECM）沉淀或是促进其降解。最新研究发现，肝纤维化甚至早期肝硬化都是可以逆转的，因而促进了抗肝纤维化药物的研究，最终对这方面的研究取得了一定的进展和和成效。本文分四部分介绍抗HF药物，即化学药物，中药，基因药物和复方联合治疗药物。关键词：抗肝纤维化药物；化学药；中药；基因治疗；复方联合治疗0引言肝纤维化（Hapaticfibrosis,HF）是慢性肝病的重要特征，是进一步向肝硬化、肝癌发展的重要环节，也是病变缠绵难愈，甚至恶变死亡的主要原因。随之国内外也不断地对抗肝纤维化药物进行研究和开发，理想的抗HF药物应具有长达几十年的良好耐受性，对肝脏有特异的靶效应，无毒或低毒。经查文献知医药学领域对抗肝纤维化药物的研究成果已经有了一定的进展。因此，本文就目前国内外抗肝纤维化药物中的化学药物，中药有效成分，基因药物，复方联合治疗药物的研究进展加以综述。1化学药物1.1抑制炎症反应类药物炎症和免疫反应在HF发生发展过程中发挥主要作用，抑制或减轻炎症和免疫反应必将有助于HF的预防或促进其逆转。许多药物具有抗炎活性，可阻断刺激物对肝星状细胞（HSC）的激活熊脱氧胆酸对原发性胆汁性肝硬化病人有益，一定程度上源于其抗炎活性，解热抗炎药甲苯吡啶酮能有效地逆转实验性HF；有抗炎活性的药物马洛替酯在动物模型上可保护肝细胞、减少肝胶原沉积，特异性中和某些致炎因子或补充某些抗炎因子是抑制肝脏炎症的另一途径。白介素-1（1L-1）受体拮抗剂或可溶性肿瘤坏死因子（TNF）受体可减轻肝组织炎症坏死，减轻HF程度；重组白介素-10（一种强抗炎和抗干纤维化因子）治疗慢性丙型肝炎，初步结果表明可改善肝脏炎症，逆转HF。1.2作用于HSC的药物HSC活化是发生的关键，活化的HSC具有增殖、纤维生成、致炎和收缩等肌成纤维细胞的表型和生物学的行为，阻断该细胞的活化与增殖是目前HF治疗的中心策略。[1]TGF-β1是最主要的HF促进因子，采用可溶性TGF-β受体、单体或蛋白酶抑制剂等方法阻断TGF-β活性，在动物模型或细胞培养中证实对肝纤维化有效。调节血管活性的措施也可用于HF治疗。内皮素-1（ET-1）通过内皮素受体（ETR）促进HSC收缩，增殖及胶原合成。其拮抗剂具有抗HF和降低门静脉高压的作用，机制可能是减少ET-1或增加其生理性拮抗物质一氧化氮（NO）。选择性ETR拮抗剂LU135252，血管紧张素I受体拮抗剂在动物实验中也有抗HF作用。与之对应，舒血管物质如前列腺素E和NO则可抑制HSC增殖。可溶性精氨酸-甘氨酸-天门冬氨酸三肽（RGD）能与HSC膜上的整合素膜受体竞争性结合而阻断ECM对HSC的影响，动物实验中发现可抑制HSC增殖，减轻HF程度。[2]1.3促进诱导HSC凋亡类药物激活的HSC发生凋亡是HF消退的主要机制之一。HSC凋亡则活化HSC的绝对数量减少，既可减少胶原合成，又可通过减少金属蛋白酶组织抑制物（TIMPS）表达使对胶原降解的抑制减弱。静止期的HSC不发细菌凋亡，但激活期的HSC会凋亡，其机制可能与CD95/CD95配体系统有关。曲霉菌素在体内外均被证明可使活化的HSC数量减少50%，肝纤维化程度明显减轻。精甘-天冬-丝氨酸四肽（RGDS），RGDS是一种整合素抑制剂。张晓岚等[3]应用体外HSC培养技术，发现RGD5可明显破坏纤维素连结素（FN）与HSC之间的黏附作用，干扰整合素介导的生存信号通路，诱导HSC凋亡。1.4抑制或中和细胞因子活性类药物血小板源性生长因子（PDGF）和TGF-β是HSC活化及产生ECM的主要刺激因子，HSC活化后可分泌PDGF和TGF-β，二者反过来又可促进HSC的增殖，形成细胞因子自分泌放大环。TGF-β是新近发现的一种重要的细胞因子。由两条多肽链组成，分子量为25KD。TGF-β具有多肽性，已鉴定出5种类型，分别命名为TGF-β1-5，在肝纤维化时TGF-β1明显升高，与胶原、FN、蛋白酶聚糖、PⅢP等反映肝纤维化指标的增加相伴随[4]。说明TGF-β1与肝纤维化发生发展密切相关。又经张敏[5]对45例慢性病毒性肝炎患者肝组织进行的TGF-β1疗。药理研究发现双环醇对多种类型的肝损伤具有明显的保护作用，能抑制肝和T淋巴细胞Fas/FasLmRNA的表达，兼有一定的抗肝炎病毒效果。并已有研究实验证明双环醇对大鼠HF有抑制作用的基础上，又能促进已形成的HF的消退。其疗效和保护肝细胞，抑制炎症反应，调节肝TGF-β-SMAD信号传导，降低肝脏层黏连蛋白、血小板源性生长因子、MMP2、TIMP1及羟脯氨酸含量，增加肝脏胶原酶活性有关[14]。慢性肝炎久治不愈最终发展为肝硬化、肝癌。如果能在治疗肝炎的同时，又能发挥防治肝纤维化的作用，则具有重要的理论和实际意义，很值得在临床观察双环醇抗HF的效果。4联合用药4.1复方牛胎肝提取物联合拉米夫定经劳国琴，吴勇等[15]所做的“复方牛胎肝提取物联合拉米夫定对慢性乙型肝炎患者肝纤维化的影响”结果证明了复方牛胎肝提取物联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎肝纤维化有显著疗效。2000年1月-2003年10月，由姚志敏[16]应用丹参联合复方甘草酸苷治疗肝纤维化患者45例，并与单用丹参注射液和单用复方甘草酸苷、常规用药作比较，取得了较好的疗效，得出结论抗肝纤维化采用丹参注射液联合复方甘草酸苷的治疗方案优于单用丹参注射液或复方甘草酸苷的治疗方案。5结论与展望综上所述，抗HF药物的研究虽在模型上取得了重要进展，研究思路和药物作用靶点也相当明确，但从临床治疗应用来评估，抗HF药物研究尚未取得重大突破性进展。但从化学药物、生物制剂、中药等实验性抗肝纤维化研究已较深入，仍存在许多问题。笔者认为以后的工作中应积极开展动物模型的研究，开展多因素造模，寻找出与人类肝纤维化相近的动物模型，并且要加抗病毒治疗的研究。同时从中医中药发掘防治HF新药有着很大潜力，同样也应当加强综合研究。参考文献[1]季凤，凤良元，欧敏.治疗肝纤维化药物现状概述[J].安徽医药，2005，4（4）：244-245.[2]胡庆伟，刘耕陶.抗肝纤维化药物研究的进展[J].药学学报，2006，41（1）：7-11.[3]张晓岚，姜慧卿，刘丽，等.精甘-天冬丝氨酸四肽对肝星状细胞整合素信号及凋亡的影响[J].中华肝脏病杂志，2003，11（8）：479-82.[4]胡红颜，侯振江.肝纤维化实验室检查的国内研究概况[J].实用医药杂志，2005，12（12）：1130.[5]张敏，张玲霞，辛绍杰，等.TGF-β1与病毒性肝炎肝纤维化的关系[J].临床肝胆病杂志，2000，16（1）：32.[6]胡庆伟，刘耕陶.抗肝纤维化药物研究的进展[J].药学学报，2006，41（1）：7-11.[7]吴国春，何忠华，王雄.不同剂量促肝细胞生长素治疗肝硬化血清肝纤维化指标的变化[J].江苏医药，2003，29（6）：456-8.[8]AkamatsuK,Yamasak,Y,NishikawaM,etal.Synthesisandpharmacologicalactivityofanovelwatersolublehepatocyte-specificpolymericprodrugofprostaglandinE(1)usinglactosylatedpolyasacarrier[J].BiochenPharmacol,2001,62:1531-1536.[9]朱梁.苦参素对成纤维细胞增殖形态学及转化生长因子β1的影响[J].中国新药与临床杂志，2000，19：4615.[10]刘天灯.苦参素抗肝纤维化作用的临床评价[J].安徽医药，2002，6（2）：25.[11]田子彬,刘思良，李定国，等.汉防已甲素对血小板衍生生长因子促细胞增殖效应的阻断作用[J].中华医学杂志，1997，77（1）：50-3.[12]于乐成，顾长海.水飞蓟素药理学效应研究进展[J].中国医院药学杂志，2001，21（8）493-4.[13]胡庆伟，刘耕陶.抗肝纤维化药物研究的进展[J].药学学报，2006，41（1）：9-10.[14]胡庆伟，刘耕陶.抗肝纤维化药物研究的进展[J].药学学报，2006，41（1）：10-11.[15]劳国琴，吴勇，王佳良.复方牛胎肝提取物联合拉米夫定对慢性乙型肝炎患者肝纤维化的影响[J].药学导报，2005，10（24）：904.[1