抗高血压药物和利尿药

抗高血压药物和利尿药第一页，共九十九页，编辑于2023年，星期六

高血压（HBP）是最常见的心血管疾病。我国每5个成人中就有1人患心血管疾病，目前共有心血管病患者2.9亿，其中高血压患者2.7亿。我国由于血压升高而导致过早死亡人数每年高达200万，每年直接医疗费用达366亿人民币。WHO建议：成年人血压(收缩压/舒张压)超过140/90mmHg为高血压诊断标准。第二页，共九十九页，编辑于2023年，星期六90%以上为原发性高血压患者。不到10%的高血压患者是由肾脏或内分泌疾病引起的，称为症状性（或继发性）高血压。原发性高血压病因不明，但可用抗高血压药物进行控制，能大幅度减小脑卒中的危险性和高血压引起的心力衰歇、肾衰歇等心脏和肾脏的并发症的发生率，从而改善患者的生活质量，延长寿命。第三页，共九十九页，编辑于2023年，星期六各种抗高血压药物的作用部位第四页，共九十九页，编辑于2023年，星期六抗高血压药的分类一、交感神经药物1.中枢神经系统药物（盐酸可乐定）2.作用于神经末梢的药物（利舍平）

3.神经节阻断药（美卡拉明）

4.β-受体拮抗剂（普萘洛尔）

5.α-受体拮抗剂（哌唑嗪）二、血管扩张药物（吡那地尔）三、影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物（卡托普利、依那普利、氯沙坦、阿利克仑）四、钙离子通道阻滞剂

（硝苯地平、氨氯地平、地尔硫䓬、维拉帕米）五、利尿药（氢氯噻嗪、呋噻米）第五页，共九十九页，编辑于2023年，星期六第一节

抗高血压药物AntihypertensiveAgents第六页，共九十九页，编辑于2023年，星期六一、交感神经药物

1.作用于中枢神经系统的药物

2.作用于交感神经末梢的药物3.神经节阻断药

4.α-肾上腺素受体拮抗剂5.β-肾上腺素受体拮抗剂6.混合α/β-肾上腺素受体拮抗剂

其中作用于中枢神经系统的药物和肾上腺素受体拮抗剂已在第十三章介绍过。第七页，共九十九页，编辑于2023年，星期六1.作用于神经末梢的药物利舍平：从印度萝芙木植物的根中提取，1949年确

认有效成份：利舍平、地舍平、美索舍平

结构特点：利舍平为育亨烷衍生物第八页，共九十九页，编辑于2023年，星期六利舍平---理化性质（1）具有旋光性；（2）具有弱碱性

(pKb6.6)（3）不稳定性，在光和热的作用下，3β-H能发生

差向异构化，生成无效的3-异利舍平；第九页，共九十九页，编辑于2023年，星期六利舍平---理化性质（4）在酸、碱催化下，

两个酯基发生水解，生成利舍平酸(也有活性)；

（5）在光和氧的作用下，氧化生成3,4,5,6-四去氢

利舍平，再进一步氧化则生成褐色和黄色聚

合物，应避光保存。

第十页，共九十九页，编辑于2023年，星期六利舍平---作用机理---药效特点作用机理：通过抑制Mg2+-ATP酶，阻止神经递质进入囊泡，导致囊泡介质逐渐减少或耗竭，冲动受阻，血压下降。降压特点：缓慢、温和、持久。适用于轻度高血压患者，能通过血脑屏障有镇静安定作用。对老年、以及有精神病症状的患者尤为适宜。第十一页，共九十九页，编辑于2023年，星期六同类药物：

这些药物不能通过血脑屏障，没有利舍平的镇静、抑郁等症状，但能导致直立性低血压、血流不足、头晕、乏力等副作用，现已少用。

第十二页，共九十九页，编辑于2023年，星期六2.神经节阻断药

作用：主要与乙酰胆碱竞争受体，切断神经冲动的传导，使得血管舒张，血压下降。

结构特点：具有位阻的胺或季铵。

缺点：对肾上腺素能神经和胆碱能神经没有选择

性，副作用多，如口干、便秘等，目前已基本不用第十三页，共九十九页，编辑于2023年，星期六二、血管扩张药作用特点：直接松弛血管平滑肌。降压作用较强，体位性低血压不明显。存在不足：长期使用可引起心律加快，心肌耗氧量增加以及体液潴留，进而诱发心绞痛及削弱降压效果。联合用药：临床上常与β-受体拮抗剂或利尿药合用，以加强降压作用、抵消其副作用。分类：钾通道调节剂和NO供体药物第十四页，共九十九页，编辑于2023年，星期六1、钾通道调节剂代表：苯并肽嗪类衍生物、米诺地尔和吡那地尔.氨基甲酸酯腙第十五页，共九十九页，编辑于2023年，星期六作用特点：直接松弛血管平滑肌，扩张外周小

动脉血管，降低外周阻力，血压下降第十六页，共九十九页，编辑于2023年，星期六

米诺地尔（Minoxidil）：本身无活性，在肝中经磺基转移酶代谢生成米诺地尔硫酸酯，使血管平滑肌细胞上的ATP敏感性钾通道开放，降血压。副作用：促进毛发生长。第十七页，共九十九页，编辑于2023年，星期六2.NO供体药物

硝普钠：亚硝酸铁氰化钠，体内代谢生成

NO，激活血管平滑肌细胞及血小板的鸟苷酸环化酶，使环磷酸鸟苷

(cGMP)的生成增加，导致血管扩张，血压下降。

临床上静注硝普钠，可迅速

产生降压作用，用以治疗高

血压危象和难治性心力衰竭。长期使用易引起氰化物中毒。第十八页，共九十九页，编辑于2023年，星期六三、影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物（一）肾素-血管紧张素-醛固酮系统（二）肾素抑制剂（三）血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂（四）血管紧张素II（AII）受体拮抗剂第十九页，共九十九页，编辑于2023年，星期六（一）肾素-血管紧张素-醛固酮系统第二十页，共九十九页，编辑于2023年，星期六（二）肾素抑制剂

肾素是RAAS初始环节的特异性限速酶。肾素抑制剂可使血管紧张素Ⅱ的生成减少，不会出现血管紧张素Ⅰ堆积现象，而且肾素抑制剂不会升高缓激肽的水平。因此，理论上肾素抑制剂比ACE抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂具有更高的疗效、更少的不良反应和更好的耐受性。第二十一页，共九十九页，编辑于2023年，星期六

依那克林（Enalkiren）和雷米克林（Remikiren）为第一代肾素抑制剂，它们均为拟肽类和肽类，口服不易吸收，其临床应用受到限制。依那克林

雷米克林第二十二页，共九十九页，编辑于2023年，星期六2007年在美国和欧盟批准上市.

特点：半衰期长，1次/天。

缺点：对于伴有糖尿病和肾病的高血压患者，阿利克仑治疗组的肾损伤、低血压和高血钾症的发生率更高，中风和死亡风险也更高。阿利克仑（Aliskiren）：第二代肾素抑制剂第二十三页，共九十九页，编辑于2023年，星期六（三）血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂（1）含巯基的ACE抑制剂：卡托普利（2）含二羧基的ACE抑制剂：依那普利（3）含磷酰基的ACE抑制剂：福辛普利第二十四页，共九十九页，编辑于2023年，星期六1.卡托普利的发现

缓激肽：是一种具有心脏保护作用的9肽物质，它可以缩小急性缺血再灌注心肌的梗死面积。第二十五页，共九十九页，编辑于2023年，星期六通过对替普罗肽等的构效研究，提出羧肽酶A和ACE活性位点的假想模型。羧肽酶A与ACE都是一种含锌的外肽酶。第二十六页，共九十九页，编辑于2023年，星期六羧肽酶

A与底物的ACE与底物（血管紧键合模型

张素I）的键合模型第二十七页，共九十九页，编辑于2023年，星期六卡托普利和其他ACE抑制剂的发展：起源于对羧肽酶A抑制剂R-2-苄基琥珀酸的认识。第二十八页，共九十九页，编辑于2023年，星期六第二十九页，共九十九页，编辑于2023年，星期六基于化学结构，ACE抑制剂可分为三类：

（1）含巯基的ACE抑制剂：卡托普利（2）含二羧基的ACE抑制剂：依那普利

（3）含磷酰基的ACE抑制剂：福辛普利共同词尾：-pril，“普利”2.ACE抑制剂的分类第三十页，共九十九页，编辑于2023年，星期六（1）含巯基的ACE抑制剂第三十一页，共九十九页，编辑于2023年，星期六卡托普利（Captopril）化学名：1-(3-巯基-2-D-甲基-1-氧代丙基)-L-脯氨酸1-(3-mercapto-2-D-methyl-1-oxopropyl)-L-proline别名：巯甲丙脯酸

理化性状：白色晶体，二个手性C,为S,S构型，有大蒜气味（巯基）

不稳定性：巯基易被氧化二硫键。第三十二页，共九十九页，编辑于2023年，星期六卡托普利---代谢第三十三页，共九十九页，编辑于2023年，星期六卡托普利---临床用途

药理作用：具有舒张外周血管，降低醛固酮分泌，影响钠离子的重吸收，降低血容量的作用。

优点：无反射性心率加快，不减少脑、肾的血流量，无中枢副作用，无耐受性，停药不反跳。

副作用：刺激性干咳发生率较高（10%～20%）

特殊副作用：皮疹和味觉障碍（与巯基有关）；第三十四页，共九十九页，编辑于2023年，星期六卡托普利---合成第三十五页，共九十九页，编辑于2023年，星期六（2）含二羧基的ACE抑制剂第三十六页，共九十九页，编辑于2023年，星期六（2）含二羧基的ACE抑制剂

结构特征：羧基与锌离子配位，作用稍弱，但可克服巯基所带来的副作用。

第三十七页，共九十九页，编辑于2023年，星期六

不同的环系取代导致药物吸收、排泄、作用时间以及剂量的不同第三十八页，共九十九页，编辑于2023年，星期六马来酸依那普利（EnalaprilMaleate）化学名：(S)-1-[N-[1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰]-L-脯氨酸顺-2-丁烯二酸盐（1:1）活性比卡托普利强10倍。是一个前药，口服吸收良好，生物利用度高。第三十九页，共九十九页，编辑于2023年，星期六（3）含磷酰基的ACE抑制剂第四十页，共九十九页，编辑于2023年，星期六（3）含有膦酰基的ACE抑制剂

次膦酸与锌离子结合，次膦酸的结构更接近于ACE水解血管紧张素

I时的四面体过度态的结构：

次膦酸酯类似物与ACE的结合

第四十一页，共九十九页，编辑于2023年，星期六

福辛普利（Fosinopril）第四十二页，共九十九页，编辑于2023年，星期六福辛普利：前药特点：体内经肝或肾双通道代谢而排泄。对肝功能不佳患者，在肾代谢；对肾功能损伤患者，则在肝代谢，无蓄积毒性。适用于肝或肾功能不良患者使用.第四十三页，共九十九页，编辑于2023年，星期六3.ACE抑制剂的构效关系第四十四页，共九十九页，编辑于2023年，星期六第四十五页，共九十九页，编辑于2023年，星期六4.ACE抑制剂的优、缺点第四十六页，共九十九页，编辑于2023年，星期六

ACE抑制剂的优点：

（1）适用于各型高血压，降压同时，不会产

生反射性心率加快；（2）长期使用，不易引起电解质紊乱和脂质

代谢障碍；（3）可防止和逆转高血压患者血管壁的增厚、

心肌细胞的增生肥大。第四十七页，共九十九页，编辑于2023年，星期六ACE抑制剂的不足：

ACE对底物的选择性不高，ACE抑制剂也能抑制缓激肽和脑啡肽等生物活性肽的灭活，因而产生咳嗽、血管神经性水肿等副作用。

ACE对RAS并不特异，AⅡ也可由其它酶生成，ACE也不是AII的限速酶，长期使用ACE抑制剂会使肾素活性代偿性地增高，因此肾素抑制剂的特异性更好。第四十八页，共九十九页，编辑于2023年，星期六（三）血管紧张素II（AII）受体拮抗剂第四十九页，共九十九页，编辑于2023年，星期六

20世纪70年代初研究AII拮抗剂。以肌丙抗增压素八肽（Sar1-Arg-Val-Tyr-Val5-His-Pro-Ala8）为其原型，将AII（Asp1-Arg-Val-Tyr-lle5-His-Pro-Phe8）分子中的Asp1、lle5和Phe8

残基分别用Sar、Val和Ala残基取代。

经过一系列的拟肽修饰，于1995年开发上市了第一个非肽类AII受体拮抗剂---氯沙坦。目前已有10多个AII受体拮抗剂类药物在临床使用。

“—sartan”“—沙坦”第五十页，共九十九页，编辑于2023年，星期六AII受体拮抗剂的发现第五十一页，共九十九页，编辑于2023年，星期六

苯并咪唑环可以提高与受体

的疏水结合能力和药效。坎地沙坦酯是一个前药。坎地沙坦分子中的四氮唑用氧代

噁二唑替代即得阿齐沙坦。第五十二页，共九十九页，编辑于2023年，星期六

缬沙坦是第一个不含咪唑环的AII受体拮抗剂，其酰胺基与氯沙坦的咪唑环上的N成为电子等排体，能与受体形成氢键。

厄贝沙坦为螺环化合物，分子中的羰基模拟氯沙坦的羟基与受体的相互作用，螺环能提高与受体的疏水结合能力。第五十三页，共九十九页，编辑于2023年，星期六

AII受体拮抗剂的优点：AII受体拮抗剂具有良好的耐受性，副作用比ACE抑制剂少，特别是干咳和血管水肿等副作用明显较轻。第五十四页，共九十九页，编辑于2023年，星期六氯沙坦

理化性质：呈酸性，能与钾离子成盐。

作用特点：特异性拮抗AT1（AII受体有两个亚型:AT1和AT2），使收缩压和舒张压均下降。化学名：2-丁基-4-氯-1-[2′-(1H-四唑-5-基)-[1,1′-联苯-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇

临床：抗高血压、抗心肌肥厚、抗心衰。第五十五页，共九十九页，编辑于2023年，星期六氯沙坦的代谢口服吸收迅速，生物利用度35%，t1/25.7h。代谢物EXP-3174的活性比氯沙坦强10-14倍。第五十六页，共九十九页，编辑于2023年，星期六沙坦类药物的构效关系第五十七页，共九十九页，编辑于2023年，星期六小结第五十八页，共九十九页，编辑于2023年，星期六四、钙离子通道阻滞剂第五十九页，共九十九页，编辑于2023年，星期六1.钙离子与高血压

正常时，[Ca2+]细胞外约10-3mol/L，[Ca2+]细胞内仅有10-7mol/L。当[Ca2+]细胞内升高至10-6~10-5mol/L时，可使静止状态的细胞产生效应，浓度降至正常后效应终止。心肌和血管平滑肌的[Ca2+]细胞内升高，可使心肌和血管平滑肌收缩，这是原发性高血压的病理因素。第六十页，共九十九页，编辑于2023年，星期六2.钙离子通道阻滞剂及其分类

钙离子通道阻滞剂：阻止钙离子通过通道进入细胞的药物。分为选择性和非选择性两大类。选择性钙离子通道阻滞剂：按结构类型可分为三类：（1）1,4-二氢吡啶类（如：硝苯地平）（2）苯硫氮䓬类（如：地尔硫䓬）（3）芳烷基胺类（如：维拉帕米）非选择性钙离子通道阻滞剂：（如：桂利嗪、苄普地尔）。第六十一页，共九十九页，编辑于2023年，星期六（1）二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂第六十二页，共九十九页，编辑于2023年，星期六二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂的作用特点：①特异性高；②扩血管作用强；③在整体条件下不抑制心脏；④可用于冠脉痉挛、高血压、心肌梗塞等；⑤可与β-受体拮抗剂、强心苷等合用。第六十三页，共九十九页，编辑于2023年，星期六

第一代：硝苯地平（Nifedipine）

尼卡地平（Nicardipine）

第二代：尼群地平（Nitrendipine）

尼莫地平（Nimodipine）

非洛地平（Felodipine）

第三代：氨氯地平（Amlodipine）

西尼地平（Cilnidipine）

短效：氯维地平（Clevidipine）代表性药物第六十四页，共九十九页，编辑于2023年，星期六第六十五页，共九十九页，编辑于2023年，星期六

硝苯地平（Nifedipine）

化学名：1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-吡啶-3,5-二羧酸二甲酯

作用特点：扩血管作用强，特别适用于冠脉痉挛所致的心绞痛，对重症高血压疗效好。Bayer公司于70年代用于临床；第六十六页，共九十九页，编辑于2023年，星期六硝苯地平---稳定性在光照和氧化剂存在下分别生成两种氧化产物，其中光催化氧化反应除了将二氢吡啶芳构化外，还能将硝基转化成亚硝基。第六十七页，共九十九页，编辑于2023年，星期六硝苯地平---代谢硝苯地平口服吸收完全，1~2h内达血浓峰值，经肝脏细胞色素P450酶系（CYP450）代谢，代谢物均无活性，80%由肾脏排泄。第六十八页，共九十九页，编辑于2023年，星期六硝苯地平---合成对称二氢吡啶环：以邻硝基苯甲醛与两分子乙酰乙酸甲酯和过量氨水在甲醇中回流得到。第六十九页，共九十九页，编辑于2023年，星期六尼群地平---合成两个酯基不同，为不对称二氢吡啶类：早期的“一步法”与硝苯地平有所不同。工业生产使用分步法，得到的产品纯度较高。第七十页，共九十九页，编辑于2023年，星期六苯磺酸氨氯地平

(AmlodipineBesylate)生物利用度近100%，血药浓度稳定。主要在肝脏代谢为吡啶衍生物而失活。

t1/2

27小时,有利于预防心肌梗死等心血管事件。临床常用外消旋体，但左旋氨氯地平也已经上市。

化学名：(±)-2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二甲酸3-乙酯5-甲酯苯磺酸盐.第七十一页，共九十九页，编辑于2023年，星期六构效关系第七十二页，共九十九页，编辑于2023年，星期六

地尔硫䓬

(diltiazem)

2个手性C，4个光学异构体，临床用其(2S)-顺式（d-cis）异构体，冠脉扩张作用最强。高选择性Ca2+离子通道阻滞剂，用于包括变异型心绞痛在内的各种缺血性心脏病，也有减缓心率作用。长期服用，可预防心血管意外的发生，无耐药性或明显的副作用。（2）苯硫氮䓬类钙离子通道阻滞剂第七十三页，共九十九页，编辑于2023年，星期六口服吸收好,但首过效应大,生物利用度约25~60%第七十四页，共九十九页，编辑于2023年，星期六（3）芳烷基胺类主要有:

维拉帕米(Verapamil)戈洛帕米(Gallopamil)

依莫帕米(Emopamil)等。代表药物：盐酸维拉帕米（VerapamilHydrochloride）

第七十五页，共九十九页，编辑于2023年，星期六

化学名：5-[(3,4-二甲氧基苯乙基)甲氨基]-2-(3,4-二甲氧基苯基)-2-异丙基-戊腈盐酸盐。呈弱酸性，对热、光、酸、碱均较稳定.

药动学：口服吸收后，经肝脏代谢，生物利用度约20%，代谢物主要为去甲维拉帕米：第七十六页，共九十九页，编辑于2023年，星期六（4）非选择性钙离子通道阻滞剂代表药物：二苯基哌嗪类:桂利嗪（Cinnarizine）氟桂利嗪（Flunarizine）

双苯丙胺类：普尼拉明(Prenylamine)

二氨基丙醇醚类:苄普地尔(Bepridil)第七十七页，共九十九页，编辑于2023年，星期六代表药物结构主要用于脑血管障碍、脑栓塞、脑动脉硬化等长效，具有Na+、K+、Ca2+离子通道阻滞作用，以及钙调蛋白抑制作用，可发挥I、III、IV类抗心律失常药物的作用。

本品还可用于稳定性心绞痛第七十八页，共九十九页，编辑于2023年，星期六总结钙离子通道阻滞剂选择性非选择性：桂利嗪、苄普地尔苯硫氮䓬类：地尔硫䓬芳烷基胺类：维拉帕米二氢吡啶类：硝苯地平

尼群地平

氨氯地平第七十九页，共九十九页，编辑于2023年，星期六第二节利尿药(Diuretics)第八十页，共九十九页，编辑于2023年，星期六利尿药是治疗高血压的基础药物，原则上各类利尿药都有降压作用。根据作用机制，利尿药可分为：一、碳酸酐酶抑制剂；二、Na+-Cl-协转运抑制药；三、Na+-K+-2Cl-协转运抑制药；四、阻断肾小管上皮Na+通道药物；五、盐皮质激素受体阻断药。第八十一页，共九十九页，编辑于2023年，星期六一、碳酸酐酶抑制剂

CarbonicAnhydraseInhibitors

第八十二页，共九十九页，编辑于2023年，星期六磺胺药应用于临床不久，即发现某些病人的尿中Na+、K+及pH都高于正常值，出现酸中毒、尿液呈碱性和中度利尿作用，原因就是肾脏内的碳酸酐酶部分受到抑制的结果。通过对磺胺类药物利尿作用的研究，1953年碳酸酐酶抑制剂：乙酰唑胺(Acetazolamide)应用于临床。第八十三页，共九十九页，编辑于2023年，星期六

噻二唑衍生物，抑制碳酸酐酶，使Na+、HCO3-的重吸收减少，结果使Na+的排除量增加而增加尿液，尿液的pH值升高。临床：治疗青光眼，脑水肿。为非典型的磺胺衍生物.乙酰唑胺第八十四页，共九十九页，编辑于2023年，星期六二、Na+-Cl-协转运抑制药

Na+-Cl-CotransportInhibitors(1)分子中多含有噻嗪核，又称为噻嗪类利尿药。(2)此类药物通过抑制远曲小管Na+-Cl-协转运，使原尿Na+重吸收减少而发挥利尿作用。(3)不引起体位性低血压，与其他抗高血压药物联用可协同增效，并减少其他抗高血压药物的体液淄留副作用，也可用于尿崩症的治疗。(4)代表药物：氯噻嗪和氢氯噻嗪.第八十五页，共九十九页，编辑于2023年，星期六氢氯噻嗪（Hydrochlorothiazide）

化学名：6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物

理化性质：呈酸性，易溶于碱性溶液。稳定性好。

药动学：口服吸收好，生物利用度大于80%，作用比氯噻嗪强10倍。t1/26-15h，主要以原形经肾脏排泄。第八十六页，共九十九页，编辑于2023年，星期六氢氯噻嗪---合成第八十七页，共九十九页，编辑于2023年，星期六非苯并噻嗪类Na+-Cl-协转运抑制药物

美托拉宗(Metolazone),吲达帕胺(Indapamide)苯并噻嗪分子中的砜基用酮基置换得到美托拉宗，利尿作用持续时间为12~24h。吲达帕胺分子中含有极性的氯苯酰胺和非极性甲基吲哚啉结构，不含噻嗪环，在胃肠道中迅速被吸收，作用时间为14~18h，临床上用于治疗高血压及水和电解质滞留性疾病，特别是水肿或腹水。第八十八页，共九十九页，编辑于2023年，星期六三、Na+-K+-2Cl-协转运抑制药

Na+-K+-2Cl-ContransportInhibitors

此类药物通过抑制Na+-K+-2Cl-协转运，影响尿的稀释和浓缩功能，排Na+量可达原尿Na+量的15%，作用强而快，又称高效能利尿药。临床:

用于其他利尿药效果不好而又急需利尿的情况，如急性肾衰在早期的无尿期或急性肺水肿。第八十九页，共九十九页，编辑于2023年，星期六本类药物按其化学结构分为：（1）含氨磺酰基结构的利尿药如：呋塞米(Furosemide)

托拉塞米(Torasemide)