抗炎免疫药物临床应用

抗炎免疫药物临床应用1第一页，共五十四页，编辑于2023年，星期六抗炎免疫药物的分类按药理作用特点将抗炎免疫药分为非甾体抗炎免疫药甾体抗炎免疫药免疫功能调节药2第二页，共五十四页，编辑于2023年，星期六包括天然和合成的糖皮质激素类药物，有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用。主要用于自身免疫病、严重毒血症、炎症后遗症、过敏性疾病等治疗。能从多个环节影响炎症和免疫过程。临床常用：氢化可的松、泼尼松(强的松)、泼尼松龙、地塞米松和倍他米松等。第二节甾体抗炎免疫药3第三页，共五十四页，编辑于2023年，星期六糖皮质激素抗炎作用1.对各种原因、各种类型以及炎症的各个阶段都有作用。2.炎症早期可通过增强血管张力、减少白细胞的浸润，抑制吞噬细胞功能，缓解红、肿、热、痛等症状。3.炎症晚期抑制成纤维的增生和肉芽组织的形成，减轻疤痕和粘连。4.非特异性、短暂、抑制性。4第四页，共五十四页，编辑于2023年，星期六糖皮质激素免疫抑制作用1.治疗量抑制细胞免疫，大剂量抑制体液免疫。2.作用维持时间短，停药易复发，常需与其他药物合用。5第五页，共五十四页，编辑于2023年，星期六糖皮质激素临床应用1.急性炎症：细菌感染：必须与足量有效的抗生素同时使用结核病：早期使用，可迅速退热，能减轻渗出，消退积液，并可减少愈合过程中的粘连。剂量应以小剂量为宜。病毒感染：非病因性治疗，不能根治，易复发，勿滥用！！6第六页，共五十四页，编辑于2023年，星期六2.器官移植排斥反应3.风湿热4.自身免疫性疾病：

RASLE

多发性肌炎或皮肌炎：首选慢性活动性肝炎肾病型慢性肾炎溃疡性结肠炎特发性血小板减少性紫癜重症肌无力5.变态反应性疾病7第七页，共五十四页，编辑于2023年，星期六不良反应长期大量应用引起的不良反应类肾上腺皮质功能亢进综合征诱发或加重感染消化系统并发症心血管系统并发症高血压、动脉粥样硬化。骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等精神失常8第八页，共五十四页，编辑于2023年，星期六停药反应长期应用尤其是连日给药的病人，减量过快或突然停药时，由于皮质激素的反馈性抑制脑垂体前叶对ACTH的分泌，可引起肾上腺皮质萎缩和机能不全。多数病人可无表现。反跳现象因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。

9第九页，共五十四页，编辑于2023年，星期六禁忌证曾患或现患严重精神病和癫痫活动性消化性溃疡病新近胃肠吻合术，骨折，创伤修复期角膜溃疡肾上腺皮质功能亢进症严重高血压，糖尿病、孕妇抗菌药不能控制的感染如水痘、霉菌感染等10第十页，共五十四页，编辑于2023年，星期六用法及疗程

大剂量突击疗法一般剂量长期疗法小剂量替代疗法隔日疗法

11第十一页，共五十四页，编辑于2023年，星期六三、非甾体抗炎药的作用机制12第十二页，共五十四页，编辑于2023年，星期六（一）膜磷脂的代谢途径细胞膜磷脂花生四烯酸白三烯LTS环内过氧化物PGG2PGH2PGF12血栓素TXA2磷脂酶A25-脂氧化酶NSAIDsCOX合成酶合成酶抑制血小板凝集舒张血管促进血小板凝集血管收缩PGE2PGF2支气管平滑肌舒张维持肾脏、血小板的正常功能抑制胃酸分泌、维护胃黏膜使支气管平滑肌收缩发炎、疼痛13第十三页，共五十四页，编辑于2023年，星期六（二）环氧酶（COX）的作用机制COX是一个位于细胞膜上的分子量为71kD的糖蛋白，它由两个不同的基因所编码，基因编码的产物分别为COX-1和COX-2；两者结构不同，氨基酸序列有60％的同源性；最近研究推测还存在其它的COX亚型,并猜想有7种COX同功酶存在，如COX-3可被对乙酰氨基酚选择性抑制。14第十四页，共五十四页，编辑于2023年，星期六表COX-1和COX-2的特性COX-1COX-2生成固有的需经诱导功能生理学：生理学：妊娠时，PG生成增加保护胃肠病理学：生成蛋白酶、PG及其他致炎介质，引起炎症调节血小板聚集（TXA2）调节外周血管阻力（PGI2）调节肾血流量分布（PGI、PGE）抑制剂选择性阿司匹林、非选择性吲哚美辛、萘普生、布洛芬、双氯芬酸钠美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮15第十五页，共五十四页，编辑于2023年，星期六16第十六页，共五十四页，编辑于2023年，星期六

非特异性COX抑制剂对COX-1或COX-2的抑制作用都是瞬时发生的和可逆性的；特异性COX-2抑制剂对酶的抑制作用是逐渐发展的(约需15～30min才能充分作用)，而且是不可逆的。17第十七页，共五十四页，编辑于2023年，星期六（三）

NSAIDs对COX的选择性

NSAIDs对COX-1和COX-2作用的不同可能是其药理作用和不良反应不一致的原理；

对COX-1的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；而对COX-2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。18第十八页，共五十四页，编辑于2023年，星期六IC50（COX-2/COX-1）

将NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性抑制作用强弱用IC50（COX-2/COX-1）的比值来表示；比值越大，说明其对COX-1的选择性抑制作用越强，该药的不良反应越大；比值越小，说明该药对COX-2的选择性抑制作用越大，不良反应则较少。

19第十九页，共五十四页，编辑于2023年，星期六（五）对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用

NSAIDs能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶A2和磷脂酶C以及超氧阴离子的生成；抑制中性粒细胞活化和T、B淋巴细胞增殖；抑制溶酶体酶和5－羟色胺的释放。20第二十页，共五十四页，编辑于2023年，星期六四、非甾体抗炎药的临床应用及相关机制

21第二十一页，共五十四页，编辑于2023年，星期六抗炎、解热和镇痛作用

解热作用特点：降低发热者体温，对正常者无影响（与氯丙嗉不同）机理：抑制PG合成有关。（PG是致热物质）镇痛作用中等度镇痛作用，临床主要用头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。抗炎作用

PG既是致痛物质，又是致炎物质，这类药物通过抑制PG合成达到抗炎作用。22第二十二页，共五十四页，编辑于2023年，星期六其他方面的临床应用

对肿瘤的防治作用

脑和Aizheimer病

(Alzheimer’sdisease，AD)

防治心血管疾病23第二十三页，共五十四页，编辑于2023年，星期六（一）对肿瘤的防治作用

NSAIDs对肿瘤的发生、发展及转移均有抑制作用与其他抗肿瘤药物有协同作用机制：抑制PGS的产生诱导肿瘤细胞的凋亡

24第二十四页，共五十四页，编辑于2023年，星期六（二）脑和Aizheimer病（Alzheimer’sdisease,AD）

Alzheimer病为常见的老年性退行疾病，以识别、记忆功能衰退为主要症状的痴呆性疾病；主要病理变化是β-淀粉样蛋白的斑块沉着，后者能激活小胶质细胞，经脂多糖刺激COX-2高表达；

25第二十五页，共五十四页，编辑于2023年，星期六在病程早期COX-2的数量与β-淀粉样蛋白的沉着呈现相关，所以选择性COX-2抑制剂将在Alzheimer病的防治中占有一席之地；COX-2在大脑信号转导过程和某些基因调控也发挥着重要作用。26第二十六页，共五十四页，编辑于2023年，星期六（三）防治心血管疾病

临床将阿司匹林作为抗血小板药，成功地用于防止心血管病的高凝状态。机制：阿司匹林同时抑制血小板和内皮细胞中的COX，当阿司匹林血浓度降低后，内皮细胞可继续合成新的COX，加以阿司匹林对内皮细胞的酶远不如血小板中的该酶敏感，所以采用小剂量阿司匹林可减少对内皮COX及PGI2的影响。27第二十七页，共五十四页，编辑于2023年，星期六五、非甾体抗炎药的不良反应及相关机制28第二十八页，共五十四页，编辑于2023年，星期六胃肠道损害肾损害肝损害变态反应其他不良反应29第二十九页，共五十四页，编辑于2023年，星期六六、不良反应的预防

30第三十页，共五十四页，编辑于2023年，星期六严格掌握NSAIDs的使用适应症和禁忌症,防止滥用,尽量避免不必要的大剂量长期使用；避免和糖皮质激素及抗凝剂同时使用,以免加重对胃肠道的损害及增加出血倾向；避免同时使用两种或更多种的NSAIDs；31第三十一页，共五十四页，编辑于2023年，星期六根据病情不同,选择合适的剂量；举例：一次小剂量的阿司匹林或吲哚美辛就可使高热患者的体温下降,但如用于抗炎镇痛,就需要增加它们的剂量和疗程；

NSAIDs具有共同的解热、镇痛、抗炎作用,但不同的药物这三种作用并非完全平行。

32第三十二页，共五十四页，编辑于2023年，星期六根据药物特点及疾病,选用不良反应少的品种或剂型；举例：对乙酰氨基酚对骨关节炎与低剂量布洛芬同样有效,但对胃肠道损害比布洛芬少,因此可用其代替布洛芬；肠溶阿司匹林或肠溶萘普生对胃肠道的损害较普通制剂轻,而其水杨酸或萘普生的血药浓度与普通制剂相似，因此必要时可用肠溶制剂代替普通制剂；可以选用新一代NSAIDs即选择性COX-2抑制剂,它们的不良反应较少。33第三十三页，共五十四页，编辑于2023年，星期六在NSAIDs用药前及用药后2周开始监测血浆肌酐,若肌酐≥2.0mg/dL,要停用NSAIDs；若用药前1.4≤血肌酐<2.0mg/dL，应密切注意监测，以防肾损害的发生；避免有消化性溃疡或NSAIDs相关性溃疡或出血的患者使用NSAIDs,假如一定要用,需同时给予米索前列醇等外源性PG；34第三十四页，共五十四页，编辑于2023年，星期六一氧化氮释放型非甾体抗炎药

主要机制：

1、一氧化氮(NO)能阻断经典NSAIDs产生的副 作用，即NO在胃肠道能起到PGs相同的作用；

2、激活生物体内可溶性鸟苷酸环化酶,升高细 胞内鸟苷酸水平，从而产生多种生物效应。拼合原理在NSAIDs上耦联一个能释放NO的部分，当药物进入体内后，立即释放出NO和NSAIDs，NO通过抑制嗜中性粒细胞聚集，增强粘膜血流量和粘液分泌以及减少自由基生成等四个方面减少胃肠道副作用。35第三十五页，共五十四页，编辑于2023年，星期六选择性COX-2/LOX双重抑制剂生成PGs的花生四烯酸(AA)有两条代谢途径（如前所示）:①环氧合酶(COX)代谢途径，即AA在环氧合酶催化下经一系列转变代谢生成PGs；②脂氧酶(LOX)代谢途径，即AA在LOX的催化下，经一系列转变代谢生成白三烯(LTs)。AA的两条代谢途径中存在一定的平衡关系。即当COX的活性受到抑制时，LOX的活性增强，当LOX的活性受到抑制时，则有更多的AA进入COX代谢途径使PGs生成增加，结果都使炎症进一步发展，因而设计COX-2/LOX双重抑制剂可以达到协同消炎的目的。36第三十六页，共五十四页，编辑于2023年，星期六阿司匹林（aspirin）又称乙酰水杨酸（acety1salicylicacid）[药理作用及临床应用]1．解热镇痛及抗风湿常用剂量（0.5g）具有明显解热镇痛作用，也可与其他药物配成复方（APC、去痛片）用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等。大剂量（3-5g）有明显消炎抗风湿，使急性风湿热患者退热，关节红、肿、痛缓解，血沉下降，主观感觉良好，是临床首选药之一。2．抗血栓形成小剂量（50~100mg）阿司匹林可用于防止血栓形成（心 梗、脑血栓）其机理：小剂量TXA2↓

（血小板）、（血管内皮）PGI2↑

（抗聚集）大剂量抑制血管内皮PG合成酶，PGI2↓（促聚集）37第三十七页，共五十四页，编辑于2023年，星期六3．其他最近报道，脑内COX-2过度表达与老年性痴呆有关，认为每天服用100mg对老年痴呆发生有阻遏作用。[不良反应]1．胃肠道反应最常见，口服直接刺激胃粘膜引起上腹不适，恶心、呕吐，饭后服用，将药片嚼碎可减轻，抗风湿剂量（高浓度）可刺激延脑催吐化学感受区（CTZ）也可致恶心、呕吐。

PGs对胃粘膜有保护作用，抑制PGs合成可诱发溃疡病，故溃疡病患者禁用。38第三十八页，共五十四页，编辑于2023年，星期六2．凝血障碍本药一般剂量长期使用因抑制血小板聚集功能，使出血时间延长。大剂量可抑制肝脏合成凝血酶原（Vitk对抗）。3．过敏反应少数患者可出现荨麻疹，皮肤粘膜过敏反应，罕见“阿司匹林哮喘”是由于抑制了环氧酶途径，使脂氧酶途径加强，白三烯生成过多所致。4．水杨酸反应剂量过大（5g/d）时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力减退，总称水杨酸反应，是水杨酸中毒的表现。应立即停药、静滴碳酸氢钠碱化尿液，加速排泄。5．瑞夷(Reye)综合征国外报道，病毒感染伴发热的儿童或青少年服用阿司匹林有发生Reye综合症危险，表现严重肝功能不良合并脑病，虽少见，但可致死，宜慎用。39第三十九页，共五十四页，编辑于2023年，星期六萘普生(naproxen,甲氧萘丙酸，methoxypropiocin)1.药理作用①本品抑制花生四烯酸代谢中的COX，减少PGs的合成，具有抗炎、解热、镇痛作用，并影响血小板的功能。②其抗炎作用是阿司匹林的55倍，镇痛作用是阿司匹林的7倍，解热作用是阿司匹林的22倍。40第四十页，共五十四页，编辑于2023年，星期六2.临床应用①临床主要用于治疗RA、OA，强直性脊椎炎、各种类型的风湿性肌腱炎、肩关节炎等，疗效良好。②对各种疾病引起的疼痛(如痛风、手术后疼痛及产后子宫瘤等)及发热也有良好的缓解作用。③对于患有贫血、胃肠系统疾病及其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等药的病人试用萘普生常获满意疗效。

41第四十一页，共五十四页，编辑于2023年，星期六吡罗昔康(promcam，炎痛喜康)1.药理作用①吡罗昔康是一个苯丙噻嗪类的新型抗炎药，本品也是近年来国外报道的第一个长效抗风湿病药。具有甚强的解热、镇痛、抗炎和抗风湿作用。其抗炎作用与抑制PG合成有关；还可通过抑制白细胞凝聚及钙的移动起抗炎作用。2.药动学①口服易吸收，血浆卸t1/2为45h。②分布容积0.12～0.15L/kg(而老年健康志愿者的分布容积为0.3±0.16L/kg，略大于前者)。③一次服药后，可多次出现血药峰值，提示本品存在肠肝循环，作用迅速而持久，且不会在血中聚积。在老年关节炎患者中，无显著药动学变化。42第四十二页，共五十四页，编辑于2023年，星期六3.临床应用及评价主要用于风湿性或类风湿性关节炎，20mg/次，1次/天。对急性痛风、腰肌劳损、肩周炎、原发性痛经也有一定疗效。4.不良反应与注意事项①偶见头晕、浮肿、胃部不适、腹泻或便秘、粒细胞减少、再生障碍性贫血等，停药后一般可自行消失。②长期应用可引起胃溃疡及大出血，故应注意血象及肝肾功能、大便色泽变化。必要时进行大便潜血试验，孕妇慎用。43第四十三页，共五十四页，编辑于2023年，星期六对乙酰氨基酚（acetaminophen），又名扑热息痛（paracetamol）作用特点：具有解热镇痛作用，几无消炎抗风湿作用。本品为非处方药，是很多感冒药的配伍成分，常用剂量较安全，但若剂量过大或伴肝功能不良患者应用可致肝损伤，甚至急性中毒性肝坏死。

保泰松（phenylbutazone）作用特点：消炎抗风湿作用强，解热镇痛弱，不良反应多，已少用。44第四十四页，共五十四页，编辑于2023年，星期六吲哚美辛（indomethacin,消炎痛）作用特点：本品1963年用于临床，具有较强的解热镇痛、消炎抗风湿作用。因不良反应多，故仅用于其他药物不能耐受或疗效不显著病例。对风湿、类风湿关节炎与保泰松相似，对关节强直性脊椎炎、骨关节炎也有效；对癌性发热及其他不易控制的发热能见效，胃肠道反应、中枢神经系统不良反应多见，且严重。布洛芬（ibuprofen）作用特点具有较好抗炎、解热、镇痛作用，因其胃肠道反应较轻，易于耐受而较常用。布洛芬缓解胶囊——芬必得常用于镇痛45第四十五页，共五十四页，编辑于2023年，星期六美洛昔康（meloxicam）作用特点美洛昔康对COX-2具有选择性抑制作用，其抗炎作用强而副作用小，适应症与吡罗昔康同。尼美舒利(nimesulide)

作用特点是一新型非甾体抗炎药，具有较高的选择性抑制COX-2的作用，抗炎作用强而副作用小，常用于类风湿关节炎和骨关节炎等。46第四十六页，共五十四页，编辑于2023年，星期六七、对选择性COX-2抑制剂安全性的相关研究47第四十七页，共五十四页，编辑于2023年，星期六选择性COX-2抑制剂对胃肠道的安全性只是相对的！注意事项48第四十八页，共五十四页，编辑于2023年，星期六选择性COX-2抑制剂和心血管事件

的相关性非甾体类抗炎药（NSAIDs）在心血管方面安全性的评价也越来越引起重视，现在研究发现NSAIDs