换药的艺术浠水精神

换药的艺术浠水精神1第一页，共三十九页，编辑于2023年，星期六目录导致患者换药的主要原因换用齐拉西酮的益处换用齐拉西酮的要点第二页，共三十九页，编辑于2023年，星期六不能耐受是导致换药的主要原因之一CATIE研究：首次使用抗精神病药物治疗随机研究，18个月内中断治疗的比例达74%，其中因为：疗效缺乏41%不能耐受38%患者自行停药40%1、AlessandroRossietal.Postgraduatemedicine.2011;123(1）：135-1592、PracticeGuidelinefortheTreatmentofPatientswithSchizophrenia,2ndEd.AmJPsychiatry2004;161(2):23

在美国，每年有25-50%门诊病人选择换药第三页，共三十九页，编辑于2023年，星期六奥氮平疗效佳但体重增加风险高Comparativeefficacyandtolerabilityof15antipsychoticdrugsinschizophrenia:amultiple-treatmentsmeta-analysis；StefanLeucht；Lancet.2013Sep14;382(9896):951-62.第四页，共三十九页，编辑于2023年，星期六体重增加是增加心脏代谢风险的第一步Stahl精神药理学精要：神经科学基础与临床应用（第三版），司天梅等译，北京大学出版社：p333

心脏代谢风险是指一系列与心血管疾病、型糖尿病，尤其是腹部肥胖有关的代谢异常。第五页，共三十九页，编辑于2023年，星期六心脏代谢风险：医生能做什么？Stahl精神药理学精要：神经科学基础与临床应用（第三版），司天梅等译，北京大学出版社：p342ADA/APA共识肥胖、糖尿病和血脂异常的风险与临床事件联系密切，药物选择时应予以考虑。精神分裂症患者服用抗精神病药物后，体重增加≥7%时，应考虑换药。第六页，共三十九页，编辑于2023年，星期六利培酮、帕利哌酮泌乳素增高最显著Comparativeefficacyandtolerabilityof15antipsychoticdrugsinschizophrenia:amultiple-treatmentsmeta-analysis；StefanLeucht；Lancet.2013Sep14;382(9896):951-62.第七页，共三十九页，编辑于2023年，星期六8利培酮导致闭经比例最高118例104例96例90例马玮亮、陆明康，上海精神医学，2007年第19卷第4期，224-226第八页，共三十九页，编辑于2023年，星期六泌乳素升高对患者的影响对雌激素水平低的女性，高泌乳素可能会加速骨质疏松症的发生和发展第九页，共三十九页，编辑于2023年，星期六催乳素升高的处理定期监测，并结合下述信息决定继续治疗方案利培酮可能是唯一一种可持续升高泌乳素的非典型抗精神病药物对于雌激素水平低的女性患者，高泌乳素血症可能会加速骨质疏松症的发生和发展怀孕，闭经的青春少女以及绝经后雌激素水平低且未采用替代治疗的患者不宜使用增加泌乳素水平的药物如引起明显的临床变化（男子乳房女性化或溢乳）或者患者有对此不耐受的体验，可以考虑减、停、换药的措施第十页，共三十九页，编辑于2023年，星期六目录导致患者换药的主要原因换用齐拉西酮的益处换用齐拉西酮的要点第十一页，共三十九页，编辑于2023年，星期六12-2.15.3体重相较于基线的平均变化(kg)-1.60.81.19.4糖化血红蛋白相较于基线的平均变化(%)总胆固醇相较于基线的平均变化(mg/dL)-9.2甘油三酯相较于基线的平均变化(mg/dL)LiebermanJA,etal.NEnglJMed.2005;353:1209-1223齐拉西酮(40-160mg/d)利培酮(1.5-6mg/d)喹硫平(200-800mg/d)奥氮平(7.5-30mg/d)42.9N=185N=336N=337N=341N=89N=139N=137N=151N=143N=262N=268N=286N=143N=286N=268N=2629.7CATIE研究：齐拉西酮是唯一一个能改善四项代谢指标的非典型抗精神病药物体重糖化血红蛋白总胆固醇甘油三酯第十二页，共三十九页，编辑于2023年，星期六齐拉西酮不影响泌乳素水平13HongyanZhang，LiangShu，NeuropsychiatricDiseaseandTreatment，2011年3月第十三页，共三十九页，编辑于2023年，星期六10项研究的汇总分析显示：

转换为齐拉西酮可使疗效和代谢获益更多齐拉西酮认知水平社会能力改善耐受性改善共计1395例精神分裂症患者从其他抗精神病药转换为齐拉西酮治疗的10项临床研究汇总分析

RossiA,etal.AlessandroRossi,2011,123(1):135–159第2代抗精神病药第1代抗精神病药学习/记忆/注意/执行心血管/体重/脂质代谢14第十四页，共三十九页，编辑于2023年，星期六15精神分裂症患者换药研究(58周)代谢指标与基线相比的变化不同药物治疗换药成齐拉西酮后，

体重和血脂异常能得到长期持续的改善WeidenPJetal.PresentedAPA2004.总胆固醇甘油三酯体重从传统抗精神病药换(n=71)从利培酮换(n=43)从奥氮平换(n=71)-9.3*-12.7*-18.2***-20-15-10-50LS从核心基线到58周的平均改变(mg/dL)-15.7-36.6-54.5***-60-50-40-30-20-100(mg/dL)LS从核心基线到58周的平均改变-0.9-15.1***-21.6***-25-20-15-10-50(lb)LS从核心基线到58周的平均改变

*P<0.05,***P<0.00130第十五页，共三十九页，编辑于2023年，星期六16

JClinPsychopharmacol,2003;23(6):595-600服用利培酮患者换用齐拉西酮6周后泌乳素水平显著下降基线传统药终点齐拉西酮基线奥氮平终点齐拉西酮终点齐拉西酮基线利培酮*P＜0.05VS基线***P＜0.001VS基线n=81n=92n=49平均浓度(ng/mmol)20*****第十六页，共三十九页，编辑于2023年，星期六门诊患者就诊考虑因素注：scheffe检定中，变项在前者表示其评价较高。陈正男等“顾客就诊考虑因素、医院工作人员满意度与内、外部行销之研究”，中华管理评论，2001,Vol.4,No.1,pp.67～82改善耐受性有助于提升患者“忠诚度”就医背景就诊考虑因素P值seheffe检定差异显著之就医背景变项来此科医疗后病情改善0.01346次以上2次就诊次数抱怨处理0.04516次以上2次是否变更过医师医师服务态度0.0327否是第十七页，共三十九页，编辑于2023年，星期六目录导致患者换药的主要原因换用齐拉西酮的益处换用齐拉西酮的要点第十八页，共三十九页，编辑于2023年，星期六换用齐拉西酮的要点在换用齐拉西酮过程中，需要维持疗效（对病情稳定而因不能耐受换药的患者特别重要）采用重叠交叉换药方法以维持疗效齐拉西酮与原药之间的等效剂量转换预防和处理可能出现的撤药反应与患者/家属沟通餐时同服19第十九页，共三十九页，编辑于2023年，星期六抗精神病药换药的不当方式Stahl精神药理学精要：神经科学基础与临床应用（第三版），司天梅等译，北京大学出版社：p373第二十页，共三十九页，编辑于2023年，星期六交叉滴定

有镇静作用的抗精神病药之间的换药21Stahl精神药理学精要：神经科学基础与临床应用（第三版），司天梅等译，北京大学出版社：p373第二十一页，共三十九页，编辑于2023年，星期六陷入交叉滴定中（不可取）Stahl精神药理学精要：神经科学基础与临床应用（第三版），司天梅等译，北京大学出版社：p374第二十二页，共三十九页，编辑于2023年，星期六重叠交叉滴定

从镇静性转换到非镇静性抗精神病药23Stahl精神药理学精要：神经科学基础与临床应用（第三版），司天梅等译，北京大学出版社：p556第二十三页，共三十九页，编辑于2023年，星期六齐拉西酮较少产生镇静作用SchmidtAW,etal.Ziprasidone:anovelantipsychoticagentwithauniquehumanreceptorbindingprofile.EuropeanJournalofPharmacology.425(2001):197-2011肾上腺素受体组胺H1受体M1胆碱能受体齐利奥奎氯氟哌对α1拮抗作用小，无H1及M1受体作用：较少产生体位性低血压和镇静，较少引起胃肠道功能失调，更少影响体重等齐拉西酮第二十四页，共三十九页，编辑于2023年，星期六10项研究汇总分析结果推荐采用

重叠交叉换药方法

RossiA,etal.AlessandroRossi,2011,123(1):135–159重叠交叉滴定法的优势：最大限度地维持D2受体拮抗作用，避免因D2受体拮抗作用降低导致不良反应的发生；最大限度地维持疗效的稳定与常规交叉滴定相比，可减少使因其他受体(如，H1受体、M1受体或5-HT受体)拮抗作用突然减少导致的撤药反应和症状反弹25第二十五页，共三十九页，编辑于2023年，星期六齐拉西酮重叠交叉换药法换药前药物换药后药物剂量/血药浓度%时间(天)

RossiA,etal.AlessandroRossi,2011,123(1):135–159换药前药物血药浓度换药后药物血药浓度1、齐拉西酮主要经醛氧化酶代谢，所以在两药重叠期和与其它非抗精神病药合用时，药物相互作用风险低2、阶段性联合使用苯二氮卓类药、肾上腺素β-受体阻滞剂或抗胆碱能药，以预防原治疗药物因撤药所致潜在的反跳作用和齐拉西酮起始治疗时可能的激活作用起始(1-2天):齐拉西酮40mgBID,与餐同服3-4天:齐拉西酮滴定至60-80mgBID,与餐同服2-4周内:逐渐减少和停用原治疗药物123专家建议换药步骤第二十六页，共三十九页，编辑于2023年，星期六转换用药时应考虑抗精神病药的等效剂量

RossiA,etal.AlessandroRossi,2011,123(1):135–159抗精神病药齐拉西酮120-160mg/d齐拉西酮160mg/d齐拉西酮120mg/dDavisetal2004Gardneretal2010Andreasenetal2010Andreasenetal2010Woods2003奥氮平≥16mg/d20mg/d20mg/d15mg/d10mg/d利培酮4mg/d6mg/d6mg/d4mg/d4mg/d喹硫平150-600mg/d750mg/d600mg/d450mg/d450mg/d阿立哌唑15mg/d30mg/d25mg/d15mg/d15mg/d氟哌啶醇3.5-10mg/d10mg/d12mg/d7.5mg/d4mg/d换为齐拉西酮治疗时，应关注换药前和换药后药物的等效剂量，以优化疗效并降低潜在的不良反应和药物相互作用风险第二十七页，共三十九页，编辑于2023年，星期六齐拉西酮一周内达到的目标剂量越高

具有越好的疗效和依从性所有短期、固定剂量安慰剂对照研究的合并分析*P<0.05vsplacebo.AEs=Adverseevents.Dataonfile.PfizerInc.第1周因不良反应事件而中断治疗的患者比例%1周达到160mg/d的治疗中断率更低第1周BPRS总分平均变化1周达到160mg/d能更好改善精神症状N=151N=117N=123N=286N=154N=125N=124N=273N=261齐拉西酮

<80mg/d齐拉西酮

80mg/d齐拉西酮

120mg/d齐拉西酮

160mg/d安慰剂N=281齐拉西酮

<80mg/d齐拉西酮

80mg/d齐拉西酮

120mg/d齐拉西酮160mg/d安慰剂第二十八页，共三十九页，编辑于2023年，星期六29与安剂相比，足剂量齐拉西酮治疗因疗效不佳的停药率更低持续治疗的患者比例(%)LeslieCitrome.SchizophreniaResearch.2009;111:39–45.安慰剂(N=273)齐拉西酮80mg/d(N=154)齐拉西酮160mg/d(N=104)齐拉西酮40mg/d(N=186)齐拉西酮120mg/d(N=125)P=0.031P<0.0001研究持续时间（天）4个固定剂量随机临床试验的事后分析P值均为与安慰剂相比P=0.0468齐拉西酮120-160mg/d治疗患者停药率低第二十九页，共三十九页，编辑于2023年，星期六P=NS齐拉西酮vs利培酮AddingtonDEetal.CanJPsychiatry.2009;54(1):46-54.NS:无统计学意义齐拉西酮长期疗效与利培酮相当44周研究PANSS*总值PANSS阴性量表值*PANSS:阳性和阴性症状量表齐拉西酮(N=58-59)

利培酮(N=72-76)评分变化值(LOCF)PANSS总分及阴性量表值第三十页，共三十九页，编辑于2023年，星期六转换用药中可能发生撤药反应

RossiA,etal.AlessandroRossi,2011,123(1):135–159精神症状改变、激越、震颤麻痹/静坐不能、失眠和焦虑、恶心、呕吐、腹泻或全身不适感等从对某种受体拮抗作用强的药物转换为另一种对该受体没有明显拮抗作用的药物原药缓慢减量可减少撤药反应：原药可在2-4周内缓慢减量直至停药。部分患者可能需要更长的时间。第三十一页，共三十九页，编辑于2023年，星期六齐拉西酮与喹硫平受体结合特性比较喹硫平齐拉西酮D2+++++5HT2A++++++5HT2C-+++++5HT1A+++++5HT1D-++++5-HT/NE转运体(–5-HT)(+NE)++α1++++H1++++++M1++-亲和力表示:+++++(非常高,Ki<1nM);++++(高,Ki=1-10nM);++(中等,Ki=11-100nM);+(低,101-1000nM);–(可忽略,Ki>1000nM)阳性症状控制更佳可能发生EPSD2受体亲和力弱—换为D2受体亲和力强的SGAH1受体亲和力强—换为H1受体亲和力弱的SGA减轻镇静、嗜睡改善体重增加状况减少心血管风险因素可能导致失眠RossiA,etal.postgraduatemedicine,2011,123(1):135–159CaseyDE,etal.JClinPsychiatry.2001;62(suppl7):4-10第三十二页，共三十九页，编辑于2023年，星期六

RossiA,etal.postgraduatemedicine,2011,123(1):135–159喹硫平由喹硫平换为齐拉西酮可能发生组胺反弹齐拉西酮组胺反弹焦虑激越失眠EPS/静坐不能因耐受性不佳换药的患者比因疗效不佳换药的患者更易发生症状反弹反弹效应反映了换药前和换药后药物的药效学和/或药代动力学方面的差异，而不是换药后药物疗效不佳第三十三页，共三十九页，编辑于2023年，星期六齐拉西酮与奥氮平受体结合特性比较奥氮平齐拉西酮D2++++++5HT2A+++++++++5HT2C+++++++++5HT1A-++++5HT1D+++++5-HT/NE转运体-++H1++++++α1++++M1++++-亲和力表示:+++++(非常高,Ki<1nM);++++(高,Ki=1-10nM);++(中等,Ki=11-100nM);+(低,101-1000nM);–(可忽略,Ki>1000nM)更少出现抗胆碱能副作用(记忆障碍、胃肠道症状、口干、视力模糊等)换药期间可能发生胆碱能系统反弹M1受体亲和力强—换为M1受体亲和力弱的SGAH1受体亲和力强—换为H1受体亲和力弱的SGA减轻镇静、嗜睡改善体重增加状况减少心血管风险因素可能导致失眠RossiA,etal.postgraduatemedicine,2011,123(1):135–159CaseyDE,etal.JClinPsychiatry.2001;62(suppl7):4-10第三十四页，共三十九页，编辑于2023年，星期六

RossiA,etal.postgraduatemedicine,2011,123(1):135–159奥氮平由奥氮平换为齐拉西酮可能发生

组胺和胆碱能系统反弹因耐受性不佳换药的患者比因疗效不佳换药的患者更易发生症状反弹反弹效应反映了换药前和换药后药物的药效学和/或药代动力学方面的差异，而不是换药后药物疗效不佳齐拉西酮组胺反弹焦虑EPS/静坐不能失眠激越胆碱能系统反弹激越精神病性症状焦虑杂乱坐立不安失眠EPS/静坐不能流涎第三十五页，共三十九页，编辑于2023年，星期六齐拉西酮与利培酮受体结合特性比较利培酮齐拉西酮D2++++++++5HT2A++++++++++5HT2C+++++++++5HT1A+++++5HT1D+++++5-HT/NE转运体-++H1++++α1++++++M1--亲和力表示:+++++(非常高,Ki<1nM);++++(高,Ki=1-10nM);++(中等,Ki=11-100nM);+(低,101-1000nM);–(可忽略,Ki>1000nM)重叠治疗初期可能发生EPS两药对D2受体亲和力高RossiA,etal.postgraduatemedicine,2011,123(1):135–159CaseyDE,etal.JClinPsychiatry.2001;62(suppl7):4-10第三十六页，共三十九页，编辑于2023年，星期六齐拉西酮与阿立