第四节血管紧张素转化酶抑制剂演示文稿

第四节血管紧张素转化酶抑制剂演示文稿当前第1页\共有41页\编于星期三\12点优选第四节血管紧张素转化酶抑制剂当前第2页\共有41页\编于星期三\12点一、血管紧张素转化酶抑制剂根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE抑制剂可以抑制AngⅡ的生成减少缓激肽的失活抗高血压药物合理药物设计的范例当前第3页\共有41页\编于星期三\12点血管紧张素转化酶(ACE)关键酶体内调节血压的肾素—血管紧张素系统血管紧张素源Ａngiotensinogen血管紧张素ⅡＡng.Ⅱ肾素血管紧张素转化酶(ACE)血管紧张素ⅠＡng.Ⅰ453个氨基酸无活性的１０肽活性的８肽当前第4页\共有41页\编于星期三\12点血管紧张素Ⅱ导致血压上升强烈的收缩外周小动脉的作用促进醛固酮的合成和分泌重吸收Na+和水增加了血容量血压上升血管收缩醛固酮分泌血管紧张素ⅡＡng.Ⅱ当前第5页\共有41页\编于星期三\12点血管紧张素Ⅱ最强的升压活性物质升压效力比NA强40～50倍0.1ppm(千万分子一)仍有收缩血管作用当前第6页\共有41页\编于星期三\12点ACE即缓激肽酶缓激肽扩张血管、利尿、降低血压ACE大量存在于血管内皮细胞的膜表面血液中内源性Ang.Ⅰ和缓激肽均可被其转化间接血压上升缓激肽血管扩张缓激肽降解血管紧张素转化酶(ACE)当前第7页\共有41页\编于星期三\12点ACE对血压的调节作用当前第8页\共有41页\编于星期三\12点卡托普利当前第9页\共有41页\编于星期三\12点结构和命名1-[(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸1-[(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylicacid

脯氨酸当前第10页\共有41页\编于星期三\12点结构特点两个手性碳(S，S)当前第11页\共有41页\编于星期三\12点发现认识肾素血管紧张素系统以及ACE与高血压的关系Squibb研究抗高血压的新药可有三个方法：1，合成天然的活性物质2，随机筛选3，根据受体模型，从头设计当前第12页\共有41页\编于星期三\12点发现-替普罗肽1971年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽(Teprotide，SQ20881)谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯可抑制ACE替普罗肽口服无效当前第13页\共有41页\编于星期三\12点发现临床试用SQ20881有适当的抗真性高血压的疗效合成了近2000个化合物只有极少数有抑制作用当前第14页\共有41页\编于星期三\12点羧肽酶抑制剂研究1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果：活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷，当前第15页\共有41页\编于星期三\12点琥珀酰脯氨酸启发Ondetti.得琥珀酰脯氨酸对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱当前第16页\共有41页\编于星期三\12点二肽结构合成系列衍生物，研究构效关系具有高抑制活性都是模拟C末端的二肽结构D-甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15-20倍当前第17页\共有41页\编于星期三\12点巯基的作用推断该酶有Zn２＋用对Zn2＋亲和力更大的基团取代羧基巯基烷酰基脯氨酸对ACE的抑制活性又增大1000倍当前第18页\共有41页\编于星期三\12点发现-CaptoprilD-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯氨酸（Captopril）活性超过替普罗肽当前第19页\共有41页\编于星期三\12点Captopril的结构剖析当前第20页\共有41页\编于星期三\12点Captopril的合成当前第21页\共有41页\编于星期三\12点Captopril与ACE相互作用

当前第22页\共有41页\编于星期三\12点药物作用第一个口服的ACE抑制剂舒张外周血管降低醛固酮分泌影响钠离子的重吸收降低血容量血压上升血管收缩醛固酮分泌血管紧张素ⅡＡng.Ⅱ当前第23页\共有41页\编于星期三\12点不良反应皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿与结构中的巯基有关当前第24页\共有41页\编于星期三\12点Captopril的构效关系当前第25页\共有41页\编于星期三\12点苯酯脯氨酸巯基换成羧基增加氨基成单乙酯，称Enalapril,为前药引入第二个羧基后，影响口服吸收苯丁酯脯氨酸(依那普利)当前第26页\共有41页\编于星期三\12点依那普利改善吸收，可进入中枢(减少极性)前药在体内水解，游离出羧基可选择性地与活性中心的结合很强的ACE抑制剂当前第27页\共有41页\编于星期三\12点赖诺普利用赖氨酸取代L-丙氨酸无须酯化羧基活性很强有很好的口服吸收性服用后24hr有效，不与血浆蛋白结合不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄当前第28页\共有41页\编于星期三\12点福辛普利含磷酰结构以磷酰基与ACE酶的Zn+结合在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄如肝功能不佳，在肾代谢如肾功能损伤，则在肝代谢无蓄积毒性当前第29页\共有41页\编于星期三\12点浙江华海药业（台州）“普利专家”，是国际市场授予浙江华海药业股份有限公司的美誉。当前第30页\共有41页\编于星期三\12点二、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂直接作用于AngⅡ血压上升血管收缩醛固酮分泌血管紧张素ⅡＡng.Ⅱ当前第31页\共有41页\编于星期三\12点氯沙坦当前第32页\共有41页\编于星期三\12点结构与化学名2-丁基-4-氯-1-[[2′-（1H-四唑-5-基）[1，1′-联苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇当前第33页\共有41页\编于星期三\12点发现-沙拉新

开始寻找血管紧张素Ⅱ的受体拮抗剂1970s初得到沙拉新（8肽）对受体选择性差有部分激动作用未能用于临床当前第34页\共有41页\编于星期三\12点发现-先导化合物当前第35页\共有41页\编于星期三\12点发现70s发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物在体外能拮抗血管紧张素Ⅱ的受体作用很弱有较好的选择性当前第36页\共有41页\编于星期三\12点发现-结构改造找到可以口服，高活性的药物Losartan当前第37页\共有41页\编于星期三\12点新药设计先导化合物的发现先导化合物的优化当前第38页\共有41页\编于星期三\12点LeaddiscoveryLeaddiscoveryistheprocessofidentifyingactivenewchemicalentities,whichbysubsequentmodificationmaybetransformedintoaclinicallyusefuldrug.当前第39页\共有41页\编于星期三\12点LeadoptimizationLeadoptimizationisthesyntheticmodificationofabiologicallyactivecompound,tofulfillallstereoelectronic,physicochemic